Tolerância Imunológica - resumo Abbas

NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 
 
DEFINIÇÃO: 
- A tolerância imunológica é definida como a não 
responsividade a um antígeno, induzida pela 
exposição prévia a esse mesmo antígeno 
- Os antígenos que induzem tolerância são 
chamados de telerógenos, ou antígenos 
tolerogênicos 
- A tolerância aos autoantígenos, também 
chamada de autotolerância, é uma propriedade 
fundamental do sistema imunológico normal, e a 
falha na autotolerância resulta em reações imunes 
contra antígenos próprios 
VISÃO GERAL DA TOLERÂNCIA 
IMUNOLÓGICA: 
- Os mecanismos de tolerância eliminam ou 
inativam linfócitos que expressam receptores de 
alta afinidade para autoantígenos 
- A tolerância é antígeno-específica, resultante do 
reconhecimento antigênico pelos clones individuais 
de linfócitos 
- Qualquer antígeno pode ser um imunógeno ou 
um tolerógeno dependendo de numerosos fatores, 
como exposição ao antígeno durante a maturação 
dos linfócitos e reconhecimento pelos linfócitos 
específicos na presença ou ausência de respostas 
imunes inatas 
- A autotolerância pode ser induzida em linfócitos 
imaturos autorreativos nos órgãos linfoides 
geradores (tolerância central) ou em linfócitos 
maduros nos sítios periféricos (tolerância 
periférica) 
- A indução da tolerância imunológica é uma 
potencial abordagem terapêutica para a prevenção 
de respostas imunes prejudiciais 
- Há grande interesse na indução da tolerância 
para o tratamento de doenças autoimunes e 
alérgicas, bem como para prevenir a rejeição de 
órgãos transplantados 
- A indução da tolerância também pode ser útil 
para prevenir reações imunológicas contra os 
produtos de novos genes expressos em protocolos 
de terapia gênica, para prevenir reações a 
proteínas injetadas em pacientes com deficiências 
dessas proteínas e para promover a aceitação dos 
transplantes de células-tronco 
- Ainda não se sabe quais autoantígenos induzem 
tolerância central ou periférica e quais mecanismos 
de tolerância podem falhar nas doenças 
autoimunes humanas mais comuns 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL: 
- Garante que o repertório de linfócitos naive 
maduros se torne incapaz de responder a 
autoantígenos que são expressos nos órgãos 
linfoides geradores (o timo para as células T, e a 
medula óssea para os linfócitos B) 
- Não é perfeita e muitos linfócitos autorreativos 
completam sua maturação 
- Ocorre durante um estágio da maturação dos 
linfócitos, quando um encontro com o antígeno 
 
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pode levar à morte celular ou à substituição de um 
receptor antigênico autorreativo por outro não 
autorreativo 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: 
- Os mecanismos de tolerância periférica são 
importantes para a manutenção da não 
responsividade a autoantígenos expressos em 
tecidos periféricos e não nos órgãos linfoides 
geradores, e para a tolerância a autoantígenos 
expressos somente na vida adulta, depois que 
muitos linfócitos maduros específicos para esses 
antígenos já tenham sido gerados 
- Os mecanismos periféricos também podem servir 
como um complemento para os mecanismos 
centrais, os quais não eliminam todos os linfócitos 
autorreativos 
- Um mecanismo importante para a indução de 
tolerância periférica é o reconhecimento do 
antígeno sem coestimulação ou “segundo sinais’ 
- A tolerância periférica também é mantida pelas 
células T reguladoras (Tregs) que suprimem 
ativamente a ativação dos linfócitos específicos 
para antígenos próprios e outros antígenos. Essa 
supressão ocorre nos órgãos linfoides secundários 
e nos tecidos não linfoides 
- Linfócitos maduros que reconhecem 
autoantígenos nos tecidos periféricos se tornam 
incapazes de serem ativados pela reexposição 
àquele antígeno ou morrem por apoptose 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T: 
- Muitas estratégias terapêuticas que estão sendo 
desenvolvidas para induzir tolerância a 
transplantes e autoantígenos têm como foco a 
inativação ou eliminação das células T. Isso ocorre 
porque as reações inflamatórias patológicas são 
tipicamente mediadas pelas células T, em especial 
as células T auxiliares CD4 +, e essas mesmas 
células também controlam a produção de 
anticorpos potencialmente prejudiciais 
TOLERÂNCIA CENTRAL DA CÉLULA T: 
- Durante sua maturação no timo, muitas células T 
imaturas que reconhecem antígenos com grande 
avidez morrem, e algumas das células 
sobreviventes da linhagem CD4+ se desenvolvem 
em Tregs 
- A morte de células T imaturas como resultado do 
reconhecimento de antígenos no timo é conhecida 
como deleção, ou seleção negativa 
- Esse processo afeta as células T restritas ao 
complexo principal de histocompatibilidade (MHC) 
de classe I e de classe II, sendo importante para a 
tolerância nas populações de linfócitos CD8 + e 
CD4 + 
- A seleção negativa de timócitos é responsável 
pelo fato de o repertório de células T maduras que 
deixam o timo e povoam os tecidos linfoides 
periféricos não responder a muitos autoantígenos 
que estão presentes no timo. A seleção negativa 
ocorre em células T duplo-positivas no córtex 
tímico e em células T simples-positivas recém-
geradas na medula 
- Os dois principais fatores que determinam se um 
autoantígeno particular induzirá a seleção negativa 
de timócitos autorreativos são: 
 A presença daquele antígeno no timo (por 
expressão local ou transporte pelo sangue) 
 A afinidade dos receptores de célula T 
(TCRs, do inglês, T cell receptors) dos 
timócitos que reconhecem o antígeno 
 
- Algumas células T CD4+ autorreativas que 
encontram autoantígenos no timo não são 
deletadas, em vez disso, se diferencial em células 
Tregs específicas para esses antígenos. As células 
reguladoras deixam o timo e inibem as respostas 
contra autoantígenos na periferia 
 
 
 
 
 
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DA CÉLULA T: 
- Os mecanismos de tolerância periférica são: 
1. ANERGIA (NÃO RESPONSIVIDADE 
FUNCIONAL): 
- A exposição de células T CD4 + maduras a um 
antígeno na ausência de coestimulação ou 
imunidade inata pode tornar as células incapazes 
de responder àquele antígeno 
- Nesse processo as células autorreativas não 
morre, mas se tornam não responsivas a um 
antígeno 
- Células anérgicas podem sobreviver por dias ou 
semanas em um estado quiescente e então 
morrem 
- Diversos mecanismos podem atuar na indução e 
manutenção do estado anérgico: 
 A transdução de sinal induzida pelo TCR é 
bloqueada em células anérgicas, os 
mecanismos desta sinalização de bloqueio 
não são completamente conhecidos 
 O reconhecimento de autoantígenos pode 
ativar as ubiquitinas ligases celulares, as 
quais ubiquitinam as proteínas associadas 
ao TCR e as direcionam para a degradação 
proteolítica nos proteossomos ou 
lisossomos. O resultado líquido é a perda 
dessas moléculas de sinalização e ativação 
defeituosa das células T 
 Quando as células T reconhecem 
autoantígenos, estes podem engajar 
receptores de inibição da família CD28, 
cuja função é finalizar as respostas das 
células T 
 
2. SUPRESSÃO PELAS TREGS 
- As Tregs constituem uma subpopulação de 
células T CD4+ cuja função é suprimir as respostas 
imunes e manter a autotolerância 
 
- As células Tregs são geradas com base no 
reconhecimento de autoantígenos no timo e pelo 
reconhecimento de antígenos nos órgãos linfoides 
periféricos 
- A geração de algumas Tregs necessita da citocina 
fator de transformação do crescimento-β (TGF-β, do 
inglês, transforming growth fator-β) 
- O desenvolvimento e a sobrevivência das Tregs 
requerem IL-2 e o fator de transcrição FoxP3 
- A IL-2 produzida por células T convencionais, 
responsivas a autoantígenos ou antígenos 
estranhos, atua em Tregs que reconheceram o 
antígeno apresentado pelas APCs e promove a 
sobrevivência e função das Tregs, tornando-as 
capazes de controlar as respostas das células T 
convencionais 
- Nos tecidos periféricos,