Buscar

Tolerância Imunológica - resumo Abbas

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Você viu 3, do total de 6 páginas

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Você viu 6, do total de 6 páginas

Prévia do material em texto

NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 
 
DEFINIÇÃO: 
- A tolerância imunológica é definida como a não 
responsividade a um antígeno, induzida pela 
exposição prévia a esse mesmo antígeno 
- Os antígenos que induzem tolerância são 
chamados de telerógenos, ou antígenos 
tolerogênicos 
- A tolerância aos autoantígenos, também 
chamada de autotolerância, é uma propriedade 
fundamental do sistema imunológico normal, e a 
falha na autotolerância resulta em reações imunes 
contra antígenos próprios 
VISÃO GERAL DA TOLERÂNCIA 
IMUNOLÓGICA: 
- Os mecanismos de tolerância eliminam ou 
inativam linfócitos que expressam receptores de 
alta afinidade para autoantígenos 
- A tolerância é antígeno-específica, resultante do 
reconhecimento antigênico pelos clones individuais 
de linfócitos 
- Qualquer antígeno pode ser um imunógeno ou 
um tolerógeno dependendo de numerosos fatores, 
como exposição ao antígeno durante a maturação 
dos linfócitos e reconhecimento pelos linfócitos 
específicos na presença ou ausência de respostas 
imunes inatas 
- A autotolerância pode ser induzida em linfócitos 
imaturos autorreativos nos órgãos linfoides 
geradores (tolerância central) ou em linfócitos 
maduros nos sítios periféricos (tolerância 
periférica) 
- A indução da tolerância imunológica é uma 
potencial abordagem terapêutica para a prevenção 
de respostas imunes prejudiciais 
- Há grande interesse na indução da tolerância 
para o tratamento de doenças autoimunes e 
alérgicas, bem como para prevenir a rejeição de 
órgãos transplantados 
- A indução da tolerância também pode ser útil 
para prevenir reações imunológicas contra os 
produtos de novos genes expressos em protocolos 
de terapia gênica, para prevenir reações a 
proteínas injetadas em pacientes com deficiências 
dessas proteínas e para promover a aceitação dos 
transplantes de células-tronco 
- Ainda não se sabe quais autoantígenos induzem 
tolerância central ou periférica e quais mecanismos 
de tolerância podem falhar nas doenças 
autoimunes humanas mais comuns 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL: 
- Garante que o repertório de linfócitos naive 
maduros se torne incapaz de responder a 
autoantígenos que são expressos nos órgãos 
linfoides geradores (o timo para as células T, e a 
medula óssea para os linfócitos B) 
- Não é perfeita e muitos linfócitos autorreativos 
completam sua maturação 
- Ocorre durante um estágio da maturação dos 
linfócitos, quando um encontro com o antígeno 
 
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 2 
 
pode levar à morte celular ou à substituição de um 
receptor antigênico autorreativo por outro não 
autorreativo 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: 
- Os mecanismos de tolerância periférica são 
importantes para a manutenção da não 
responsividade a autoantígenos expressos em 
tecidos periféricos e não nos órgãos linfoides 
geradores, e para a tolerância a autoantígenos 
expressos somente na vida adulta, depois que 
muitos linfócitos maduros específicos para esses 
antígenos já tenham sido gerados 
- Os mecanismos periféricos também podem servir 
como um complemento para os mecanismos 
centrais, os quais não eliminam todos os linfócitos 
autorreativos 
- Um mecanismo importante para a indução de 
tolerância periférica é o reconhecimento do 
antígeno sem coestimulação ou “segundo sinais’ 
- A tolerância periférica também é mantida pelas 
células T reguladoras (Tregs) que suprimem 
ativamente a ativação dos linfócitos específicos 
para antígenos próprios e outros antígenos. Essa 
supressão ocorre nos órgãos linfoides secundários 
e nos tecidos não linfoides 
- Linfócitos maduros que reconhecem 
autoantígenos nos tecidos periféricos se tornam 
incapazes de serem ativados pela reexposição 
àquele antígeno ou morrem por apoptose 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T: 
- Muitas estratégias terapêuticas que estão sendo 
desenvolvidas para induzir tolerância a 
transplantes e autoantígenos têm como foco a 
inativação ou eliminação das células T. Isso ocorre 
porque as reações inflamatórias patológicas são 
tipicamente mediadas pelas células T, em especial 
as células T auxiliares CD4 +, e essas mesmas 
células também controlam a produção de 
anticorpos potencialmente prejudiciais 
TOLERÂNCIA CENTRAL DA CÉLULA T: 
- Durante sua maturação no timo, muitas células T 
imaturas que reconhecem antígenos com grande 
avidez morrem, e algumas das células 
sobreviventes da linhagem CD4+ se desenvolvem 
em Tregs 
- A morte de células T imaturas como resultado do 
reconhecimento de antígenos no timo é conhecida 
como deleção, ou seleção negativa 
- Esse processo afeta as células T restritas ao 
complexo principal de histocompatibilidade (MHC) 
de classe I e de classe II, sendo importante para a 
tolerância nas populações de linfócitos CD8 + e 
CD4 + 
- A seleção negativa de timócitos é responsável 
pelo fato de o repertório de células T maduras que 
deixam o timo e povoam os tecidos linfoides 
periféricos não responder a muitos autoantígenos 
que estão presentes no timo. A seleção negativa 
ocorre em células T duplo-positivas no córtex 
tímico e em células T simples-positivas recém-
geradas na medula 
- Os dois principais fatores que determinam se um 
autoantígeno particular induzirá a seleção negativa 
de timócitos autorreativos são: 
 A presença daquele antígeno no timo (por 
expressão local ou transporte pelo sangue) 
 A afinidade dos receptores de célula T 
(TCRs, do inglês, T cell receptors) dos 
timócitos que reconhecem o antígeno 
 
- Algumas células T CD4+ autorreativas que 
encontram autoantígenos no timo não são 
deletadas, em vez disso, se diferencial em células 
Tregs específicas para esses antígenos. As células 
reguladoras deixam o timo e inibem as respostas 
contra autoantígenos na periferia 
 
 
 
 
 
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 3 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DA CÉLULA T: 
- Os mecanismos de tolerância periférica são: 
1. ANERGIA (NÃO RESPONSIVIDADE 
FUNCIONAL): 
- A exposição de células T CD4 + maduras a um 
antígeno na ausência de coestimulação ou 
imunidade inata pode tornar as células incapazes 
de responder àquele antígeno 
- Nesse processo as células autorreativas não 
morre, mas se tornam não responsivas a um 
antígeno 
- Células anérgicas podem sobreviver por dias ou 
semanas em um estado quiescente e então 
morrem 
- Diversos mecanismos podem atuar na indução e 
manutenção do estado anérgico: 
 A transdução de sinal induzida pelo TCR é 
bloqueada em células anérgicas, os 
mecanismos desta sinalização de bloqueio 
não são completamente conhecidos 
 O reconhecimento de autoantígenos pode 
ativar as ubiquitinas ligases celulares, as 
quais ubiquitinam as proteínas associadas 
ao TCR e as direcionam para a degradação 
proteolítica nos proteossomos ou 
lisossomos. O resultado líquido é a perda 
dessas moléculas de sinalização e ativação 
defeituosa das células T 
 Quando as células T reconhecem 
autoantígenos, estes podem engajar 
receptores de inibição da família CD28, 
cuja função é finalizar as respostas das 
células T 
 
2. SUPRESSÃO PELAS TREGS 
- As Tregs constituem uma subpopulação de 
células T CD4+ cuja função é suprimir as respostas 
imunes e manter a autotolerância 
 
- As células Tregs são geradas com base no 
reconhecimento de autoantígenos no timo e pelo 
reconhecimento de antígenos nos órgãos linfoides 
periféricos 
- A geração de algumas Tregs necessita da citocina 
fator de transformação do crescimento-β (TGF-β, do 
inglês, transforming growth fator-β) 
- O desenvolvimento e a sobrevivência das Tregs 
requerem IL-2 e o fator de transcrição FoxP3 
- A IL-2 produzida por células T convencionais, 
responsivas a autoantígenos ou antígenos 
estranhos, atua em Tregs que reconheceram o 
antígeno apresentado pelas APCs e promove a 
sobrevivência e função das Tregs, tornando-as 
capazes de controlar as respostas das células T 
convencionais 
- Nos tecidos periféricos,as Tregs suprimem a 
ativação e as funções efetoras de outros linfócitos 
autorreativos e potencialmente patogênicos 
- Mecanismos de ação das Tregs: 
 Produção das citocinas imunossupressoras 
IL-10 e TGF-β 
 Capacidade reduzida das APCs em 
estimularem as células T 
 Consumo de IL-2 
- Ainda não está estabelecido se todas as células 
reguladoras atuam por meio de todos esses 
mecanismos ou se há subpopulações que utilizam 
 
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 4 
 
mecanismos diferentes para controlar as respostas 
imunes 
3. DELEÇÃO 
- Os linfócitos T que reconhecem autoantígenos 
com alta afinidade ou que são repetidamente 
estimulados por antígenos podem morrer por 
apoptose 
- Há duas vias principais de apoptose, ambas 
envolvidas na deleção periférica das células T 
maduras: 
 Via mitocondrial (intrínseca): regulada 
pela família de proteínas Bcl-2. Alguns 
membros dessa família são pró-apoptóticos 
e outros são antiapoptóticos. Essa via se 
inicia quando as proteínas citoplasmáticas 
da família Bcl-2, as quais pertencem à 
subfamília BH3-only, são induzidas ou 
ativadas como resultado da privação de 
fatores de crescimento, estímulos nocivos, 
dano ao DNA, ou certos tipos de 
sinalização mediada por receptor. As 
proteínas BH3-only são sensores de 
estresse celular que se ligam e influenciam 
efetores e reguladores do processo de 
morte celular. Em linfócitos, o mais 
importante desses sensores é uma proteína 
chamada Bim. A Bim ativada liga-se a duas 
proteínas efetoras pró-apoptóticas da 
família Bcl-2, chamadas Bax e Bak, que se 
oligomerizam e se inserem na membrana 
externa da mitocôndria, levando a um 
aumento da permeabilidade mitocondrial. 
Fatores de crescimento e outros sinais de 
sobrevivência induzem a expressão de 
membros antiapoptóticos da família Bcl-2, 
como a Bcl-2 e a Bcl-XL , que funcionam 
como inibidores da apoptose, bloqueando 
Bax e Bak e mantendo assim a mitocôndria 
intacta. As proteínas BH3-only também 
antagonizam Bcl-2 e a Bcl-XL. Quando as 
células são privadas dos sinais de 
sobrevivência, a mitocôndria passa a 
extravasar seu conteúdo em decorrência 
das ações das proteínas sensoras BH3-
only e das proteínas efetoras Bax e Bak, 
além da relativa deficiência de proteínas 
antiapoptóticas como a Bcl-2 e a Bcl-XL. 
Como resultado, muitos componentes 
mitocondriais extravazam para o citosol da 
célula e ativam enzimas citosólicas 
chamadas caspases. O citocromo c se liga 
à proteína citosólica chamada APAF-1, que 
então se oligomeriza e ativa a pró-caspase-
9, liberando a caspase-9 ativa. A caspase-
9, por sua vez, cliva e consequentemente 
ativa caspases downstream que induzem a 
fragmentação do DNA e a outras alterações 
que culminam na morte apoptótica 
 Via do receptor de morte (Extrínseca): os 
receptores de superfície celular homólogos 
aos receptores de TNF são ativados por 
seus ligantes, que são homólogos à 
citocina TNF. Os receptores oligomerizam e 
ativam proteínas adaptadoras 
citoplasmáticas que se encaixam na pró-
caspase-8, que sofre autoclivagem quando 
oligomerizada, produzindo a caspase-8 
ativa. Essa caspase-8 ativa cliva outras 
caspases downstream, resultando 
novamente em apoptose. Nas células T, o 
receptor de morte mais importante é o Fas 
(CD95), sendo seu ligante denominado 
ligante de Fas ou Fas-ligante (FasL). O Fas 
é um membro da família de receptores do 
TNF, e o FasL é homólogo ao TNF. Em 
muitos tipos celulares, a caspase-8 cliva e 
ativa uma proteína BH3-only chamada Bid, 
que se liga à Bax e Bak, induzindo 
apoptose pela via mitocondrial. Portanto, a 
via mitocondrial pode servir para amplificar 
a sinalização do receptor de morte 
- Essas duas vias de morte podem funcionar de 
diferentes maneiras para manter a autotolerância: 
 Células T que reconhecem autoantígenos 
na ausência de coestimulação podem ativar 
Bim, resultando em apoptose pela via 
mitocondrial 
 A estimulação repetida das células T resulta 
na coexpressão do receptor de morte Fas e 
seu ligante, Fas-L, e a ativação de Fas 
desencadeia a morte apoptótica 
 
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 5 
 
 
- Esses mecanismos podem ser responsáveis pela 
tolerância das células T a autoantígenos tecido-
específicos, especialmente aqueles que não são 
abundantes no timo 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B: 
- É necessária para manter a não responsividade 
aos autoantígenos timo-dependentes 
- Também desempenha um papel na prevenção de 
respostas dos anticorpos a antígenos proteicos 
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS B: 
- Os linfócitos B imaturos que reconhecem 
autoantígenos na medula óssea com alta afinidade 
mudam sua especificidade ou são deletados 
1. EDIÇÃO DOS RECEPTORES: 
- Se células B maduras reconhecem autoantígenos 
que estão presentes em alta concentração na 
medula óssea, e especialmente se o antígeno é 
exibido em uma forma multivalente, muitos 
receptores antigênicos em cada célula B fazem 
ligações cruzadas, transmitindo fortes sinais para 
as células 
- Uma consequência desse tipo de sinalização é 
que as células B reativam seus genes RAG1 e 
RAG2 e iniciam uma nova rodada de 
recombinação VJ no locus dos genes de cadeia 
leve κ de Ig. Um segmento Vκ upstream da 
unidade VκJκ já rearranjada é unido a um Jκ 
downstream. Como resultado, o éxon VκJκ 
previamente rearranjado na célula B imatura 
autorreativa é deletado, e uma nova cadeia leve de 
Ig é expressa, criando, assim, um receptor de 
célula B (BCR, do inglês, B cell receptor) com uma 
nova especificidade 
- Esse processo é chamado edição do receptor e 
consiste em um importante mecanismo para 
eliminação da autorreatividade do repertório de 
células B maduras 
- Se o rearranjo da cadeia leve editada não for 
produtivo, rearranjos adicionais Vκ-para-Jκ serão 
feitos no mesmo locus. Caso todos os rearranjos 
falhem, o processo deverá continuar no locus κ do 
outro coromossomo, e se continuarem sendo não 
produtivos, ocorrerão rearranjos nos loci de cadeia 
leve λ 
- Uma célula B expressando uma cadeia leve λ 
frequentemente é uma célula que já passou pela 
edição do receptor 
2. DELEÇÃO: 
- Se a edição falhar, as células B imaturas podem 
morrer por apoptose 
- Os mecanismos de deleção não estão bem 
definidos ainda 
3. ANERGIA: 
- Se células B em desenvolvimento reconhecerem 
autoantígenos fracamente, as células tornam-se 
funcionalmente não responsivas (anérgicas) e 
saem da medula óssea nesse estado de não 
responsividade 
- A anergia decorre da regulação negativa da 
expressão do receptor antigênico, assim como a 
um bloqueio na sua sinalização 
 
 
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 6 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS 
B: 
- Linfócitos B maduros que reconhecem 
autoantígenos em tecidos periféricos na ausência 
de células T auxiliares específicas podem ser 
considerados funcionalmente não responsivos ou 
morrer por apoptose 
- Os mecanismos de tolerância periférica também 
eliminam clones de células B autorreativos que 
podem ser gerados como uma consequência não 
intencional da mutação somática nos centros 
germinativos 
1. ANERGIA E DELEÇÃO: 
- Algumas células B autorreativas que são 
repetidamente estimuladas por autoantígenos se 
tornam não responsivas a ativações subsequentes 
- As células B anérgicas requerem níveis mais 
altos do que o normal do fator de crescimento 
BAFF, também chamado BLys, para sua 
sobrevivência e não podem competir 
eficientemente pela sobrevivência com células B 
naive normais pelo BAFF 
- Como resultado, as células B que encontraram 
autoantígenos têm sobrevida menor e são 
eliminadas mais rapidamente do que as células 
que ainda não reconheceram autoantígenos 
- As células B que se ligam com alta avidez aos 
autoantígenos na periferia também podem sofrer 
morte por apoptose pela via mitocondrial 
2. SINALIZAÇÃO PELOS RECEPTORES DE 
INIBIÇÃO: 
- As célulasB que reconhecem autoantígenos 
podem ser impedidas de responder por meio do 
acoplamento de vários receptores de inibição 
- A função desses receptores inibidores é definir 
um limiar para ativação da célula B e assim 
permitir respostas a antígenos estranhos, porque 
estes tipicamente elicitam sinais fortes 
provenientes da combinação do BCR, de 
correceptores, receptores da imunidade inata e 
células T auxiliares (para antígenos proteicos), 
mas não respostas a autoantígenos, as quais 
acoplam apenas o BCR 
 
TOLERÂNCIA A MICRORGANISMOS 
COMENSAIS E OUTROS ANTÍGENOS 
ESTRANHOS: 
- Microrganismos comensais são abundantes no 
intestino, pele e outros tecidos, mas não elicitam 
respostas imunes, mesmo sendo estranhos 
- Muitos desses microrganismos não são capazes 
de invadir as barreiras epiteliais e, portanto, podem 
não estar acessíveis para o sistema imune 
adaptativo 
- Antígenos estranhos podem ser administrados de 
maneira que induzam preferencialmente a 
tolerância, em vez de respostas imunológicas 
- Em geral, antígenos proteicos administrados com 
adjuvantes favorecem a imunidade, ao passo que 
doses repetidas de antígenos administradas sem 
adjuvantes tendem a induzir tolerância. A provável 
razão para isso é que os adjuvantes estimulam 
respostas imunológicas inatas e a expressão de 
coestimuladores nas APCs, enquanto que, na 
ausência desses segundos sinais, as células T que 
reconhecem o antígeno podem tornar-se 
anérgicas, morrer ou diferenciar-se em Tregs 
- A administração oral de um antígeno proteico 
frequentemente leva à supressão das respostas 
imunológicas humorais e mediadas por célula 
sistêmicas em resposta à imunização com esse 
mesmo antígeno. Esse fenômeno, chamado 
tolerância oral

Outros materiais