Angiogênese e Metástase

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Patologia Geral 
Metástase e Angiogênese 
 
Metástase: 
É a formação de um novo tumor a partir do primeiro, mas sem continuidade entre os dois. 
As metástases são implantes secundários de um tumor, as quais são descontínuas com o tumor 
primário e localizadas em tecidos remotos. Um tumor secundário que cresce separadamente do 
primária, originado de células que se destacaram e foram transportadas para outros locais. 
A metástase é definida pela propagação de um tumor para áreas que são fisicamente 
descontínuas com o tumor primário e de forma inequívoca marca um tumor como maligno, pois, 
por definição, neoplasias benignas não formam metástases. 
 
Aspectos Gerais da Metástase: 
● Causa de morte; 
● 30% dos pacientes apresentam metástases na ocasião do diagnóstico; 
● 30 a 40% dos pacientes apresentam metástases ocultas; 
● Ca de mama estágio I: Taxa de recaída:20 a 25%; 
● 1/3 dos casos tem potencial de tratamento local; 
● Tumores de tamanho e histologia comparáveis podem ter potencial de invasão divergentes; 
 
Introdução 
Cerca de 90% da mortalidade dos pacientes com câncer; 
Cerca de 70% dos pacientes com tumor invasivo apresentam metástase ocultas ao diagnóstico; 
Células tumorais atingem a circulação sanguínea todos os dias; 
Somente uma pequena parcela de células tumorais adquire o potencial de formar metástases; 
Pacientes podem apresentar células tumorais na circulação e não possuir metástases; 
 
A invasividade dos tumores malignos permite que eles penetrem nos vasos sanguíneos, 
linfáticos e cavidades corpóreas, provendo a oportunidade para a disseminação. Todos os 
tumores malignos podem formar metástase, mas alguns o fazem muito raramente. Alguns 
exemplos incluem neoplasias malignas das células gliais do sistema nervoso central, 
denominados gliomas, e os carcinomas basocelulares da pele. Estes tipos de câncer fazem a 
invasão no início de seu curso, mas raramente formam metástase. É evidente então que as 
propriedades de invasão e metástase são distintas. 
Em geral, a probabilidade de um tumor primário formar metástase está correlacionada à 
falta de diferenciação, invasão local agressiva, crescimento rápido e tamanho grande. Contudo, há 
inúmeras exceções. 
Aproximadamente 30% dos tumores sólidos recém- diagnosticados (excluindo cânceres de 
pele que não os melanomas) já possuem metástases à apresentação. A propagação metastática 
reduz fortemente a possibilidade de cura; portanto, dessa forma, na ausência da prevenção do 
câncer, nada apresentaria maior benefício para os pacientes do que um meio eficaz para bloquear 
as metástases, com a ressalva importante de que muitos tumores destinados a matar o paciente 
já se espalharam no momento do diagnóstico inicial. Cânceres do sangue (leucemias e linfomas, 
às vezes chamados de tumores líquidos) são derivados de células formadoras de sangue que 
normalmente possuem a capacidade de entrar na corrente sanguínea e se deslocar para áreas 
distantes; como resultado, as leucemias e linfomas são frequentemente disseminadas ao 
diagnóstico e são sempre consideradas malignas. 
 
Vias de Disseminação 
A disseminação dos cânceres pode ocorrer através de três vias: (1) implante direto nas 
cavidades ou superfícies corpóreas, (2) disseminação linfática e (3) disseminação hematológica. 
Implante em Cavidades e Superfícies Corpóreas: O implante de células tumorais em 
cavidades e superfícies corpóreas pode ocorrer sempre que uma neoplasia maligna penetra em 
um “campo aberto” natural sem barreiras físicas. A cavidade peritoneal é o local mais 
frequentemente envolvido, mas qualquer outra cavidade – pleural, pericárdica, subaracnóide e do 
espaço articular – pode ser afetada. Tal implantação é particularmente característica de 
carcinomas que se originam nos ovários, e que, com certa frequência, se espalham para 
superfícies peritoneais que se tornam recobertas por uma pesada camada vítrea do tumor 
maligno. 
Disseminação Linfática: O transporte através dos vasos linfáticos é a via mais comum 
para a disseminação dos carcinomas (Fig. 7-16). Os sarcomas podem também utilizar essa rota. 
Os tumores não contêm linfáticos funcionais, mas os vasos linfáticos localizados nas margens 
tumorais são aparentemente suficientes para a disseminação das células tumorais. A ênfase na 
disseminação linfática para carcinomas e na disseminação hematogênica para sarcomas é 
enganosa, pois, em última instância, há numerosas conexões entre os sistemas vascular e 
linfático. O padrão de acometimento dos linfonodos segue as rotas naturais da drenagem linfática. 
Como os carcinomas da mama geralmente surgem nos quadrantes superiores externos, eles 
geralmente se disseminam primeiro para os linfonodos axilares. Os cânceres dos quadrantes 
internos drenam para os linfonodos ao longo das artérias mamárias internas. Portanto, os 
linfonodos infraclaviculares e supraclaviculares podem ser envolvidos. 
Disseminação Hematogênica: A disseminação hematogênica é típica dos sarcomas, mas 
também é vista nos carcinomas. As artérias, com suas paredes mais espessas, são menos 
prontamente invadidas do que as veias. Contudo, a disseminação arterial pode ocorrer quando as 
células tumorais passam através dos leitos capilares pulmonares, ou através dos shunts 
arteriovenosos pulmonares, ou quando as metástases pulmonares por si mesmas originam 
êmbolos tumorais. Nessa disseminação vascular, diversos fatores influenciam os padrões de 
distribuição das metástases. Com a invasão venosa, as células produzidas pelo sangue seguem o 
fluxo venoso de drenagem do local da neoplasia, enquanto as células tumorais frequentemente se 
detêm no primeiro leito capilar que encontram. É compreensível que o fígado e os pulmões 
estejam mais frequentemente envolvidos em tal disseminação hematogênica, porque toda a 
drenagem da área portal flui para o fígado e todo o sangue da veia cava flui para os pulmões. 
 
Invasão Local 
O crescimento dos cânceres é acompanhado por infiltração progressiva, invasão e 
destruição do tecido circundante, ao passo que quase todos os tumores benignos crescem como 
massas expansivas coesas que permanecem em seu local de origem e não possuem capacidade 
para se infiltrar, invadir ou formar metástase em áreas distantes. Como os tumores benignos 
crescem e se expandem lentamente, geralmente eles desenvolvem um contorno de tecido fibroso 
comprimido, algumas vezes referido como uma cápsula que os separam do tecido hospedeiro. 
Esta cápsula é constituída em grande parte de matriz extracelular depositada pelas células 
estomáticas, tais como fibroblastos, que são ativados por danos hipóxicos resultantes da pressão 
do tumor em expansão. Essa encapsulação não evita que o tumor cresça, mas cria um plano 
tecidual que torna o tumor bem definido, facilmente palpável, móvel (não fixo), e facilmente 
excitável por enucleação cirúrgica. 
No entanto, existem exceções a essa regra. Por exemplo, os hemangiomas (neoplasias 
compostas por vasos sanguíneos entrelaçados) frequentemente não são encapsulados e podem 
dar a impressão de permear a área em que surgem (p. ex., derme da pele e o fígado); quando 
essas lesões são extensas, eles podem ser irressecáveis. 
Juntamente com o desenvolvimento de metástases, a capacidadede invasão é a 
característica mais confiável para diferenciar os tumores malignos dos benignos. A maioria dos 
tumores malignos não reconhece os limites normais anatômicos e espera-se que eles penetrem a 
parede do cólon ou do útero, por exemplo, ou perfurem a superfície cutânea. Tal capacidade torna 
sua ressecção cirúrgica difícil ou impossível, e mesmo quando o tumor parece bem circunscrito é 
necessário remover uma margem considerável de tecidos aparentemente normais adjacentes à 
neoplasia infiltrativa, a fim de garantir a excisão local completa. 
 
Importância da colagenase Tipo IV na Invasão Tumoral 
● Vários carcinomas invasivos, melanomas e sarcomas contém altos níveis de colagenase 
IV; 
● Lesões ​in situ e adenomas de mama e de cólon possuem níveis muito menores de 
colagenase tipo IV do que as lesões invasivas; 
● Inibição da atividade da colagenase por transfecção com gene para inibidores teciduais de 
metaloproteínas teciduais (TIMP) reduz grandemente as metástases experimentais; 
 
Etapas da Metástase 
1. Destacamento das células da massa tumoral original; 
2. Deslocamento dessas células através da MEC; 
3. Invasão dos vasos linfáticos ou sanguíneos; 
4. Sobrevivência das células na circulação; 
5. Adesão ao endotélio vascular; 
6. Saída do vaso (diapedese); 
7. Proliferação no órgão invadido; 
8. Indução de vasos para o suprimento sanguíneo.; 
 
1- Destacamento das células da massa tumoral original 
As células se desprendem do tumor primário, que é cheio de proteínas. Os sinais que 
induzem proliferação celular em geral também inibem as ligações mediadas pelas caderinas. As 
alterações nestas proteínas diminuem a adesão entre as células e facilitam o desprendimento do 
tumor primário e invasão dos tecidos vizinhos. 
O destacamento de células tumorais do tumor primário se faz por alterações da expressão 
de moléculas de adesão, de forma que: 
● Há a perda de algumas Caderinas; 
● Mudança na expressão de Integrinas (Inibição das que mantém as células juntas e 
aumento da expressão das que realizam ancoragem à matriz extracelular); 
 
Em tumores epiteliais, o destacamento de células individualizadas se faz por meio do 
evento chamado Transição Epiteliomesenquimal (TEM). O TEM é caracterizado pela mudança de 
fenótipo epitelial para mesenquimal. Para que as células tumorais possam ter a capacidade de 
migrar e invadir o estroma adjacente; Tem a capacidade conferir as células tumorais a capacidade 
de célula tronco. Capaz de iniciar e manter o crescimento tumoral primário e metastático. 
 
2- Deslocamento dessas células através da MEC 
● A célula neoplásica assume o fenótipo de célula móvel: pseudópode. 
● Possui deslocamento facilitado pela destruição enzimática da matriz; 
● Locomoção é orientada por fatores quimiotáticos; 
 
***Portanto, as células metastáticas devem ser capazes de secretar colagenases e outras 
enzimas proteolíticas que digerem a matriz extracelular. 
 
3- Invasão dos Vasos Sanguíneos ou Linfáticos 
Deve-se à propriedade das células malignas de destruir a matriz e de se locomover, 
possibilitando vencer a membrana basal dos vasos e penetrar na sua luz, através de movimentos 
amebóides com projeções de pseudópodos. Caindo na circulação, as células neoplásicas, para 
sobreviverem, precisam escapar dos mecanismos de defesa- anticorpos, macrófagos. Ao entrar 
na corrente circulatória a maior parte das células é destruída por linfócitos e fagócitos 
polimorfonucleares. 
O número de células malignas que conseguem penetrar em um vaso sanguíneo é muito 
maior do que o número daquelas que originam metástase. 
A presença de células na circulação não indica obrigatoriamente a formação de metástase. 
O deslocamento de células em bloco ocorre por invasão da matriz pelas células seja em 
bloco ou em faixas que se destacam da MEC. E para permanecem unidas em bloco as células 
dependem da criação de vias na MEC e da expressão de moléculas de adesão na membrana das 
células. 
 
4- Sobrevivência das células na circulação / 5- Adesão ao endotélio vascular 
Essas células têm que escapar dos mecanismos de defesa do corpo. 
A aderência das células cancerosas segue os mesmos mecanismos da aderência 
leucocitária na inflamação. 
 
6. Saída do vaso – DIAPEDESE 
A diapedese depende da ação de quimiotáticos produzidos no estroma do órgão alvo. As 
células tumorais possuem receptores para quimiocinas e atendem ao gradiente desses peptídeos, 
deslocando-se. 
Após o deslocamento pelo estroma, as células alcançam alguma das vias de disseminação. 
● Por implante através de cavidades naturais. 
● Viasanguínea; 
● Via linfática; 
 
7 e 8. Proliferação no órgão invadido - CRESCIMENTO SECUNDÁRIO 
Para formar uma nova colônia, as células neoplásicas dependem de fatores de crescimento 
existentes no órgão alvo e da capacidade da célula neoplásica de INDUZIR ANGIOGÊNESE. 
Se não ocorrer angiogênese, as células neoplásicas proliferam, mas a metástase não 
cresce, porque não há desenvolvimento de vasos sanguíneos para suprir a nova colônia. 
Pulmão ↔ Fígado 
Ocorre essa transferência devido a fatores quimiotáticos, que recorrem às células de órgão 
primário para seguir em frente a se proliferar em outro órgão. 
Por que metástases aparecem anos após a excisão cirúrgica do tumor primário? 
É um tipo de estratégia para sobreviver em condições adversas, como entrar em 
DORMÊNCIA, que é um estado de aquiescência em G0, devido os sinais ou mitógenos 
proveniente do microambiente. 
● Dormência da massa tumoral: 
○ A vascularização limita o tamanho tumoral em 1 a 2 mm; 
○ Taxa de proliferação contrabalanceada pela taxa de apoptose; 
● Dormência imune 
○ O sistema imune não consegue eliminar o tumor, mas evita que ele progrida; 
○ Sistema imune adaptativo, células T e citocinas da resposta Th1; 
 
Por que as metástases ocorrem em órgãos específicos? 
Seria lógico pensar que a frequência de aparecimento das metástases nos órgãos fosse um 
processo dependente da sequência do fluxo sanguíneo. 
● Mama - metástase pulmonar; 
● Cólon e reto - metástase hepática; 
● Próstata - metástase óssea; 
 
 
 
Angiogênese 
Mesmo que um tumor sólido possua todas as anomalias genéticas que são necessárias 
para a transformação maligna, ele não pode aumentar para além de 1 a 2 mm de diâmetro, a 
menos que ele tenha a capacidade para induzir a angiogênese. 
Como os tecidos normais, os tumores requerem a distribuição de oxigênio e nutrientes e a 
remoção de produtos de excreção (resíduos); provavelmente, a zona de 1 a 2 mm representa a 
distância máxima através da qual o oxigênio, os nutrientes e os resíduos podem se difundir a partir 
dos vasos sanguíneos. Cânceres em crescimento estimulam a neoangiogênese, durante a qual os 
vasos brotam a partir dos capilares previamente existentes. A neovascularização possui um efeito 
duplo no crescimento do tumor: a perfusão provê nutrientes e oxigênio e as células endoteliais 
recém-formadas estimulam o crescimento de células tumorais adjacentes através da secreção de 
fatores de crescimento, como fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs) e PDGF. 
 
Os 3 principais indutores da Angiogênese tumoral: 
1. Células tumorais; 
2. Células imunes; 
3. Fibroblastos; 
Todos secretam fatores de crescimento (FC) e metaloproteinases (MMPs); 
 
Angiogênese e Câncer 
● Angiogênese tem um papel crítico no desenvolvimento do câncer: 
● Tumores sólidos menores que 1-2 mm​3​ não são vascularizados;● Além do volume crítico de 2 mm​3​, oxigênio e nutrientes têm dificuldade de se difundirem 
entre as células até o centro do tumor, causando um estado de hipóxia, que é considerado 
o principal gatilho da angiogênese; 
● Portanto, para se desenvolver, o tumor necessita ser suprido por vasos que forneçam 
oxigênio, nutrientes e removam produtos do metabolismo tumoral. 
 
O desenvolvimento de novos vasos é importante para a progressão tumoral: 
● Favorece a transição de um estado de transformação e multiplicação celular (mutagênese e 
mitogênese)para um estado de proliferação descontrolada (neoplasia), característica da 
célula tumoral; 
● A neovascularização também influencia a disseminação tumoral através dos órgãos, 
conduzindo à formação de metástases; 
● O nível de vascularização dos tumores sólidos é um excelente indicador de seu potencial 
metastático; 
 
O processo de angiogênese pode ser sumarizado da seguinte forma: 
● Uma célula ativada pela hipóxia libera moléculas angiogênicas que atraem e promovem a 
proliferação de células inflamatórias e endoteliais (integrinas avb3 & avb5); 
● Durante sua migração, as células inflamatórias também secretam moléculas angiogênicas 
que intensificam o estímulo angiogênico; 
● As células endoteliais dos vasos sanguíneos respondem ao chamado angiogênico 
diferenciando-se e secretando a matrix metaloprotease MMP), que digere os vasos 
sanguíneos para habilitá-los a migrar em direção ao estímulo angiogênico; 
● Vários fragmentos de proteínas digeridos da parede dos vasos intensificam a atividade 
proliferativa e migratória das células endoteliais, que formam tubos capilares através da 
alteração do arranjo de suas proteínas de membrana; 
● Finalmente, através do processo de anastomose, os capilares que surgem das arteríolas e 
veias se unem formando um fluxo sanguíneo contínuo; 
 
VEGF 
● Secretado por tecidos que necessitam de neovascularização; 
● Secretado por células tumorais; 
● Muito específico para células endoteliais: liga-se ao receptor tirosinocinase na superície da 
célula endotelial; 
● Induz proliferação das células endoteliais; 
● Estimula a liberação das metaloproteinases a partir de células endoteliais; 
● Aumenta a permeabilidade vascular; 
 
Oncogenes: 
● Regulam o aumento de receptores ou de sua afinidade para o VEGF (up-regulation); 
● A mutação p53 conduz à perda da atividade da trombospondina-1; 
● Fatores de crescimento (ex, EGF) são ativados nas células cancerosas e estimulam a 
produção de VEGF; 
 
A angiogênese é um processo bem controlado através de um equilíbrio entre fatores 
pró-angiogênicos e antiangiogênicos. 
Pró-angiogênicos 
● Fator de crescimento endotelial vascular; 
● Fator de crescimento fibroblástico ácido e básico; 
● Angiogenina; 
● Angiotropina; 
● Fator de crescimento epidérmico. 
Antiangiogênicos: 
● Trombospondina-1; 
● Angiostatina; 
● Endostatina; 
 
No tecido são, a tendência é para o predomínio do processo antiangiogênico até que novos vasos 
sejam necessários. Processos patológicos levam à pro-angiogênese. 
 
Conceitos-Chaves: 
● A vascularização de tumores é essencial para seu crescimento e é controlada pelo 
equilíbrio entre os fatores angiogênicos e antiangiogênicos que são produzidos pelas 
células tumorais e estromáticas. 
● A hipóxia desencadeia a angiogênese através das ações do HIF-1α na transcrição do fator 
pró-angiogênico VEGF. 
● Muitos outros fatores regulam a angiogênese; por exemplo, a p53 induz a síntese do 
inibidor da angiogênese trombospondina-1, enquanto a sinalização de RAS, MYC, e MAPK 
regula positivamente a expressão de VEGF e estimula a angiogênese. 
● Inibidores de VEGF são utilizados para tratar um número de cânceres avançados e 
prolongar o curso clínico, mas não são curativos. 
 
Fatores que ativam e inibem a angiogênese: 
Ativadores: 
● Angiopoietina 1 e quimiocinas - fazem a atração das células imunes; 
● MMPs - faz degradação de matriz; 
● PDGF-BB - faz a estromalização; 
● VEGF - principal indutor da angiogênese; 
Inibidores: 
● TSP-1 - inibidor de células endoteliais; 
 
Fases do Brotamento de vasos 
1. Ativação das Células Endoteliais de vasos próximos: 
a. São estimuladas e ativadas pelos fatores pró-angiogênico; 
 
2. Degradação da membrana basal, migração e proliferação das Células Endoteliais: 
a. Devido a estímulos angiogênicos externos, às células endoteliais produzem MMPs 
que degradam a membrana basal, assim, deixando as células endoteliais livre para 
migrar e proliferar; 
b. Fatores quimiotáticos induzem a migração em direção a fonte de estímulos; 
 
Características dos vasos tumorais 
Possuem produção desregulada de fatores pró-angiogênicos: 
● Desorganizados; 
● Altamente permeáveis (10x); 
● Dilatados; 
● Mal distribuídos; 
● Prematuros; 
● Poucas células murais; 
● Alta pressão intersticial; 
● Arteríolas e vênulas mal definidas; 
● Formado por células endoteliais; 
● Geralmente, se encontra colabado pela pressão intersticial do tumor; 
● Vigilância imunológica; 
● Remove o líquido intersticial; 
● Vasos linfáticos intratumorais: facilitam a metástase; 
 
Angiogênese como facilitadora da Metástase: a partir de novos vasos capilares altamente 
permeáveis, devido possuírem a membrana basal fina e junções celulares frouxas; 
 
Estratégias de Tratamento 
Problemas com o tratamento médico convencional podem afetar as células cancerosas e 
as que rapidamente se dividem no organismo: 
● Mucosa gástrica: náusea / vômitos; 
● Folículos pilosos: queda capilar; 
● As células cancerosas podem se tornar resistentes ao tratamento; 
 
Estratégias antiangiogênicas: 
● VEGF e seus receptores VEGFR - Bevacizumab; 
● Tirosina quinases nas células endoteliais - Sunitinib; 
● Proliferação de células endoteliais - Endostatina; 
● MMPs - Marimastat; 
● Interações intercelulares via integrinas - Cilengitide; 
● Combinação dos mecanismos acima - Talidomida; 
 
O crescimento tumoral é dependente da angiogênese, com isso, tem-se como objetivo nos 
tratamentos antiangiogênicos bloquear ou destruir os vasos, ou seja, sitiar os vasos. 
 
Formas de tratamento: 
Bevacizumab - É um anticorpo monoclonal, que bloqueia a ação do VEGF (Vascular Endothelial 
Growth Factor), ou seja, impede o crescimento de vasos sanguíneos que alimentam tumores 
malignos. Serve para câncer de cólon metastático, câncer de mama avançado, câncer de rim, 
câncer de pulmão (não pequenas células) , ovário, glioblastoma, hepatocarcinoma; 
 
Aspectos da Angiogênese 
● Algumas drogas anti-angiogênicas não são benéficas se utilizadas como monoterapias e 
sim em adição com quimioterapia; 
● Há uma série de fatores anti-angiogênicos; 
● A angiogênese é tb eficaz para neoplasias hematológicas malignas; 
● As células endoteliais são derivadas da MO; 
● Há uma grande rede de fatores mediadores da angiogênese;