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Metabolismo Integrado: Controle do Metabolismo por PPARs

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Metabolismo Integrado: 
Controle do Metabolismo por PPARs 
PPAR alfa (α) 
Os receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARs) são receptores nucleares e se dividem em 
3 genes: PPARα, delta e gama. 
Receptores Nucleares 
Receptores nucleares são proteínas que agem como fatores de transcrição, ativando ou desativando genes. 
No geral, receptores nucleares são ativos na forma de dímeros. Esse dímeros podem ser homodímeros ou 
heterodímeros. No caso dos PPARs, eles formam heterodímeros, se ligando ao RXR, que é outro receptor nuclear. 
Ao serem ativados por seus ligantes, os receptores nucleares se ligam ao gene promotor, regulando-o, o que 
altera a expressão gênica. 
Proliferadores de Peroxissomos 
Peroxissomos são organelas citoplasmáticas responsáveis pelo armazenamento de enzimas catalizadoras do 
processo de formação de peróxidos, como o H2O2. É dito na literatura que os peroxissomos estão associados ao 
catabolismo de lipídios. 
Um dos principais ligantes naturais dos PPARs são os ácidos graxos poli insaturados, que induzem o catabolismo 
de lipídios. 
Local dos PPARs 
PPAR alfa (α) 
• Tecido Adiposo 
• Fígado 
PPAR delta (δ) 
• Músculo 
• Intestino 
PPAR gama (γ) 
• Tecido Adiposo 
Funções do PPARα 
O PPARα tem como função principal induzir a beta-oxidação, o que reduz a quantidade de ácidos graxos, tanto 
no fígado, como no tecido adiposo. 
Camundongos de laboratório com PPARα nocaute apresentaram tendência ao acúmulo de gordura no fígado, 
principalmente se alimentados com uma alta quantidade de lipídios. Dentre as alterações metabólicas apresentadas 
pelos camundongos nocaute, temos: 
• Aumentos dos níveis plasmáticos de ácidos graxos 
• Redução dos níveis plasmáticos de corpos cetônicos 
• Redução do glicogênio hepático 
• Aumento da gordura hepática 
• Queda de temperatura acentuada em jejum 
• Queda da taxa metabólica acentuada em jejum 
Uma importante alteração metabólica promovida por esse receptor é o aumento da expressão de carnitina 
palmitoil-transferase (CPT-1), que é a principal enzima responsável pelo transporte de ácidos graxos para dentro da 
mitocôndria, possibilitando a beta-oxidação. 
Além do metabolismo de lipídeos, a PPARα é responsável por estimular a gliconeogênese, o que faz com que 
camundongos nocaute para PPARα tenham bem mais chance de apresentar hipoglicemia. A PPARα também tem ação 
sobre o ciclo da ureia, inibindo-o, então o nocaute desse receptor promove acúmulo de ureia no organismo. 
Efeitos Metabólicos do PPARα 
De maneira geral, o PPARα age preparando o corpo para o jejum, estimulando o catabolismo de lipídeos. Mas 
seus efeitos metabólicos vão além disso, o que inclui: 
↑ Oxidação de ácidos graxos 
↑ Gliconeogênese 
↓ Catabolismo de aminoácidos 
↓ Inflamação 
↑ Metabolismo biliar 
↓ Secreção de VLDL 
Genes Regulados pelo PPARα 
Lipoproteína lipase (LPL) 
Aumenta a expressão e atividade da LPL no fígado, mas reduz a expressão e atividade da LPL no tecido adiposo. 
NPC1L1 (Transportador intestinal de colesterol) 
Reduz a absorção de colesterol pelos enterócitos, o que aumenta a excreção de colesterol nas fezes. 
Arteriosclerose 
Por reduzir a inflamação e os níveis plasmáticos de ácidos graxos, o PPARα é extremamente importante contra 
a arteriosclerose, pois diminui as chances de formação das placas de ateroma. 
Ácido graxo sintase (FAS) 
Reduz a expressão da FAS, inibindo a lipogênese. 
Proteína ligante de elementos de resposta a esterol (SREBP) 
Potencializa o efeito da insulina sobre a SREBP, o que aumenta a síntese de ácidos graxos, indo contra os outros 
efeitos de catabolismo lipídico. No entanto, pelo PPARα ser normalmente ativado em jejum, não costuma haver essa 
interação com a insulina de forma acentuada. 
HIF-1α 
A HIF-1α é uma enzima dependente de oxigênio e que está ligada à vascularização de tumores sólidos. A PPARα 
age inibindo essa enzima, disponibilizando maior quantidade de oxigênio para o processo de beta-oxidação. 
Farmacologia do PPARα 
Fenofibrato 
Os fibratos são a principal classe de agonistas do PPARα, sendo o fenofibrato o maior representante da classe. 
Os usos clínicos do fenofibrato incluem o tratamento de: 
• Baixa de HDL 
• Hipertensão 
• Hipetrigliceremia 
Farmacogenética 
Mutações no gene PPARα podem gerar: 
Na porção L162V 
• Mais colesterol total 
• Mais triglicerídeos 
• Mais LDL 
• Maior risco de DM2 
Na porção V227A 
• Menos colesterol total 
• Menos triglicerídeos 
Na porção Intron 7 
• Maior chance de dislipidemia 
• Maior chance de infarto do miocárdio 
PPAR delta (δ) 
PPARδ é do mesmo grupo de genes reguladores do metabolismo que o PPARα, o que torna muitas de suas 
características similares. Assim como o PPARα, o PPARδ também é ativado por ácidos graxos insaturados. 
Genes Regulados 
Alguns dos genes regulados por PPARδ são: 
• CPTI-1 – ligado a beta oxidação 
• AOX – ligado a beta oxidação 
• UCP – envolvido com termogênese 
• PGC-1α – envolvido na gênese de mitocôndrias 
• ATGL – ligado a quebra de lipídeos 
Funções 
Metabolismo de Lipídeos 
Aumenta a lipólise e a beta oxidação. A expressão de UCP e CPT-1 é estimulada por PPARδ, sendo ambos genes 
ligados ao catabolismo de lipídeos. 
Metabolismo Oxidativo 
Reduz o acúmulo de triacilglicerídeos (TAG) no fígado, além de reduzir a inflamação hepática. Os dois fatores 
ajudam a diminuir as chances de esteatose hepática. 
Gasto Energético 
Aumenta o gasto energético, sob dieta rica em gordura, promovendo perda de peso. 
Metabolismo de Colesterol 
Aumenta as taxas de HDL (colesterol bom) e reduz as de LDL (colesterol ruim). 
Super-expressão de PPARδ no músculo 
Os efeitos observados em ratos de laboratório com super expressão de PPARδ foram: 
• Redução no ganho de peso; 
• Redução na hipertrofia do tecido adiposo branco; 
• Redução no acúmulo de TAG no músculo; 
• Aumento da tolerância à glicose. 
Os ratos com maior expressão de PPARδ também apresentaram uma maior capacidade de corrida, correndo 
por mais tempo do que ratos comuns. 
Nocaute de PPARδ no coração 
A ausência de PPARδ no músculo cardíaco fez com que ratos apresentassem: 
• Acúmulo de TAG no coração 
• Hipertrofia do coração 
• Morte precoce por problemas cardíacos 
PPARδ e Câncer 
Embora o gene PPARδ tenha diversos efeitos teoricamente positivos, ajudando na perda de peso e na 
manutenção da saúde hepática, seu efeito adverso principal é bem grave. 
O PPARδ está ligado a uma maior chance de desenvolvimento de câncer intestinal, por promover a diferenciação 
das células do intestino. 
PPAR gama (γ) 
O PPARγ é um receptor órfão, ou seja, ainda não se conhece o ligante natural para esse receptor. Foi mostrada 
uma certa ligação desse receptor com eicosanoides, mas em concentrações altas demais para serem alcançadas de 
maneira natural. Dentre os ligantes sintéticos do PPARγ destacam-se as tiazolidinedionas, usadas para o tratamento 
do diabetes. 
Expressão 
O principal local de expressão da PPARγ é o tecido adiposo, tanto branco, quanto marrom. 
Genes Regulados 
O PPARγ está envolvido diretamente com genes relacionados à captação de glicose e à síntese de ácidos graxos, 
aumentando a expressão e atividade de proteínas como: 
• GLUT 4 
• PEPCK-C 
• Ácido graxo sintase (FAS) 
• Acetil-Coa sintetase (ACS) 
Funções 
Glicerol Cinase 
A maior expressão de glicerol cinase, promovida pelo PPARγ, aumenta a formação de glicerol-3-fosfato a partir 
da molécula de glicerol. O glicerol-3-fosfato é importante, pois estimula um ciclo fútil de formação de triglicerídeos, 
evitando a liberação de ácidos graxos na corrente sanguínea. 
Incorporação de Glicose 
O PPARγ estimula a captação de glicose, mas não a síntese de ácidos graxos, apenas a formação de 
triacilglicerídeos e glicerol. 
Termogênese 
A administração de rosiglitazona (maleato), que estimula a atividades do PPARγ, promove um aumento na 
síntese de PGC-1α e UCP1, que são moléculas relacionadas a uma maior formação de mitocôndrias.