Tolerância Imunológica - resumo Abbas

as Tregs suprimem a 
ativação e as funções efetoras de outros linfócitos 
autorreativos e potencialmente patogênicos 
- Mecanismos de ação das Tregs: 
 Produção das citocinas imunossupressoras 
IL-10 e TGF-β 
 Capacidade reduzida das APCs em 
estimularem as células T 
 Consumo de IL-2 
- Ainda não está estabelecido se todas as células 
reguladoras atuam por meio de todos esses 
mecanismos ou se há subpopulações que utilizam 
 
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mecanismos diferentes para controlar as respostas 
imunes 
3. DELEÇÃO 
- Os linfócitos T que reconhecem autoantígenos 
com alta afinidade ou que são repetidamente 
estimulados por antígenos podem morrer por 
apoptose 
- Há duas vias principais de apoptose, ambas 
envolvidas na deleção periférica das células T 
maduras: 
 Via mitocondrial (intrínseca): regulada 
pela família de proteínas Bcl-2. Alguns 
membros dessa família são pró-apoptóticos 
e outros são antiapoptóticos. Essa via se 
inicia quando as proteínas citoplasmáticas 
da família Bcl-2, as quais pertencem à 
subfamília BH3-only, são induzidas ou 
ativadas como resultado da privação de 
fatores de crescimento, estímulos nocivos, 
dano ao DNA, ou certos tipos de 
sinalização mediada por receptor. As 
proteínas BH3-only são sensores de 
estresse celular que se ligam e influenciam 
efetores e reguladores do processo de 
morte celular. Em linfócitos, o mais 
importante desses sensores é uma proteína 
chamada Bim. A Bim ativada liga-se a duas 
proteínas efetoras pró-apoptóticas da 
família Bcl-2, chamadas Bax e Bak, que se 
oligomerizam e se inserem na membrana 
externa da mitocôndria, levando a um 
aumento da permeabilidade mitocondrial. 
Fatores de crescimento e outros sinais de 
sobrevivência induzem a expressão de 
membros antiapoptóticos da família Bcl-2, 
como a Bcl-2 e a Bcl-XL , que funcionam 
como inibidores da apoptose, bloqueando 
Bax e Bak e mantendo assim a mitocôndria 
intacta. As proteínas BH3-only também 
antagonizam Bcl-2 e a Bcl-XL. Quando as 
células são privadas dos sinais de 
sobrevivência, a mitocôndria passa a 
extravasar seu conteúdo em decorrência 
das ações das proteínas sensoras BH3-
only e das proteínas efetoras Bax e Bak, 
além da relativa deficiência de proteínas 
antiapoptóticas como a Bcl-2 e a Bcl-XL. 
Como resultado, muitos componentes 
mitocondriais extravazam para o citosol da 
célula e ativam enzimas citosólicas 
chamadas caspases. O citocromo c se liga 
à proteína citosólica chamada APAF-1, que 
então se oligomeriza e ativa a pró-caspase-
9, liberando a caspase-9 ativa. A caspase-
9, por sua vez, cliva e consequentemente 
ativa caspases downstream que induzem a 
fragmentação do DNA e a outras alterações 
que culminam na morte apoptótica 
 Via do receptor de morte (Extrínseca): os 
receptores de superfície celular homólogos 
aos receptores de TNF são ativados por 
seus ligantes, que são homólogos à 
citocina TNF. Os receptores oligomerizam e 
ativam proteínas adaptadoras 
citoplasmáticas que se encaixam na pró-
caspase-8, que sofre autoclivagem quando 
oligomerizada, produzindo a caspase-8 
ativa. Essa caspase-8 ativa cliva outras 
caspases downstream, resultando 
novamente em apoptose. Nas células T, o 
receptor de morte mais importante é o Fas 
(CD95), sendo seu ligante denominado 
ligante de Fas ou Fas-ligante (FasL). O Fas 
é um membro da família de receptores do 
TNF, e o FasL é homólogo ao TNF. Em 
muitos tipos celulares, a caspase-8 cliva e 
ativa uma proteína BH3-only chamada Bid, 
que se liga à Bax e Bak, induzindo 
apoptose pela via mitocondrial. Portanto, a 
via mitocondrial pode servir para amplificar 
a sinalização do receptor de morte 
- Essas duas vias de morte podem funcionar de 
diferentes maneiras para manter a autotolerância: 
 Células T que reconhecem autoantígenos 
na ausência de coestimulação podem ativar 
Bim, resultando em apoptose pela via 
mitocondrial 
 A estimulação repetida das células T resulta 
na coexpressão do receptor de morte Fas e 
seu ligante, Fas-L, e a ativação de Fas 
desencadeia a morte apoptótica 
 
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- Esses mecanismos podem ser responsáveis pela 
tolerância das células T a autoantígenos tecido-
específicos, especialmente aqueles que não são 
abundantes no timo 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B: 
- É necessária para manter a não responsividade 
aos autoantígenos timo-dependentes 
- Também desempenha um papel na prevenção de 
respostas dos anticorpos a antígenos proteicos 
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS B: 
- Os linfócitos B imaturos que reconhecem 
autoantígenos na medula óssea com alta afinidade 
mudam sua especificidade ou são deletados 
1. EDIÇÃO DOS RECEPTORES: 
- Se células B maduras reconhecem autoantígenos 
que estão presentes em alta concentração na 
medula óssea, e especialmente se o antígeno é 
exibido em uma forma multivalente, muitos 
receptores antigênicos em cada célula B fazem 
ligações cruzadas, transmitindo fortes sinais para 
as células 
- Uma consequência desse tipo de sinalização é 
que as células B reativam seus genes RAG1 e 
RAG2 e iniciam uma nova rodada de 
recombinação VJ no locus dos genes de cadeia 
leve κ de Ig. Um segmento Vκ upstream da 
unidade VκJκ já rearranjada é unido a um Jκ 
downstream. Como resultado, o éxon VκJκ 
previamente rearranjado na célula B imatura 
autorreativa é deletado, e uma nova cadeia leve de 
Ig é expressa, criando, assim, um receptor de 
célula B (BCR, do inglês, B cell receptor) com uma 
nova especificidade 
- Esse processo é chamado edição do receptor e 
consiste em um importante mecanismo para 
eliminação da autorreatividade do repertório de 
células B maduras 
- Se o rearranjo da cadeia leve editada não for 
produtivo, rearranjos adicionais Vκ-para-Jκ serão 
feitos no mesmo locus. Caso todos os rearranjos 
falhem, o processo deverá continuar no locus κ do 
outro coromossomo, e se continuarem sendo não 
produtivos, ocorrerão rearranjos nos loci de cadeia 
leve λ 
- Uma célula B expressando uma cadeia leve λ 
frequentemente é uma célula que já passou pela 
edição do receptor 
2. DELEÇÃO: 
- Se a edição falhar, as células B imaturas podem 
morrer por apoptose 
- Os mecanismos de deleção não estão bem 
definidos ainda 
3. ANERGIA: 
- Se células B em desenvolvimento reconhecerem 
autoantígenos fracamente, as células tornam-se 
funcionalmente não responsivas (anérgicas) e 
saem da medula óssea nesse estado de não 
responsividade 
- A anergia decorre da regulação negativa da 
expressão do receptor antigênico, assim como a 
um bloqueio na sua sinalização 
 
 
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS 
B: 
- Linfócitos B maduros que reconhecem 
autoantígenos em tecidos periféricos na ausência 
de células T auxiliares específicas podem ser 
considerados funcionalmente não responsivos ou 
morrer por apoptose 
- Os mecanismos de tolerância periférica também 
eliminam clones de células B autorreativos que 
podem ser gerados como uma consequência não 
intencional da mutação somática nos centros 
germinativos 
1. ANERGIA E DELEÇÃO: 
- Algumas células B autorreativas que são 
repetidamente estimuladas por autoantígenos se 
tornam não responsivas a ativações subsequentes 
- As células B anérgicas requerem níveis mais 
altos do que o normal do fator de crescimento 
BAFF, também chamado BLys, para sua 
sobrevivência e não podem competir 
eficientemente pela sobrevivência com células B 
naive normais pelo BAFF 
- Como resultado, as células B que encontraram 
autoantígenos têm sobrevida menor e são 
eliminadas mais rapidamente do que as células 
que ainda não reconheceram autoantígenos 
- As células B que se ligam com alta avidez aos 
autoantígenos na periferia também podem sofrer 
morte por apoptose pela via mitocondrial 
2. SINALIZAÇÃO PELOS RECEPTORES DE 
INIBIÇÃO: 
- As células