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PRINCÍPIOS GERAIS DO USO DE ANTIMICROBIANOS

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PRINCÍPIOS GERAIS DO USO DE ANTIMICROBIANOS.
O que deve saber para prescrever. 
É importante saber o espectro, mecanismo de ação, meia vida, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD). 
A farmacocinética estuda onde o medicamento passa no organismo (o que o organismo faz com o fármaco), como absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Já a farmacodinâmica estuda o efeito do fármaco e relaciona as concentrações do fármaco com atividade antimicrobiana. 
O uso de antibióticos deve ser mantido até a cura clinica, isto é, até que melhorem os sintomas, o que é diferente de cura biológica, na qual não há mais microorganismos nos exames. Logo, após melhorar os sintomas, pode parar de tomar. 
1. FARMACOCINÉTICA E FARMACODINAMICA.
Farmacocinética: 
Absorção: é a propagação de um fármaco do local de administração até a corrente sanguínea, sendo absorvido através dos processos passivos e ativos de transporte. A fração do fármaco que alcança a circulação e que será efetivamente distribuída aos tecidos é chamada de biodisponibilidade. O processo de absorção sofre interferência de inúmeros fatores: Lipossolubilidade, Peso molecular, Grau de ionização, Concentração, Vascularização do local, Superfície de absorção, Permeabilidade capilar. 
Distribuição: analisa a progressão da droga dos vasos para os tecidos até o local de ação. A velocidade e a extensão de distribuição dependem de fatores como: Lipossolubilidade relativa do fármaco para atravessar a membrana endotelial. Fluxo sanguíneo local, pois algumas áreas como coração, cérebro e rins têm alto fluxo sanguíneo e possuem distribuição mais rápida. Permeabilidade capilar: aspectos fisiológicos do endotélio podem dificultar a passagem dos fármacos. As barreiras menos permeáveis aos fármacos são a barreira hematoencefálica (só passam drogas muito lipossolúveis) e a barreira placentária. Ligação do fármaco com as proteínas plasmáticas (transporte), principalmente com albumina. A forma livre é a forma ativada do fármaco, enquanto ele ligado às proteinas está inativado. Essa ligação depende da afinidade entre o fármaco e os sítios de ação e a concentração tanto do fármaco quanto da proteína. Quando há competição entre fármacos pelo mesmo sítio, existe uma maior fração livre no plasma, aumentando os efeitos. 
Biotransformação: é o conjunto de alterações que o fármaco sofre no organismo. Ela pode ocorrer em qualquer órgão do corpo e é executada por enzimas (maioria é hepática). Ela é dividida em fase I (reações catabólicas) e fase II (reações anabólicas). 
Excreção: consiste na eliminação do fármaco no organismo, que pode ser feita por diversos órgãos: Pulmões: eliminação de gases e vapores anestésicos. Suor: substâncias como iodo, bromo, álcool. Glândulas lacrimais e salivares. Leite materno. Trato digestório: pelas fezes (fármacos não absorvidos) e pela via biliar(fármacos de alto peso molecular e muito solúveis). Rins: excreção de fármacos hidrossolúveis na urina. Nesse processo os fármacos podem sofrer a filtração glomerular, a secreção tubular ativa e a reabsorção tubular passiva. 
FARMACODINAMICA. 
A farmacodinâmica é o estudo da ação do fármaco no organismo, considerando local de ação, mecanismo de ação e efeitos do medicamento. Para que o fármaco tenha seu efeito desejado, após o contato entre ele e o organismo deve acontecer uma interação entre o medicamento e receptores nas membranas celulares. Os modelos farmacocinéticos-farmacodinâmicos (PK/PD) relacionam ambos os processos para otimizar a posologia de diversos fármacos estabelecendo uma correlação entre a concentração efetiva do fármaco, o efeito farmacológico e o tempo. No caso específico dos antibióticos, o parâmetro farmacodinâmico utilizado é a Concentração Inibitória Mínima (CIM ou MIC). 
O MIC corresponde à menor concentração do antimicrobiano capaz de inibir o desenvolvimento visível do microrganismo. Na prática, quando utilizamos um antimicrobiano tempo-dependente devemos procurar maximizar a duração da exposição do patógeno ao fármaco e, dessa forma, o conhecimento do MIC é importante para a escolha terapêutica de cada paciente. 
A absorção, distribuição, metabolismo e excreção do fármaco dependem do seu transporte nas membranas celulares. Os fármacos geralmente passam pela membrana celular na forma livre, enquanto aqueles ligados a proteínas ficam inativados. As moléculas de fármacos não ionizadas são lipossolúveis e passam mais fácil pela membrana celular, já as ionizadas são pouco lipossolúveis. O pKa é quando metade do fármaco está na forma ionizada. 
Após administração do ATB, sua concentração plasmática aumenta até atingir concentração sérica máxima. Depois disso, a medida que vai se distribuindo entre os tecidos e é eliminado ou metabolizado, sua concentração no sangue vai diminuindo progressivamente até se tornar nula. 
A concentração do antimicrobiano detectada no sangue antes da administração da dose seguinte (respeitando o intervalo padronizado) corresponde à concentração sérica mínima. 
A concentração no sangue depende da BIODISPONIBILIDADE (quantidade da droga que atinge a circulação sistêmica), isto significa que é quanto do fármaco chega no local de ação. A biodisponibilidade está ligada a alguns fatores, como índice de ligação proteica e metabolismo de primeira passagem no fígado, que diminui a biodisponibilidade, pois inativa uma parte do fármaco. 
Os antimicrobianos estabelecem ligações proteicas em proporção variável na corrente sanguínea, mas somente a porção livre do antimicrobiano é dotada de atividade antimicrobiana. Isso interfere na difusão nos líquidos e tecidos orgânicos, rapidez com que ultrapassa membranas celulares, intensidade do efeito antimicrobiano e velocidade de eliminação. Quanto mais o ATB se liga a proteínas, mais tempo ele vai ficar na corrente sanguínea (aumenta sua meia-vida) e diminui a sua eliminação, por isso, na insuficiência renal pode retardar a eliminação, ou algum problema hepático. 
Já o efeito de primeira passagem no fígado ocorre quando os antimicrobianos são absorvidos no trato gastrointestinal e realizam primeira passagem pelo fígado, onde se ligam em grau variável a proteínas e essa porção é inativada. 
2. MIC. 
É preciso saber a concentração inibitória mínima de cada antibiótico ao prescrever. Essa concentração, a MIC, é a menor concentração necessária para o fármaco agir. Portanto, a dose que será prescrita do antibiótico depende da MIC. 
A MIC representa a sensibilidade dos microrganismos aos antimicrobianos. Ela varia de cada microrganismo para cada antimicrobiano. Corresponde à menor concentração do antimicrobiano capaz de inibir o desenvolvimento visível do microrganismo. Quanto maior a MIC do microrganismo, menor chance do antimicrobiano funcionar. 
3. ANTIBIÓTICOS TEMPO OU CONCENTRAÇÃO DEPENDENTES. 
Tempo dependentes: 
Alguns antibióticos são tempo dependentes (T/MIC), isto é, precisam ter sua concentração no maior período acima da MIC, logo, precisam ser utilizados mais vezes ao dia. Isso pode dificultar para o paciente, pois as vezes precisa tomar o remédio de 6/6h. Sua ação independe dos níveis séricos que atingem, mas do tempo que permanecem acima da concentração inibitória mínima para esse microrganismo. 
Um exemplo são os B lactamicos, como amoxiclavulanato, nos quais quanto mais tempo ficar acima da MIC melhor sua ação, sendo que quando a concentração fica abaixo pode ter diminuir a eficácia. Se aumentar a MIC, deve aumentar a dose. 
Portanto, tem sua ação regida pelo tempo de exposição das bactérias às suas concentrações séricas e teciduais. Para esses ATBs é importante o VALE da curva de concentração. 
Vancomicina (que pode ser concentração dependente também), beta-lactâmicos, cefalosporinas, macrolídeos. A maioria dos beta-lactâmicos não apresenta efeito pós-antimicrobiano, assim o intervalo de administração será dependente da meia-vida de cada droga. 
- Amoxicilina em criança usar de 50 a 100 mg/dia. usar de 8/8h. leve = 50 mg, grave = 100 mg. Se tem que dar de 8/8 e acaba dando uma vez 9h, a concentraçãofica abaixo da MIC e não faz efeito. É tempo dependente. Para adultos dar amoxicilina 500 mg por 8/8h para faringite bacteriana. 875 mg 12/12h para pneumonia da comunidade. 1 g de 12/12 ou 8/8 para pneumonia moderada e grave. Quando dividie o antibiótico em varias vezes, tipo 4x ao dia, é tempo dependente. Precisa manter mais antibiótico acima da MIC. Quando aumenta a concentração do antibiótico (500 mg 8/8h), não consegue subir muito acima da MIC e vai diminuir rápido. 
- B lactamicos. Possuem em comum no seu núcleo estrutural o anel ß-lactâmico, o qual confere atividade bactericida. Conforme a característica da cadeia lateral definem-se seu espectro de ação e suas propriedades farmacológicas. As bactérias são doadoras ou receptoras de eletrons, o que faz aproximar as cargas do anel B lactamico. Hidrolise é um mecanismo de resistência das bactérias a penicilinas e outros B lactamicos. A bactéria hidrolisa o antibiótico. Otimizacao do tempo de exposição: os B lactamicos devem ficar mais tempo acima MIC, não é quanto chegou acima da MIC e sim quanto tempo ficou. Quando a MIC é muito baixa, não precisa de altas concentrações de antibiótico. Se for penicilina, tem que manter a concentração do antibiótico acima da MIC por 60 a 70% do tempo.
Concentração dependentes:
Já os antibióticos concentração dependente (área sobre curva/MIC) podem ser usados 1x ao dia. Isso ocorre pois tem propriedades de destruição de bactérias em função da concentração no local desejado. Quanto maior a concentração da droga, mais rápida a erradicação do patógeno. O melhor parâmetro indicador é o pico de concentração da droga em relação à MIC ou ou o índice da área abaixo da curva (AUC) dividido pela MIC.
Aminoglicosídeos e fluoroquinolonas. 
Efeito pós-antimicrobiano:
É quando ocorre a manutenção da supressão de crescimento bacteriano mesmo quando as concentrações séricas do fármaco já são inferiores à MIC. Exemplos: azitromicina, aminoglicosídeos. Essa é uma razão para o uso desses antimicrobianos em dose única. 
Concentracao extravascular:
AB hidrofílicos: fraca penetracao intracelular (beta-lactamicos, carbapenems, aminoglicosidos, glicopéptidos, linezólide).
AB lipofílicos: boa penetracao intracelular (fluoroquinolonas, macrólidos, tigeciclina, lincosamidas).
ATBs lipofílicos: 
o Para viroses e bactérias intracelulares; 
o Infecções na pele; 
o Volume de distribuição elevado (Vd) – se doente muito edemaciado, usar drogas lipofílicas para o ATB fugir da água. 
o Boa penetração intracelular; 
o Clearence no fígado. 
o Fluoroquinolonas (exceto a ciprofloxacina), macrolídeos, tigeciclina, lincozamidas. 
 ATBs hidrofílicos: 
· 
· o Vd baixo; 
· o Clearence renal 
· o Fraca penetração intracelular 
· o Beta-lactâmicos, carabapenems, aminoglicosídeos, glicopeptídeos e linezolida.

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