Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 DEFINIÇÃO: - A tolerância imunológica é definida como a não responsividade a um antígeno, induzida pela exposição prévia a esse mesmo antígeno - Os antígenos que induzem tolerância são chamados de telerógenos, ou antígenos tolerogênicos - A tolerância aos autoantígenos, também chamada de autotolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imunológico normal, e a falha na autotolerância resulta em reações imunes contra antígenos próprios VISÃO GERAL DA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA: - Os mecanismos de tolerância eliminam ou inativam linfócitos que expressam receptores de alta afinidade para autoantígenos - A tolerância é antígeno-específica, resultante do reconhecimento antigênico pelos clones individuais de linfócitos - Qualquer antígeno pode ser um imunógeno ou um tolerógeno dependendo de numerosos fatores, como exposição ao antígeno durante a maturação dos linfócitos e reconhecimento pelos linfócitos específicos na presença ou ausência de respostas imunes inatas - A autotolerância pode ser induzida em linfócitos imaturos autorreativos nos órgãos linfoides geradores (tolerância central) ou em linfócitos maduros nos sítios periféricos (tolerância periférica) - A indução da tolerância imunológica é uma potencial abordagem terapêutica para a prevenção de respostas imunes prejudiciais - Há grande interesse na indução da tolerância para o tratamento de doenças autoimunes e alérgicas, bem como para prevenir a rejeição de órgãos transplantados - A indução da tolerância também pode ser útil para prevenir reações imunológicas contra os produtos de novos genes expressos em protocolos de terapia gênica, para prevenir reações a proteínas injetadas em pacientes com deficiências dessas proteínas e para promover a aceitação dos transplantes de células-tronco - Ainda não se sabe quais autoantígenos induzem tolerância central ou periférica e quais mecanismos de tolerância podem falhar nas doenças autoimunes humanas mais comuns TOLERÂNCIA CENTRAL: - Garante que o repertório de linfócitos naive maduros se torne incapaz de responder a autoantígenos que são expressos nos órgãos linfoides geradores (o timo para as células T, e a medula óssea para os linfócitos B) - Não é perfeita e muitos linfócitos autorreativos completam sua maturação - Ocorre durante um estágio da maturação dos linfócitos, quando um encontro com o antígeno NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 2 pode levar à morte celular ou à substituição de um receptor antigênico autorreativo por outro não autorreativo TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: - Os mecanismos de tolerância periférica são importantes para a manutenção da não responsividade a autoantígenos expressos em tecidos periféricos e não nos órgãos linfoides geradores, e para a tolerância a autoantígenos expressos somente na vida adulta, depois que muitos linfócitos maduros específicos para esses antígenos já tenham sido gerados - Os mecanismos periféricos também podem servir como um complemento para os mecanismos centrais, os quais não eliminam todos os linfócitos autorreativos - Um mecanismo importante para a indução de tolerância periférica é o reconhecimento do antígeno sem coestimulação ou “segundo sinais’ - A tolerância periférica também é mantida pelas células T reguladoras (Tregs) que suprimem ativamente a ativação dos linfócitos específicos para antígenos próprios e outros antígenos. Essa supressão ocorre nos órgãos linfoides secundários e nos tecidos não linfoides - Linfócitos maduros que reconhecem autoantígenos nos tecidos periféricos se tornam incapazes de serem ativados pela reexposição àquele antígeno ou morrem por apoptose TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T: - Muitas estratégias terapêuticas que estão sendo desenvolvidas para induzir tolerância a transplantes e autoantígenos têm como foco a inativação ou eliminação das células T. Isso ocorre porque as reações inflamatórias patológicas são tipicamente mediadas pelas células T, em especial as células T auxiliares CD4 +, e essas mesmas células também controlam a produção de anticorpos potencialmente prejudiciais TOLERÂNCIA CENTRAL DA CÉLULA T: - Durante sua maturação no timo, muitas células T imaturas que reconhecem antígenos com grande avidez morrem, e algumas das células sobreviventes da linhagem CD4+ se desenvolvem em Tregs - A morte de células T imaturas como resultado do reconhecimento de antígenos no timo é conhecida como deleção, ou seleção negativa - Esse processo afeta as células T restritas ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I e de classe II, sendo importante para a tolerância nas populações de linfócitos CD8 + e CD4 + - A seleção negativa de timócitos é responsável pelo fato de o repertório de células T maduras que deixam o timo e povoam os tecidos linfoides periféricos não responder a muitos autoantígenos que estão presentes no timo. A seleção negativa ocorre em células T duplo-positivas no córtex tímico e em células T simples-positivas recém- geradas na medula - Os dois principais fatores que determinam se um autoantígeno particular induzirá a seleção negativa de timócitos autorreativos são: A presença daquele antígeno no timo (por expressão local ou transporte pelo sangue) A afinidade dos receptores de célula T (TCRs, do inglês, T cell receptors) dos timócitos que reconhecem o antígeno - Algumas células T CD4+ autorreativas que encontram autoantígenos no timo não são deletadas, em vez disso, se diferencial em células Tregs específicas para esses antígenos. As células reguladoras deixam o timo e inibem as respostas contra autoantígenos na periferia NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 3 TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DA CÉLULA T: - Os mecanismos de tolerância periférica são: 1. ANERGIA (NÃO RESPONSIVIDADE FUNCIONAL): - A exposição de células T CD4 + maduras a um antígeno na ausência de coestimulação ou imunidade inata pode tornar as células incapazes de responder àquele antígeno - Nesse processo as células autorreativas não morre, mas se tornam não responsivas a um antígeno - Células anérgicas podem sobreviver por dias ou semanas em um estado quiescente e então morrem - Diversos mecanismos podem atuar na indução e manutenção do estado anérgico: A transdução de sinal induzida pelo TCR é bloqueada em células anérgicas, os mecanismos desta sinalização de bloqueio não são completamente conhecidos O reconhecimento de autoantígenos pode ativar as ubiquitinas ligases celulares, as quais ubiquitinam as proteínas associadas ao TCR e as direcionam para a degradação proteolítica nos proteossomos ou lisossomos. O resultado líquido é a perda dessas moléculas de sinalização e ativação defeituosa das células T Quando as células T reconhecem autoantígenos, estes podem engajar receptores de inibição da família CD28, cuja função é finalizar as respostas das células T 2. SUPRESSÃO PELAS TREGS - As Tregs constituem uma subpopulação de células T CD4+ cuja função é suprimir as respostas imunes e manter a autotolerância - As células Tregs são geradas com base no reconhecimento de autoantígenos no timo e pelo reconhecimento de antígenos nos órgãos linfoides periféricos - A geração de algumas Tregs necessita da citocina fator de transformação do crescimento-β (TGF-β, do inglês, transforming growth fator-β) - O desenvolvimento e a sobrevivência das Tregs requerem IL-2 e o fator de transcrição FoxP3 - A IL-2 produzida por células T convencionais, responsivas a autoantígenos ou antígenos estranhos, atua em Tregs que reconheceram o antígeno apresentado pelas APCs e promove a sobrevivência e função das Tregs, tornando-as capazes de controlar as respostas das células T convencionais - Nos tecidos periféricos,as Tregs suprimem a ativação e as funções efetoras de outros linfócitos autorreativos e potencialmente patogênicos - Mecanismos de ação das Tregs: Produção das citocinas imunossupressoras IL-10 e TGF-β Capacidade reduzida das APCs em estimularem as células T Consumo de IL-2 - Ainda não está estabelecido se todas as células reguladoras atuam por meio de todos esses mecanismos ou se há subpopulações que utilizam NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 4 mecanismos diferentes para controlar as respostas imunes 3. DELEÇÃO - Os linfócitos T que reconhecem autoantígenos com alta afinidade ou que são repetidamente estimulados por antígenos podem morrer por apoptose - Há duas vias principais de apoptose, ambas envolvidas na deleção periférica das células T maduras: Via mitocondrial (intrínseca): regulada pela família de proteínas Bcl-2. Alguns membros dessa família são pró-apoptóticos e outros são antiapoptóticos. Essa via se inicia quando as proteínas citoplasmáticas da família Bcl-2, as quais pertencem à subfamília BH3-only, são induzidas ou ativadas como resultado da privação de fatores de crescimento, estímulos nocivos, dano ao DNA, ou certos tipos de sinalização mediada por receptor. As proteínas BH3-only são sensores de estresse celular que se ligam e influenciam efetores e reguladores do processo de morte celular. Em linfócitos, o mais importante desses sensores é uma proteína chamada Bim. A Bim ativada liga-se a duas proteínas efetoras pró-apoptóticas da família Bcl-2, chamadas Bax e Bak, que se oligomerizam e se inserem na membrana externa da mitocôndria, levando a um aumento da permeabilidade mitocondrial. Fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência induzem a expressão de membros antiapoptóticos da família Bcl-2, como a Bcl-2 e a Bcl-XL , que funcionam como inibidores da apoptose, bloqueando Bax e Bak e mantendo assim a mitocôndria intacta. As proteínas BH3-only também antagonizam Bcl-2 e a Bcl-XL. Quando as células são privadas dos sinais de sobrevivência, a mitocôndria passa a extravasar seu conteúdo em decorrência das ações das proteínas sensoras BH3- only e das proteínas efetoras Bax e Bak, além da relativa deficiência de proteínas antiapoptóticas como a Bcl-2 e a Bcl-XL. Como resultado, muitos componentes mitocondriais extravazam para o citosol da célula e ativam enzimas citosólicas chamadas caspases. O citocromo c se liga à proteína citosólica chamada APAF-1, que então se oligomeriza e ativa a pró-caspase- 9, liberando a caspase-9 ativa. A caspase- 9, por sua vez, cliva e consequentemente ativa caspases downstream que induzem a fragmentação do DNA e a outras alterações que culminam na morte apoptótica Via do receptor de morte (Extrínseca): os receptores de superfície celular homólogos aos receptores de TNF são ativados por seus ligantes, que são homólogos à citocina TNF. Os receptores oligomerizam e ativam proteínas adaptadoras citoplasmáticas que se encaixam na pró- caspase-8, que sofre autoclivagem quando oligomerizada, produzindo a caspase-8 ativa. Essa caspase-8 ativa cliva outras caspases downstream, resultando novamente em apoptose. Nas células T, o receptor de morte mais importante é o Fas (CD95), sendo seu ligante denominado ligante de Fas ou Fas-ligante (FasL). O Fas é um membro da família de receptores do TNF, e o FasL é homólogo ao TNF. Em muitos tipos celulares, a caspase-8 cliva e ativa uma proteína BH3-only chamada Bid, que se liga à Bax e Bak, induzindo apoptose pela via mitocondrial. Portanto, a via mitocondrial pode servir para amplificar a sinalização do receptor de morte - Essas duas vias de morte podem funcionar de diferentes maneiras para manter a autotolerância: Células T que reconhecem autoantígenos na ausência de coestimulação podem ativar Bim, resultando em apoptose pela via mitocondrial A estimulação repetida das células T resulta na coexpressão do receptor de morte Fas e seu ligante, Fas-L, e a ativação de Fas desencadeia a morte apoptótica NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 5 - Esses mecanismos podem ser responsáveis pela tolerância das células T a autoantígenos tecido- específicos, especialmente aqueles que não são abundantes no timo TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B: - É necessária para manter a não responsividade aos autoantígenos timo-dependentes - Também desempenha um papel na prevenção de respostas dos anticorpos a antígenos proteicos TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS B: - Os linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta afinidade mudam sua especificidade ou são deletados 1. EDIÇÃO DOS RECEPTORES: - Se células B maduras reconhecem autoantígenos que estão presentes em alta concentração na medula óssea, e especialmente se o antígeno é exibido em uma forma multivalente, muitos receptores antigênicos em cada célula B fazem ligações cruzadas, transmitindo fortes sinais para as células - Uma consequência desse tipo de sinalização é que as células B reativam seus genes RAG1 e RAG2 e iniciam uma nova rodada de recombinação VJ no locus dos genes de cadeia leve κ de Ig. Um segmento Vκ upstream da unidade VκJκ já rearranjada é unido a um Jκ downstream. Como resultado, o éxon VκJκ previamente rearranjado na célula B imatura autorreativa é deletado, e uma nova cadeia leve de Ig é expressa, criando, assim, um receptor de célula B (BCR, do inglês, B cell receptor) com uma nova especificidade - Esse processo é chamado edição do receptor e consiste em um importante mecanismo para eliminação da autorreatividade do repertório de células B maduras - Se o rearranjo da cadeia leve editada não for produtivo, rearranjos adicionais Vκ-para-Jκ serão feitos no mesmo locus. Caso todos os rearranjos falhem, o processo deverá continuar no locus κ do outro coromossomo, e se continuarem sendo não produtivos, ocorrerão rearranjos nos loci de cadeia leve λ - Uma célula B expressando uma cadeia leve λ frequentemente é uma célula que já passou pela edição do receptor 2. DELEÇÃO: - Se a edição falhar, as células B imaturas podem morrer por apoptose - Os mecanismos de deleção não estão bem definidos ainda 3. ANERGIA: - Se células B em desenvolvimento reconhecerem autoantígenos fracamente, as células tornam-se funcionalmente não responsivas (anérgicas) e saem da medula óssea nesse estado de não responsividade - A anergia decorre da regulação negativa da expressão do receptor antigênico, assim como a um bloqueio na sua sinalização NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 6 TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B: - Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos na ausência de células T auxiliares específicas podem ser considerados funcionalmente não responsivos ou morrer por apoptose - Os mecanismos de tolerância periférica também eliminam clones de células B autorreativos que podem ser gerados como uma consequência não intencional da mutação somática nos centros germinativos 1. ANERGIA E DELEÇÃO: - Algumas células B autorreativas que são repetidamente estimuladas por autoantígenos se tornam não responsivas a ativações subsequentes - As células B anérgicas requerem níveis mais altos do que o normal do fator de crescimento BAFF, também chamado BLys, para sua sobrevivência e não podem competir eficientemente pela sobrevivência com células B naive normais pelo BAFF - Como resultado, as células B que encontraram autoantígenos têm sobrevida menor e são eliminadas mais rapidamente do que as células que ainda não reconheceram autoantígenos - As células B que se ligam com alta avidez aos autoantígenos na periferia também podem sofrer morte por apoptose pela via mitocondrial 2. SINALIZAÇÃO PELOS RECEPTORES DE INIBIÇÃO: - As célulasB que reconhecem autoantígenos podem ser impedidas de responder por meio do acoplamento de vários receptores de inibição - A função desses receptores inibidores é definir um limiar para ativação da célula B e assim permitir respostas a antígenos estranhos, porque estes tipicamente elicitam sinais fortes provenientes da combinação do BCR, de correceptores, receptores da imunidade inata e células T auxiliares (para antígenos proteicos), mas não respostas a autoantígenos, as quais acoplam apenas o BCR TOLERÂNCIA A MICRORGANISMOS COMENSAIS E OUTROS ANTÍGENOS ESTRANHOS: - Microrganismos comensais são abundantes no intestino, pele e outros tecidos, mas não elicitam respostas imunes, mesmo sendo estranhos - Muitos desses microrganismos não são capazes de invadir as barreiras epiteliais e, portanto, podem não estar acessíveis para o sistema imune adaptativo - Antígenos estranhos podem ser administrados de maneira que induzam preferencialmente a tolerância, em vez de respostas imunológicas - Em geral, antígenos proteicos administrados com adjuvantes favorecem a imunidade, ao passo que doses repetidas de antígenos administradas sem adjuvantes tendem a induzir tolerância. A provável razão para isso é que os adjuvantes estimulam respostas imunológicas inatas e a expressão de coestimuladores nas APCs, enquanto que, na ausência desses segundos sinais, as células T que reconhecem o antígeno podem tornar-se anérgicas, morrer ou diferenciar-se em Tregs - A administração oral de um antígeno proteico frequentemente leva à supressão das respostas imunológicas humorais e mediadas por célula sistêmicas em resposta à imunização com esse mesmo antígeno. Esse fenômeno, chamado tolerância oral
Compartilhar