Bases moleculares do cancer

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Patologia Geral 
Bases moleculares do câncer 
 
Aspectos gerais do Câncer: 
O câncer é uma doença genética cujas etiologia e progressão resultam do acúmulo 
de uma série de mutações não-letais no DNA das células somáticas. 
É uma doença genética associada a processos ambientais. 
 
Características: 
1. Geração autônoma de sinais mitogênicos 
2. Insensibilidade a sinais de anti crescimento/ defeitos do reparo do DNA. 
3. Menor antigenicidade. 
4. Imortalidade 
5. Inflamação 
6. Invasão e metástase 
7. Angiogênese 
8. Instabilidade genômica e mutação 
9. Resistência à apoptose. 
10.Desregulação energética 
 
Geração autônoma de sinais mitogênicos 
Oncogenes -> versões alteradas de genes normais (protoncogenes). 
São muito importante pois podem agir como: 
● fatores de crescimento (ex: estrogênio). 
● receptores dos fatores de crescimento (ex: receptor EGF). 
● moléculas transdutoras de sinal (ex:Ras). 
● moléculas diretamente envolvidas com o ciclo celular. 
 
❖ Mecanismos de ativação dos oncogenes: 
Pode ser uma deleção/mutação de uma sequência de base, ou uma amplificação 
genética ou ainda um rearranjo cromossômico. 
Mutação/deleção -> oncogene Ras 
Rearranjo cromossômico -> ​linfoma de burkitt ​- as crianças tinham esse linfoma 
após época de chuva onde havia muita malária, essas crianças com a malária 
acabavam tendo alterações imunológicas importantes. Na maior parte dos casos 
ocorre uma translocação do cromossomo 8 com o 14, no final do cromossomo 8 
encontramos o oncogene myc e no final do 14 encontramos o gen da cadeia pesada 
da imunoglobulina, quando se unem formam um linfoma de células B. 
 
Ativação do oncogene através de translocações cromossômicas 
Translocação do cromossomo 9 com o 22 (chamado cromossomo philadelphia), que 
é a junção do BCR e ABL. 
 
É importante por ser uma doença patognomônica da leucemia mieloide crônica, 
embora possa aparecer em outro tipos de leucemia. Nesses casos se os 
pacientes,beneficiam de um tipo de tratamento que consegue inibir essa 
translocação. 
 
Ativação de oncogene por amplificação gênica 
Um pedaço do cromossomo começa a aparecer bastante, então a amplificação 
começa a ocorre bastante nesse cromossomos. 
 
Genes supressores Tumorais 
-Inibidores múltiplos (p21, p27,p57) / inibidores ciclina D/CDK 4 (p16, p18, p19). 
 
Como atua a ​proteína Rb -> na fase G1 para a fase de síntese de DNA, então 
nessa fase G1 vários fatores de crescimento foram ativados, a maquinaria 
fosforilada permite que a célula passe para a fase de síntese 
 
Proteína E7 codificada pelo HPV liga-se a proteina Rb,deixando E2F livre. 
 
● RETINOBLASTOMA -​é um câncer que surge da retina imatura. Os sinais e 
sintomas comumente incluem leucocoria (um reflexo esbranquiçado na 
pupila), estrabismo e, com menor frequência, inflamação e visão prejudicada. 
 
Câncer Esporádico​ - 2 mutações adquiridas, não tem histórico familiar. 
Câncer Hereditário ​- 1 mutação adquirida e 1 mutação herdada. 
 
Proteína p53​-> “guardiã do genoma, além disso inibe ciclo celular (p21,p27,p57), 
regula os mecanismo de reparo do DNA e a apoptose. Normalmente se houve uma 
lesão, a p53 pode tentar reparar a lesão, pode também convidar as células que 
foram agredidas por esses mutágenos a entrar em apoptose, agora caso a célula 
tenha alguma mutação ou perda do p53 anterior, vamos ter a lesão do DNA 
podendo acarretar em um tumor maligno. 
 
Proteína APC -> indivíduos com alteração nessa proteína certamente terão câncer 
de cólon até os 40 anos, por isso se recomenda a retirada dessa parte do intestino 
grosso logo na adolescência. A proteína APC regula negativamente a proteína 
B-catenina, prevenindo seu acúmulo no citoplasma. Exemplo: polipose 
adenomatosa familial. 
 
Evasão do Sistema Imune 
● Células e tecidos estão sob constante vigilância pelo sistema imunológico. 
● Os ratos sem células NK e T foram mais suscetíveis ao desenvolvimento de 
câncer. 
● Pacientes com CTLs e células NK mais altas tem um melhor prognóstico. 
 
-Telômeros é encurtado em cada divisão celular. A ​telomerase está envolvida em 
vários tipos de tumores na espécie humana. 
 
-A inflamação pode fornecer moléculas importantes para auxiliar as etapas da 
transformação maligna e na transformação do microambiente tumoral, o estroma de 
sustentação do tumor. Na inflamação crônica temos: 
● Acúmulo de fatores de crescimento. 
● Sinais de sobrevivência. 
● Fatores pró angiogênicos. 
● Enzimas que modificam a matriz e favorecem a angiogênese, invasão e 
metástase. 
● Sinais que induzem a transição epitélio-mesenquima. 
● ROS. 
 
-Células envolvidas nas inflamação e no reparo tecidual podem auxiliar no 
microambiente tumoral: 
● Neutrofilos e macrofagos ativados, envolvidos na limpeza tecidual e reparo 
das lesões podem ser a fonte de estímulos necessários para o reparo 
tecidual mas também para a progressão neoplásica. 
 
Inflamação - microambiente tumoral 
- A colonização de um tecido por células neoplásicas requer o estabelecimento 
de um microambiente permissivo, de um suporte pelas células do estroma. 
- Muitas etapas de alterações mútuas tumor-estroma poderão ser necessárias, 
muitas tentativas e erros até o crescimento e posterior disseminaçao da 
metástase. 
- EMT​ (transição epitélio mesênquima). 
● Perda das junções aderentes (E-caderina) e a mudança de forma 
(poligonal = epitelial para a forma de fuso = fibroblasto). 
● Expressão de enzimas capazes de degradar matriz 
● Aumento na motilidade 
● Resistência à apoptose 
 
 
Invasão  
 
Umas das características ee a diferença primordial do câncer (tumor maligno) para 
tumores benignos e a invasão e a metástase. 
Para ocorrer a invasão teremo: 
1. Desagregação da célula 
2. Degradação da ME 
3. Migração das células (invasão da membrana basal). 
 
Metástase (mudança de lugar, transferência) 
● destacamento da massa principal 
● deslocamento 
● locomoção 
● destruição MEC 
● invasão dos vasos sanguíneos e linfáticos 
● evasão dos mecanismos de defesa 
● aderência a células do endotélio 
● transmigração ou diapedese 
● crescimento secundário 
 
Angiogênese-> ​capacidade que as células tumorais têm em produzir vasos  
sanguíneos, para suprir suas próprias demandas e jogar fora os produtos de 
degradação. 
 
Modificaçoes epigeneticas  
 
Metilação DNA - na citosina que precede a guanina. (CpG -> mCpG) - repressao do 
gene. 
Histonas - podem sofrer metilação (e desmetilação) -> metilação pode ativar ou 
silenciar o DNA. 
Acetilação e (desacetilação) - acetilação geralmente ativa a transcrição. Efeito mais 
reversível do que a metilação do DNA. 
Hipermetilação das sequências CpG - genes supressores 
Hipometilação - aumento da transcrição de genes para proliferação. 
 
● BRCA está relacionado ao câncer de mama. 
 
● As células cancerosas não necessitam tanto de oxigênio, ​a maior do 
mecanismo dele é por via de glicose anaeróbica.