Mecanismo de Ação dos Benzodiazepínicos

Prévia do material em texto

Mecanismo de Ação dos Benzodiazepínicos
referências: A Base Fisiopatológica da Farmacologia – Golan. 3° ed. Cap 12.
Fisiologia da Transmissão GABAérgica
O GABA atua como principal neurotransmissor inibitório no SNC desenvolvido dos mamíferos. As membranas celulares da maioria dos neurônios e dos astrócitos do SNC expressam receptores de GABA, que diminuem a excitabilidade neuronal. Em decorrência de sua distribuição disseminada, os receptores de GABA influenciam muitos circuitos e funções neurais. Os fármacos que modulam os receptores de GABA afetam reatividade e atenção, formação da memória, ansiedade, sono e tônus muscular. A modulação da sinalização GABA também constitui importante mecanismo no tratamento da hiperatividade neuronal focal ou disseminada na epilepsia.
Metabolismo do GABA
A síntese do GABA é mediada pela descarboxilase do ácido glutâmico (DAG), que catalisa a descarboxilação do glutamato a GABA nas terminações nervosas GABAérgicas. São acondicionados em vesículas e liberados na fenda sináptica quando há um potencial de ação. O término da ação do GABA na sinapse depende de sua remoção do espaço extracelular. Os neurônios e a glia captam o GABA por meio de transportadores de GABA (TGA) específicos e no interior da célula regenera-se a glutamato. 
Receptores do GABA
O GABA medeia seus efeitos pela ligação aos receptores de GABA. São dois tipos: Os receptores ionotrópicos (GABAa e GABAc), que são proteínas de membrana de múltiplas subunidades, as quais se ligam ao GABA e abrem um canal iônico de cloreto intrínseco, e os receptores metabotrópicos (GABAb), que são receptores heterodiméricos acoplados à 
proteína G, que afetam as correntes iônicas neuronais por meio de segundos mensageiros.
Receptores ionotrópicos de GABA: GABAa e GABAc
Os receptores de GABA mais abundantes no SNC consistem nos receptores de ionotrópicos de GABAa. São glicoproteínas transmembrana pentaméricas que formam um poro iônico central circundado por cinco subunidades, tendo cada uma delas domínios que atravessam a membrana de um lado ao outro. Elas circundam um poro iônico central seletivo para o cloreto, que se abre na presença de GABA. A ligação de duas moléculas de GABA, uma a cada um dos sítios agonistas do receptor, é seguida de ativação do canal do receptor GABAa.
As substâncias endógenas ou exógenas que intensificam a ativação dos receptores GABAa reduzem a excitabilidade neuronal e podem comprometer numerosas funções do SNC.
Outro grupo de receptores GABA ionotrópicos, o GABAC, é formado por três subunidades. Eles também são canais pentaméricos de cloreto regulados por ligantes, cuja distribuição no SNC limita-se basicamente à retina. 
Receptores metabotrópicos de GABA: GABAb
Os receptores GABAb são receptores acoplados à proteína G, expressos em concentrações mais baixas que os receptores GABAa e encontrados principalmente na medula espinal. O receptor GABAb interage com a proteína G, levando à dissociação de sua subunidade βγ, que ativa diretamente os
canais de K+ e inibe a abertura dos canais Ca2+ regulados por voltagem, o que inibe a descarga neuronal.
Moduladores dos receptores GABAa
Benzodiazepinas e barbitúricos são moduladores dos receptores GABAa, que atuam em sítios de ligação alostéricos, aumentando a neurotransmissão GABAérgica.
As benzodiazepinas produzem efeitos sedativos, hipnóticos, miorrelaxantes, amnésicos e ansiolíticos. Em doses altas, podem causar hipnose e estupor. Entretanto, quando administrados em monoterapia, esses fármacos raramente provocam depressão fatal do SNC.
Benzodiazepinas
As benzodiazepinas são fármacos de alta afinidade e altamente seletivos, que se ligam a um único sítio dos receptores GABAa. 
Esses fármacos são moduladores alostéricos positivos, potencializando a regulação dos receptores GABAa, na presença de GABA.
OBS- a modulação alostérica é qualquer alteração na estrutura proteica induzida pela ação de uma molécula ligante, que pode ser um ativador, um inibidor, um substrato, ou os três. A modificação da estrutura regula a sua atividade.
Sua principal ação é aumentar o influxo de Cl-, visto que aumentam a frequência de abertura dos canais na presença de baixas concentrações de GABA, e em concentrações de GABA normais e permitem a desativação do receptor prolongada. 
As benzodiazepinas deslocam a curva de resposta para a esquerda, aumentando a potência aparente do GABA em até três vezes
Aplicações clínicas
São utilizadas como potencializadores do sono, ansiolíticos (inibem sinapses do sistema límbico), sedativos, antiepiléticos e relaxantes musculares. São usadas para ansiedade grave e crônica, e as associadas a depressão e esquizofrenia. 
As benzodiazepinas são frequentemente usadas como sedativos para procedimentos desconfortáveis e de curta duração associados a dor aguda mínima, como a endoscopia.
Seu uso deve ser intermitente dado seu alto potencial de tolerância e dependência. 
São prescritas para o tratamento da insônia, porque facilitam o início do sono e também aumentam a duração total do sono. Além disso, alteram a proporção dos vários estágios do sono.
As benzodiazepinas também apresentam efeitos antiepilépticos.
Esses fármacos reduzem a espasticidade do músculo esquelético ao aumentar a atividade dos interneurônios inibitórios na medula espinal. 
O Diazepam é usado para aliviar os espasmos musculares causados por traumatismo físico, bem como os espasmos musculares vinculados a distúrbios degenerativos neuromusculares, como a esclerose múltipla. As altas doses também causam frequentemente sedação.
Farmacocinética e metabolismo 
Eles podem ser administrados pelas vias oral, transmucosa, intravenosa e intramuscular. A natureza lipofílica das benzodiazepinas explica sua absorção rápida e completa.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos das benzodiazepinas estão principalmente relacionados com seus efeitos terapêuticos em situações indesejáveis: amnésia, sedação excessiva e ataxia. 
Tolerância e dependência
O uso crônico de benzodiazepinas leva ao desenvolvimento de tolerância, que se manifesta por redução na eficácia do fármaco. Resulta da expressão diminuída dos receptores GABAa nas sinapses. Outro mecanismo proposto para a tolerância envolve o desacoplamento do sítio de ligação das benzodiazepinas do sítio do GABA. A interrupção súbita das benzodiazepinas após administração crônica pode resultar em uma síndrome de abstinência caracterizada por confusão, ansiedade, agitação e insônia.