Mecanismos Gerais da Hemostasia - PatG

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Patologia Geral 
Mecanismos Gerais da Hemostasia 
Hemostasia 
● Interrupção fisiológica de uma hemorragia, evitando perda de sangue de uma lesão vascular. 
● Manutenção da fluidez do sangue, evitando formação de trombos, pois esses trombos podem perder aderência 
no vaso e acabar interrompendo a circulação local. 
 
Na hemostasia nós temos a interrupção da coagulação, depois dessa interrupção vai haver a formação de um 
coágulo bem intenso, que é a fase final de coagulação, e depois vai haver a dissolução daquele coágulo. Depois disso 
vai haver o equilíbrio. Então, vai haver formação do coágulo, degradação do coágulo e recuperação do vaso lesado, 
pois o coágulo não é infinito, precisa haver a recuperação do tecido, retirando o trombo que ficou ali. 
Participam da hemostasia​: 
1. Vasos sanguíneos (local onde está circulando o sangue); 
2. Plaquetas (principais células envolvidas no fenômeno de coagulação); 
3. Plasma (onde tem vários componentes que atuam na coagulação) 
● Cascata de coagulação 
● Sistema anticoagulante 
● Sistema fibrinolítico 
Fases da hemostasia​: 
1. Vasoconstrição​: Quando o vaso se contrai, o fluxo de sangue que está passando por ali vai ser diminuído e, 
consequentemente, há diminuição da perda de sangue. 
 
2. Hemostasia primária 
● Adesão plaquetária 
● Ativação e agregação plaquetária 
● Formação do tampão plaquetário (coágulo frouxo) 
 
3. Hemostasia secundária 
● Ativação das vias de coagulação extrínseca e intrínseca 
● Formação do tampão homeostático (coágulo propriamente dito) 
● Reparo do vaso (ligações cruzadas entre monômeros de fibrina induzidas por fator XIII – formação da rede de 
fibrina) 
 
4. Fibrinólise: ​Quebra da rede de fibrina para dissolver o coágulo. 
 
 
 
VASOCONSTRIÇÃO: ​É a primeira fase de homestasia, onde ocorre a contração do vaso e, consequentemente, 
redução do fluxo sanguíneo naquela região. No vaso existe a região do endotélio e do subendotélio. Quando esse 
vaso é lesado, há formação do sítio de injúria e as moléculas de colágeno presente na região do subendotélio 
servirão como suporte para a ligação das plaquetas. A primeira coisa que acontece quando há uma injúria (lesão) é a 
vasoconstrição, que é promovida tanto pela liberação de um endotelina (uma molécula que está no endotélio), 
quanto por moléculas que são liberadas da plaqueta, como a serotonina. A redução do fluxo sanguíneo tem duas 
vantagens: diminuir a quantidade de sangue que está sendo perdida e estreita a passagem de tal forma, que as 
plaquetas que estão passando por ali vão se aproximar mais do endotélio, facilitando a próxima etapa, que é a de 
adesão. 
 
HEMOSTASIA PRIMÁRIA​: Nesta etapa o colágeno que está no subendotélio tem a capacidade de se ligar ao fator de 
von Wellerbrand, que é capaz de fazer uma ponte entre o colágeno e glicoproteínas receptoras lipoproteicas que são 
encontradas na membrana da plaqueta (glicoproteína 1b). Uma vez o colágeno ligado a esse fator de von 
Wellerbrand e esse fator ligado às glicoproteínas de membrana, vai haver a ativação da plaqueta e essa plaqueta vai 
liberar os conteúdos dos seus grânulos, que vão estimular mais ainda a ativação das plaquetas, ou seja, com a 
ligação do colágeno ao fator von Wellerbrand vai haver a adesão e, em seguida, a ativação. E através de outra 
glicoproteína de membrana (2b3a) ele vai promover a ligação plaqueta a plaqueta através do fibrinogênio (que pode 
se ligar a mais de uma plaqueta), formando a agregação plaquetária, ou seja, várias plaquetas se unindo através de 
ligações de receptores de membrana. 
 
a. Adesão​: ligação de glicoproteínas da membrana ao colágeno mediante receptores específicos e complexos 
glicoproteicos (GP Ia-IIa; GP VI; GP Ib-IX-V –mediada por fato de Von Wellerbrand) 
● Exposição do colágeno do subendotélio vascular 
● Fatores de Von wellerbrand (vWF) fixa as plaquetas à parede vascular através da ligação com seus receptores de 
membrana da plaqueta (glicoproteína Ib-GPIb) 
b. Ativação​: Ligação do conteúdo dos grânulos de armazenamento α e densos (ex: ADP, tromboxano A​2​) 
c. Agregação​: Plaquetas ativadas expõem glicoproteínas para ligação, formando o tampão plaquetário, que é o 
tampão frouxo (precisa se tornar um coágulo mais espesso). 
Portanto, existem dois receptores glicoproteicos de membrana que irão favorecer a adesão na plaqueta, um que se 
liga através de Von Wellerbrand (Ib) ao colágeno e outro que vai ser ligar ao fibrinogênio e à outra plaqueta (Ib-IIa), 
formando o agregado plaquetário aderido ao endotélio. 
Ativação plaquetária​: Uma vez aderida, vai haver uma ativação. A plaqueta quando for ativada vai sofrer uma 
metamorfose viscosa, ou seja, ela vai mudar de forma (adquire uma forma mais estrelada). Quando ela ativada, ela 
vai liberar vários fatores da cascata de coagulação. 
 
HEMOSTASIA SECUNDÁRIA​: Nesta etapa os fatores de coagulação se tornam ativos e o fibrinogênio, que antes 
estava aderido, irá se transformar em fibrina, formando um agregado mais forte, o tampão hemolítico (o coágulo 
propriamente dito). 
 
Mecanismos de coagulação​: 
 
 
Fatores de coagulação de funções​: Os fatores de coagulação têm atividade proteolítica. São chamados de 
zimogênios (pró-enzima inativa); 
● O fator XIII é aquele se liga ao colágeno no sítio de lesão vascular e é ativado pela trombina na presença de 
cálcio; o fator XI é ativado pelo fator XII; o fator IX é ativado pelo XIa na presença de cálcio... 
● Fator III é ativado quando há lesão tecidual. 
● Na realidade aqueles fatores vão transformar o fibrinogênio que circula no plasma em fibrina através de uma 
cascata de reações. 
Mecanismo geral de coagulação​: existem duas vias de coagulação que se unem numa via comum, uma que é 
estimulada pela lesão tecidual e outra que pode ocorrer sem ter havido uma lesão. 
Complexo tenase​ na membrana: onde os fatores estão reunidos (um vai ativando o outro). 
● Via extrínseca​: vai ter fator tecidual; só ocorre quando há lesão do vaso; 
● Via intrínseca 
O fator X é o ponto de encontro entre as duas vias. Se houver uma lesão do vaso, o fator tecidual vai ativar a cascata 
do complexo tenase de tal forma a transformar o fator X em fator X ativo. Se não houver uma lesão tecidual, vai 
ativar o complexo tenase intrínseco pela presença de cálcio e vai levar à transformação do fator X em fator X ativo. 
Depois que esse fator X está ativado, temos a protrombina se transformando em trombina, depois em fibrinogênio e 
depois em fibrina. A trombina ativa o XIII em XIIIa (dependente de cálcio) e vai formar um outro complexo, chamado 
complexo protrombinase​, que também é um complexo que está na membrana. 
OBS.: O cálcio é um fator importante pra via instrínseca e pra via extrínseca, assim como a região da via comum. 
 
Tempos da hemostasia​: 
� Segundos: 
VASCULAR: 
● Vasoconstrição reflexa 
● Liberação de fatores na parede vascular 
 
PLAQUETAS: 
● Aderência das plaquetas 
● Agregação das plaquetas 
● Liberação de fatores plaquetários: serotonina, ADP, tromboxano,� Minutos – plasma: 
● Formação de trombina 
● Retração do coágulo 
 
� Horas a dias ​ ​ fibrinólise 
● Mecanismo modulador da coagulação 
 
 
FIBRINÓLISE​: Há um sistema, o chamado sistema fibrinolítico, para que essa fibrina seja degradada, ou seja, vai 
haver proteólise e degradação dessa fibrina. 
 
Importância​: destruir o excesso de fibrina formada e recanalizar os vasos quando a hemostasia for completa. 
 
 
 
● Uma vez reestabelecida a lesão, existe um fator, que é um fator pré-calicreína, que tem elevado peso molecular. 
Esse fator vai ativar uma enzima que está inativada, que é a pró-uroquinase, a transformando em uroquinase, 
que vai ativar serinoproteases (quebra ligação peptídica onde tem serina) e fazer com que o plasminogênio se 
transforme em plasmina e a plasmina é quem vai degradar a fibrina. A fibrina é o que faz a rede que vai segurar 
o coágulo, então, quando ela é degradada, o coágulo é desfeito. 
 
● Existe também um fator ativador do plasminogênio tecidual (tPA), que vai atuar também ativando o 
plasminogênio, que irá ser convertido em plasmina. Além disso, existe a estreptoquinase e existe um inibidor 
desse processo, que é um mecanismo de controle. Vai ocorrer a fibrinólise, mas precisa ter alguém que vai parar 
esse processo quando for necessário. 
 
● O tempo da hemostasia é bem diferenciado. Enquanto a ação vascular (vasoconstrição, aderência, agregação e 
liberação dos fatores plaquetários) para que impeça a perda de sangue ocorre em segundos, a coagulação em si 
pode levar alguns minutos. Agora, a fibrinólise, dependendo do grau de lesão, pode levar de horas a dias. Aquele 
coágulo só vai ser desfeito quando tiver feito a reparação do vaso (a cor da lesão vai depender no grau em que 
está ocorrendo a fibrinólise). 
 
Fatores inibidores da coagulação​: Evitam a coagulação excessiva intravascular (que é o que vai causar a trombose) e 
a consequente formação do trombo. 
 
Exemplo: pílula é algo que tende a formar muito trombo, pois ela ativa a cascata de coagulação e ocorre a 
coagulação excessiva, resultando em vários trombos. Trombos formados em excesso não conseguem se aderir na 
parede vascular e acabam se soltando, podendo entupir em alguma região daquele vaso. Sendo assim, é necessário 
que haja um mecanismo que pare a coagulação. 
 
Participação das células endoteliais​: As células endoteliais apresentam em sua membrana a trombomodulina, que 
ativa as proteínas C e S, que podem atuar na cascata de coagulação (essas proteínas formam um complexo que inibe 
a ativação do fator VIII: quando a proteína C é ativada ela vai formar um complexo com a proteína S e isso inibe a 
ativação do fator VIII - são glicoproteínas dependentes da vitamina K). 
 
● Existem diversos fatores das células endoteliais, como, por exemplo, ativador de plasminogênio (que vai ser 
transformado em plasmina e desfazer o coágulo), antitrombina III etc. Existem também alguns inibidores de 
proteases no soro, que são a alfa 1 antitripsina e a alfa 2 macroglobulina, que também diminuem a coagulação. 
● Um inibidor de antiproteases vai diminuir a coagulação porque os fatores são zimogênio, que precisam sofrem 
ação proteolítica para se tornarem ativos, ou seja, para disparar a cascata de coagulação e formas trombos, é 
necessário que haja proteólise. Sendo assim, se existem moléculas no plasma que são inibidores de proteases, 
essas moléculas irão, consequentemente, inibir também os fatores de coagulação, inibindo a cascata. (34:30) 
 
Inibidores de coagulação​: Estão localizados nos pontos chaves da cascata de coagulação 
 
 
● A trombina vai ativar fibrinogênio em fibrina. se você tem uma antitrombina (anticoagulante natural), ela vai 
justamente bloquear nesse processo de formação da fibrina, então o coágulo não poderá ser formado. Existem 
outros inibidores que atuam sobre a antitrombina: heparan sulfato, heparina etc. 
● Existe outro inibidor (36:38) do (ou no?) fator VII da coagulação, proteína C e proteína S ativadas 
 
 
 
É importante saber que existem várias formas de inibir a coagulação através de pontos chaves, ou no fator VIII (ou na 
transformação do fator VIII ativo), ou na formação do fator X ativo, ou diretamente na trombina. Ou ainda através da 
deficiência de cálcio, porque existem vários fatores que são dependentes de cálcio, de modo que na ausência de 
cálcio as moléculas que atuam sobre esses pontos chaves (fator VIII, fator X e trombina) vão fazer com que haja uma 
inibição fisiológica da coagulação. ​In ​vitro​, quando se colhe o sangue se colar citrato, EDTA ou fatores que irão 
sequestrar o cálcio, ou seja, irá impedir a coagulação através da retirada de cálcio do meio. 
 
Anticoagulante​: carboxilação do glutamato mediada pela vitamina K. ​A vitamina K é um anticoagulante porque 
impede a ativação das proteínas C e S e, consequentemente, inibe a inibição do fator VIII. Quando se tem deficiência 
de vitamina k, não tem esse processo de parada da coagulação, pois o fator de coagulação permanecerá ativo. 
 
● A vitamina K é importante para a formação de alguns fatores da coagulação que contém essa molécula de 
ƴ-carboxiglutamato, ou seja, a carboxilação do glutamato é dependente de vitamina k. Além disso, vários fatores 
são zimogênios contendo esse GLA. 
● A varfarina e dicumarol inibem a recuperação da forma reduzida da vitamina K, então ela não vai estar 
disponível para formação desses fatores da coagulação, pois estes fármacos agem sobre a carboxilação do 
glutamato. 
 
 
 
 
Ativação plaquetária e ação de drogas antiplaquetárias: Esquema mostrando os vários receptores existentes e 
quais seriam as regiões de bloqueio da ativação da plaqueta. 
 
� Existem receptores (dipiridamol, por exemplo) que impedem a ligação do ADP nesse receptor; 
� Existem receptores antagonistas das plaquetas, que impedem a ligação da trombina ao receptor de trombina; 
� A aspirina, que inibe a transformação do ácido araquidônico em endoperóxidos: o ácido araquidônico é um 
lipídeo encontrado na membrana e através da ciclo-oxigenase é disparada a ativação de vários mediadores 
envolvidos na inflamação, então ​a aspirina bloqueia a quebra do ácido araquidônico, levando à formação de 
endoperóxidos​, que são componentes envolvidos na inflamação. Esses endoperóxidos é que vão levar à ativação 
da Tromboxano A2, que é a ativadora da fase inicial da adesão e ativação plaquetária. Então a Tromboxano A2 
(glicoproteína IIb-IIIa (ou Ib)), que liga ao fibrinogênio e ativa também a ligação do colágeno através do fator de 
von Wellerbrand. Então a Tromboxano A2, que está na fase inicial do processo de hemostasia vai ativar essa 
adesão da glicoproteína ao fibrinogênio, da glicoproteína ao fator de Von Wellerbrand e adesão ao colágeno. 
Sendo assim, se tiver um bloqueador do tromboxano também vai haver impedimento da coagulação. 
� Outros pontos de controle da cascata de coagulação: Drogas com ação antiplaquetária, que irão atuar sobre a 
troboxano sintetase ou sobre a ciclo-oxigenase​. 
 
Anticoagulantes ​in vitro​: ​In vitro o que mais se usa é a heparina ou um quelante de cálcio, pois inibe aativação de vários fatores da via de coagulação. 
 
● Qualquer quelante de cálcio, Edetato de sódio, sal de sódio, heparina (anti-trombina: impede a agração 
plaquetária por inibição do fato IX), oxalato de potássio, fluoreto de sódio, oxalato de sódio. Com 
exceção da heparina, todos são quelantes de cálcio. 
 
Local de síntese dos fatores plasmáticos da coagulação​: A maioria das proteínas envolvidas no sistema de 
coagulação são produzidas no fígado; uma parte no endotélio (proteínas C e S); outros no tecido 
(tromboplastina fator tecidual); e alguns fatores no sistema do retículo endotelial.