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2 0 2 0 . 1 J Ú L I A M O R A I S 1 4 3 ( 2 0 1 9 . 2 ) | 1 HISTOLOGIA II AULA 1 e 2 – SISTEMA HEMATOPOIÉTICO E IMUNOLÓGICO Tecido Linfoide INTRODUÇÃO O sistema imunitário é formado por um conjunto de células e de órgãos linfáticos, responsáveis pela defesa do organismo contra moléculas estranhas, os antígenos. Essas células são capazes de identificar moléculas, que podem fazer parte de vírus, bactérias, fungos, protozoários e células de transplantadas, por exemplo. Após isso, elas fazem a inativação, neutralização ou destruição desses agentes. No sangue, temos a presença de duas linhagens celulares distintas, divididas em séries vermelhas e séries brancas. A série branca é dividida em granulócitos, quando possuem grânulos citoplasmáticos, são eles os eosinófilos, basófilos e neutrófilos, e agranulócitos, quando não possuem grânulos, que é o caso dos monócitos e linfócitos. As células do sistema imunológico são os linfócitos B e T, os macrófagos (originados dos monócitos) e as células apresentadoras de antígenos (APC). Elas podem ser encontradas livres no organismo ou nos órgãos linfáticos. ANTÍGENOS São moléculas estranhas ao organismo, as quais ativam a resposta do sistema imunológico do organismo. Podem ser glicídicos, lipídicos ou proteicos, sendo esses últimos os mais comuns. Eles são reconhecidos por uma pequena porção, chamada de epitopo ou determinante antigênico. ANTICORPOS Também conhecidos como imunoglobulinas (Ig), são glicoproteínas que se ligam aos determinantes antigênicos. São produzidos pelos plasmócitos, que são células resultantes dos linfócitos B. Na microscopia, os plasmócitos apresentam um núcleo periférico com cromatina condensada (heterocromatina), o qual pode aparentar um aspecto semelhante a uma roda de carroça. Após a expansão clonal, o plasmócito é responsável pela produção dos anticorpos ou imunoglobulinas (Ig), nesse caso, a fase efetora é feita por ele. A imunoglobulina é composta por cadeia longa e cadeia leve, tendo um aspecto semelhante ao Y. A porção FAB (fragmento de ligação do antígeno) é a que se ligará ao antígeno e a porção FC (fragmento cristalizado) se liga ao receptor de macrófagos ou neutrófilos. O plasmócito produz diferentes tipos de imunoglobulinas, são elas: • IgG: Imunoglobulina mais comum no organismo. É a única que atravessa a cadeia placentária e passa para o sangue fetal, contribuindo para a defesa imunitária do feto. • IgM: Primeira imunoglobulina produzida quanto se tem infecções, encontrada na fase aguda (início da resposta imunitária). • IgA: Comum na mucosa. Encontrado em secreções como lágrimas, leite, saliva, secreção nasal e brônquica, secreções contidas no lúmen do intestino delgado, secreção da próstata e líquido que lubrifica a vagina. • IgD: Presente apenas na membrana celular dos linfócitos, não circulando pelo organismo. • IgE: Apenas algumas pessoas podem produzir. Quando o sistema imunitário age contra moléculas do próprio organismo, temos a ocorrência de doenças autoimunes. FAB FAB FC 2 0 2 0 . 1 J Ú L I A M O R A I S 1 4 3 ( 2 0 1 9 . 2 ) | 2 O reconhecimento e a ligação de anticorpos aos antígenos ocorrem por meio de uma região de reconhecimento de antígenos presentes nas imunoglobulinas. Dessa forma, os anticorpos podem ser secretados pelos plasmócitos, porém, também podem fazer parte da membrana de linfócitos, atuando como receptores de antígenos (proteínas integrais de membrana). Os receptores de antígenos nos linfócitos B são chamados de BCR (receptor de células B) e são essas moléculas transmembrana de anticorpos. Já nos linfócitos T, os receptores são moléculas proteicas transmembrana de TCR (receptor de células T). LINFÓCITOS É uma célula responsável pela imunidade, protegendo o organismo de antígenos. Existe um linfócito específico, o qual produzirá um anticorpo para combater esse antígeno. O linfócito apresenta um núcleo grande, arredondado e basófilo. O seu citoplasma é escasso e apresenta uma leve basofilia. Existem diversos tipos de linfócitos, a nível microscópico eles não são diferenciáveis, podendo ser identificados, por imuno-histoquímica, através de seus receptores, chamados de grupamentos de diferenciação (CD). LINFÓCITOS B O linfócito B é derivado da medula óssea, onde também é amadurecido, sendo responsável pela resposta adaptativa humoral. Na fase observatória, cada linfócito B identifica apenas um epitopo do antígeno, sendo assim, cada linfócito reconhece um determinado epitopo. Quando ativados, os linfócitos B originam os plasmócitos e as células B de memória, por expansão clonal. Nesse processo, eles sofrem mitose e produzem cópias idênticas (clones) capazes de reconhecer o mesmo epitopo e se diferenciam em plasmócitos. Na fase efetora, o plasmócito produz uma resposta para os antígenos, através da produção de anticorpos. Os linfócitos B, que proliferaram, mas permaneceram no organismo, fica no organismo funcionando como células B de memória, tornando a resposta secundária ao antígeno, mais rápida. RECONHECIMENTO DE ANTIGÉNO POR LINFÓCITOS B Um linfócito B identifica o epitopo de um antígeno, reconhecendo a conformação espacial dele. Com isso, ele inicia o processo de expansão clonal, realizando mitose e diferenciando-se em plasmócitos, no tecido conjuntivo ou órgão linfoide. Eles produzem as imunoglobulinas livres, com FAB semelhante, as quais irão percorrer o organismo para identificar o epitopo que estimulou a proliferação da primeira célula. LINFÓCITOS T O linfócito T também é produzido na medula óssea, mas passa obrigatoriamente no timo para ser amadurecido. Ele surge após o linfócito B. Temos diferentes tipos de linfócitos T: • Linfócito T citotóxico: Faz o reconhecimento do antígeno e produz substâncias para destruí-lo. • Linfócito T helper ou auxiliar: Produz citocinas e controla a resposta imunitária. Além disso, mobiliza a ação de células fagocitárias. CLUSTER OF DIFFERENTIATION (CD) Presença de proteínas integrais de membrana, que determinará uma célula. No caso do sistema hematopoiético, temos o linfócito T, o qual pode ser CD4 (helper) ou CD8 (citotóxico). 2 0 2 0 . 1 J Ú L I A M O R A I S 1 4 3 ( 2 0 1 9 . 2 ) | 3 • Linfócito T reguladores: Regula as funções das células T e B. • Linfócito T de memória: Permanece após a expansão clonal, tornando a resposta secundária mais rápida. • Linfócito natural killer (NK): É o único que não possui TCR. Ataca células infectadas por vírus e células cancerosas, sem necessidade de estimulação prévia. Não desenvolve população de memória. Os linfócitos T necessitam que os peptídeos estejam associados as proteínas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) em células apresentadoras de antígenos (APCs), para realizar o processo de apresentação de antígenos. As APCs podem ser diferentes tipos celulares, como as células dendríticas, macrófagos, células de Langherans da epiderme e linfócitos B. As células dendríticas são consideradas as principais APCs e imunoestimuladoras, normalmente, são encontradas em grande quantidade em locais ricos em linfócitos T. Elas possuem uma alta capacidade para processar antígenos, porém, com pequena capacidade para estimulação da célula T. A ocitocina nos órgãos linfoides ou em regiões de inflamação as torna funcionais para ativação das células T. Além disso, são atraídas para locais de inflamação ou de penetração de antígenos, ou podemcaptar antígenos e levá-los até regiões de órgãos linfáticos secundários, através da circulação sanguínea ou linfática. DISPOSIÇÃO DAS CÉLULAS • Difuso: Disposição livre. • Nodular: Disposição arredondada. • Folicular: Disposição ovoide. Tanto a disposição nodular quanto a folicular, após entrarem em contato com o antígeno, sofrem expansão. A parte central passa a apresentar uma coloração mais clara, sendo chamada de centro germinativo. MALT Podemos encontrar aglomerados de tecido linfoide em alguns órgãos, nesse caso ele é chamado de tecido linfoide associado a mucosa (MALT). • Amígdalas ou tonsilas (palatinas, linguais e faríngea): Possuem um epitélio pavimentoso estratificado com nódulos linfoides na lâmina própria. Conseguimos visualizar a presença de criptas sinuosas. • Placa de Peyer (GALT): Folículos de linfócitos na submucosa do intestino grosso, eles se posicionam circundando parcialmente a luz. Conseguimos visualizar a presença das vilosidades da mucosa e as camadas de tecido muscular e longitudinal. • Apêndice ileocecal (GALT): Possui nódulos que circundam toda luz do intestino grosso. A mucosa não apresenta vilosidade e temos a presença de glândulas intestinais (Criptas de Lieberkühn). VACINA Aplica-se uma estrutura semelhante a um antígeno, que provoca a expansão clonal específica do linfócito. Assim, quando os antígenos de verdade entram em contato com o organismo, os linfócitos de memória irão agir. O GALT é o tecido linfoide associado ao intestino e o BALT é o tecido linfoide associado aos brônquios. Os linfócitos estão localizados em posições estratégicas para reconhecimento de antígenos. DIFUSO NODULAR CENTRO GERMINATIVO CENTRO GERMINATIVO FOLICULAR 2 0 2 0 . 1 J Ú L I A M O R A I S 1 4 3 ( 2 0 1 9 . 2 ) | 4 LINFONODO É uma estrutura arredondada interposta no trajeto dos vasos linfáticos, considerada um órgão linfático. Ele possui uma cápsula de tecido conjuntivo, que emite septos para o interior deles, também é dividido em córtex e medula, tendo seu arcabouço mantido por fibras reticulares. Os vasos linfáticos aferentes chegam até eles pela parte convexa e os linfáticos eferentes saem pelo hilo, junto com as artérias e veias. A linfa percorre os seios dos linfonodos, eles são espaços amplos revestidos por tecido endotelial (tecido pavimentoso simples). O mais periférico é o seio subcapsular ou marginal, no córtex ele passa a ser chamado de seio cortical e na medula de seio medular. Todos os linfonodos possuem diversos linfócitos por toda sua estrutura, porém, próximo aos seios medulares eles se dispõem formando os cordões medulares. A região que marca o limite corticomedular é o local onde os linfócitos T preferencialmente se encontram. Assim, é uma região timo dependente, pois precisa dele para ser povoado. O restante desse órgão é povoado majoritariamente pelos linfócitos B. Além disso, os linfonodos apresentam células dendríticas e macrófagos. As vênulas pós-capilares dos linfonodos apresentam um epitélio cúbico simples, sendo chamados de vênulas endoteliais altas. No caso de a linfa chegar com algum antígeno até os linfonodos, os linfócitos seriam estimulados a iniciar a expansão clonal. A partir disso, ocorre a compressão das terminações nervosas da cápsula, passando a causar dor. Esse linfonodo doloroso, pode indicar uma inflamação na em regiões próximas. MICROSCOPIA Conseguimos visualizar uma cápsula de tecido conjuntivo ao redor de todo o linfonodo, podendo ter a presença de tecido adiposo próximo a ela. No córtex vemos os linfócitos em disposição nodular, os quais podem apresentar centros germinativos. Já na medula temos a presença dos cordões medulares intercalados pelos seios medulares, representados por regiões mais claras entre os linfócitos. Com o uso do método de visualização de infusão por prata, conseguimos ver as fibras reticulares, que fazem a sustentação. VASO LINFÁTICO AFERENTE NÓDULO LINFOIDE CÓRTEX CÁPSULA SEIO SUBCAPSULAR PARACÓRTEX MEDULA SEIO MEDULAR LINFA LINFA SANGUE ARTERIAL SANGUE VENOSO ARTÉRIA VASO LINFÁTICO EFERENTE VEIA SEIO SUBCAPSULAR TRABÉCULA CÁPSULA (TECIDO CONJUNTIVO DENSO) CÓRTEX (NÓDULOS LINFÁTICOS) CÓRTEX (NÓDULOS LINFÁTICOS) CÁPSULA (TECIDO CONJUNTIVO DENSO) SEIO SUBCAPSULAR CÓRTEX (NÓDULOS LINFÁTICOS) CÁPSULA (TECIDO CONJUNTIVO DENSO) TRABÉCULA 2 0 2 0 . 1 J Ú L I A M O R A I S 1 4 3 ( 2 0 1 9 . 2 ) | 5 TIMO O timo surge na vida fetal, originado das terceiras bolsas faríngeas, elas são cordões de células epiteliais unidas por endossomas. Elas migram para região do mediastino anterior, se esticam e se afilam, formando uma massa violácea, ele cresce até a puberdade e depois involui, o espaço vazio é ocupado por tecido adiposo. É um órgão constituído por 2 lobos, sendo o lobo esquerdo maior. É revestido por uma cápsula conjuntiva, a qual emite projeções, mas não divide o timo totalmente, formando pseudolobos. Após a cápsula temos o córtex e na região central a medula. No córtex encontramos células primitivas, envolvidas pelas células enfermeiras, elas amadurecem se tornando linfócitos T e migram para a região medular. As células da medula são envoltas pelas TECs (células epiteliais tímicas) ou células epiteliais reticulares, algumas dessas células do timo se soltam e formam o corpúsculo de Hassall, os quais produzem hormônios que auxiliam o amadurecimento dos linfócitos. Inicialmente, os linfócitos T não possuem CD4 nem CD8 (duplo negativo), depois elas passam a apresentar ambos os CDs (duplo positivo), por último, elas possuem apenas uma delas (positivo simples), tornando-se maduras. Durante seu amadurecimento, os linfócitos T ganham seu TCR. O linfócito T que se encontra próximo a região cortical, não pode entrar em contato com antígenos, por isso, o capilar que passa por ele deve ser envolto por uma membrana basal e por macrófagos, formando a barreira hematotímica, juntamente, com as TECs. No caso da medula, encontramos as células dendríticas. MICROSCOPIA Vemos a cápsula de tecido conjuntivo denso, o córtex é mais basófilo apresentando um aspecto pesudolobular. A região medular é mais clara, comum a vários pseudolobulos, possui os corpúsculos de Hassall caracterizados por apresentar diversas lamelas concêntricas, assemelhando-se a uma cebola. Por não interagir com antígenos, apresenta um tecido linfoide difuso. CENTRO GERMINATIVO CÓRTEX (NÓDULOS LINFÁTICOS) CÁPSULA (TECIDO CONJUNTIVO DENSO) TRABÉCULA CORDÕES MEDULARES REGIÃO MEDULAR MACRÓFAGO CÁPSULA (TECIDO CONJUNTIVO DENSO) CÓRTEX CÁPSULA (TECIDO CONJUNTIVO DENSO) CÓRTEX (NÓDULOS LINFÁTICOS) TECIDO ADIPOSO CÓRTEX MEDULA CÁPSULA 2 0 2 0 . 1 J Ú L I A M O R A I S 1 4 3 ( 2 0 1 9 . 2 ) | 6 BAÇO O baço é um órgão extremamente friável situado no hipocôndrio esquerdo, com um eixo longitudinal localizado entre a nona e décima primeira costela. Ele fica no trajeto da circulação sanguínea, produzindo anticorpos e células sanguíneas. Além disso, realiza a hemocaterese, que é a destruição das células sanguíneas antigas e temos a reciclagem do ferro e hemoglobina. Macroscopicamente podemos dividiro baço em polpa esplênica (branca ou vermelha). Ele possui uma cápsula de tecido conjuntivo que emite septos de tecido conjuntivo, formando trabéculas. A periferia do baço normalmente apresenta os linfócitos T, e na medula temos os linfócitos B e os plasmócitos. É irrigado pela artéria esplênica, a qual se ramifica ao entrar no baço, formando a artéria trabecular dentro das trabéculas. Os folículos possuem uma artéria central (artéria folicular), onde encontramos a maior parte dos linfócitos, a sua ramificação final é chamada de artéria penicilar. A estrutura final dessa última artéria é coberta por macrófagos, chamada de elipsoide (capilar embainhado por macrófagos). O corpúsculo de Malpighi, agora chamado de bainha linfoide periarterial (PALS), é um nódulo linfoide tendo uma artéria folicular, ele seria a polpa branca. Na polpa vermelha encontramos os cordões de Billroth (cordões esplênicos), entre os sinusoides esplênicos, esses capilares possuem uma membrana basal descontínua, apresentando fenestras entre as células endoteliais. Quando as células sanguíneas passam por essas aberturas, ocorre a fragmentação. É na polpa esplênica onde encontramos as fibras reticulares para sustentação. MICROSCOPIA Vemos a cápsula de tecido conjuntivo denso recoberta por peritônio. Apresenta trabéculas contendo veias ou artérias (possui camada de tecido muscular). Os corpúsculos de Malpighi com as artérias centrais e centros germinativos, alta quantidade de tecido conjuntivo com os sinusoides esplênicos e cordões de Billroth. As fibras reticulares podem ser vistas pela deposição por prata. A polpa branca corresponde ao corpúsculo de Malpighi e a polpa vermelha é a região dos sinusoides esplênicos. HIPÓTESES DE CIRCULAÇÃO DO BAÇO • Circulação fechada: Os elipsoides jogam o sangue direto no sinusóide esplênico. • Circulação aberta: Os elipsoides jogam o sangue entre os sinusoides esplênicos, no cordão de Billroth (cordão esplênico). LINFÓCITOS T TEC LINFÓCITOS T CÓRTEX MEDULA CORPÚSCULO DE HASSALL CORPÚSCULO DE HASSALL LINFÓCITOS T CÁPSULA (TECIDO CONJUNTIVO DENSO) 2 0 2 0 . 1 J Ú L I A M O R A I S 1 4 3 ( 2 0 1 9 . 2 ) | 7 POLPA BRANCA CORPÚSCULO DE MALPIGHI ou PALS POLPA VERMLHA SINUSOIDES ESPLÊNICOS
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