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Apoptose e Regulação da Expressão Gênica em Eucariotos

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Apoptose 
É uma das formas de morte programada 
(autodestruição celular), ocorre durante o 
desenvolvimento normal e envelhecimento e como 
um mecanismo homeostático para manter populações 
de células nos tecidos; além disso, pode servir para 
extinguir células danificadas ou infectadas. Existem 
mecanismos de inibição deste processo são ativos e 
altamente regulados. 
Alguns exemplos são: individualização dos 
dedos na formação dos membros, metamorfose de 
girinos (desaparecimento de caldas), SI adaptativo 
(eliminação de linfócitos T e B falhos) e etc. 
 
Fases da apoptose 
1. Célula compacta-se 
2. Membrana forma invaginações (citoesqueleto 
colapsa) 
3. Cromatina condensa 
4. DNA se fragmenta 
5. Superfície se divide em vesículas 
membranosas (corpo apoptóticos) que são 
fagocitados (expressão de marcadores de 
superfície celular - fosfatidilserina) 
 
Morte celular 
 
Maquinaria responsável pelo suicídio programado 
- Casacata proteolítica das Caspases 
As principais agentes da apoptose são uma 
família de proteínas, chamadas de caspases, que 
apresentam como características a cisteína em seu 
sítio ativo e o ácido aspártico como alvo de clivagem. 
Existem 12 tipos de caspases, sendo divididas em: 
● Iniciadoras: caspases 8, 9 e 10 
● Efetoras ou executoras: caspases 3, 6 e 7 
As caspases são produzidas como precursores 
inativos, chamado de procaspases e após receberem 
certos sinais, induzem a apoptose, por meio de uma 
cascata de reações proteolíticas que amplificam o 
sinal (caspases iniciadoras) e induzem tal 
acontecimento (caspases efetoras). 
 
 
 
 
 
 
Assim, as caspases iniciadoras iniciam o 
processo apoptótico; antes da apoptose, elas existem 
como monômeros solúveis inativos, que, em um sinal 
apoptótico, formam dímeros que clivam seus 
parceiros no domínio de protease, estabilizando o 
complexo e deixando-o ativo, as quais ativam as 
caspases executoras (clivagem), que, por sua vez, 
clivam diversos eventos de clivagem de proteínas que 
matam a célula. 
Algumas dessas proteínas alvo são: lâmina 
nuclear (degradação), ativação de uma endonuclease 
(fragmentar o DNA), componentes do citoesqueleto e 
etc. O sinal que desencadeia a apoptose pode vir de 
duas maneiras: a via intrínseca e a via extrínseca. 
 
Células apoptóticas são bioquimicamente 
reconhecíveis 
As caspases executoras ativam as 
endonucleases (enzimas que degradam o DNA), as 
quais clivam o DNA cromossomal em fragmentos. 
Por meio da eletroforese em gel é possível perceber 
essa clivagem. 
A fosfatidilserina se desloca para a face 
externa da membrana (flip-flop) quando a célula 
recebe estímulos para a apoptose, servindo de 
marcador para a fagocitose e bloqueado a inflamação 
(inibe a produção de citocinas). É possível observar 
essa fosfatidilserina por meio de exames. 
 
Via extrínseca ou receptor da morte 
Receptores da superfície celular (receptores de 
morte - FasL/FasR e TNA-alfa/TNFR1) ativam a via 
extrínseca da apoptose, que ocorre com o estímulo de 
radiação, drogas e marcadores inflamatórios. Para 
ocorrer esse processo, o linfócito T citotóxico, com 
seu ligante de Fas, liga-se ao receptor de morte na 
membrana da célula (que apresenta domínios 
extracelular e intracelular), a qual liga-se a proteínas 
adaptadoras intracelulares (FADD), que, por sua vez, 
ligam-se a caspases iniciadoras, formando um 
Complexo de Sinalização Indutor de Morte (DISC); 
nessa DISC, as caspases iniciadoras se clivam 
(ativação) e continuam o processo de apoptose. 
 
Via intrínseca 
A Apoptose também pode ser iniciada pela 
célula, por motivos como dano do DNA ou em 
resposta a sinais de desenvolvimento, radiação, 
toxinas, hipóxia, hipertermia, infecções virais, 
radicais livre, ausência de fatores de crescimento, 
hormônios e citocinas. Esses fatores podem causar 
alterações na membrana mitocondrial interna pela 
mudança do potencial interno dessas membranas, o 
qual causa a liberação do citocromo C; então, a 
proteína Apaf 1 forma um complexo com o citocromo 
C, mudando sua conformação e liberando um sítio 
ativo (Domínio CARD) que faz o recrutamento de 
caspases, além de formar um agrupamento com outros 
complexos, gerando o apoptossomo; por conseguinte 
as procaspases 9 se ligam aos apoptossomos, 
tornando-se ativadas e induzindo a ativação de 
procaspases executoras. 
 
Regulação da apoptose 
A via intrínseca da apoptose é regulada pelas 
proteínas da família Bcl 2, que evita o suicídio celular 
desnecessário. Essa família pode tanto evitar a 
apoptose (proteínas antiapoptóticas) como induzir a 
apoptose (proteínas pró-apoptóticas). 
Então essa família impedem a apoptose 
inibindo as Bcl 2 pró-apoptóticas tanto na membrana 
interna como no citosol. 
As principais proteínas pró-apoptóticas são as 
proteínas Bax e Bak, presentes na membrana da 
mitocôndria, que, quando estimuladas por estímulos 
apoptóticos, formam canais de membrana, liberando o 
citocromo c. 
 
Apoptose - Via da Perforina/Granzima 
Outra forma de induzir a apoptose são pelos 
linfócitos T citotóxicos, que ao perceberem uma 
célula cancerígena ou infectada por vírus, formam um 
canal na célula com a proteína perforina, que facilita a 
entrada de granzimas A e B, as quais estão ligadas ao 
desencadeamento proteolítico para a ativação das 
caspases iniciadoras (potencialização do sinal) e, 
posteriormente, caspases efetoras. 
 
Apoptose excessiva ou insuficientes 
O câncer pode ser causado pela inibição da 
apoptose; doenças autoimunes pode ocorrer alterações 
nos receptores de morte; defeitos na indução de 
apoptose. O excesso pode causar doenças 
degenerativas, como alzheimer, parkinson e etc. 
 
 
 
 
 
 
Regulação da Expressão 
Gênica em Eucariotos 
Expressão gênica 
A regulação pode ocorrer na transcrição, no 
processamento ou na tradução: 
● Transcrição: é regulada pela transmissão de 
sinais ambientais, pela multicelularidade e 
pela presença de fatores de transcrição 
● Recomposição alternativa de RNA: splicing 
alternativo, formando diferentes isoformas 
proteicas com o mesmo gene 
● Tradução: mRNA de longa duração ou de 
curta duração, estabilidade do material a ser 
traduzido e etc. 
 
Organização da cromatina 
De acordo com a condensação da cromatina, 
ocorre uma regulação da expressão gênica, pois os 
genes presentes na eucromatinas (descondensadas - 
apresenta mais genes) estão mais suscetíveis a 
transcrição que os genes da heterocromatina (mais 
condensado). Essa condensação ou descondensação 
são feitas por acetilação/desacetilação da cromatina, 
bem como por metilação/desmetilação de 
nucleotídeos, processo chamado de remodelagem da 
cromatina, feito por complexos multiproteicos para 
facilitar ou dificultar a ação da RNA pol. II. 
As principais enzimas que participam do 
processo de descondensação da cromatina são: 
● Histona acetiltransferase (HAT): faz a 
acetilação de histonas, afrouxando a 
associação das histonas com o DNA (aumento 
da expressão), 
● Quinases: fosforilam aa específicos da histona 
● Acentassomo: recruta HAT e expõe a região 
promotora 
Já para a condensação, utiliza-se: 
● Histona desacetilases (desateliação) 
● Histona metiltransferase (metilação) 
 
Metilação do DNA 
Trata-se de um processo normal do DNA, que 
é uma modificação química dos nucleotídeos 
importante para a