Carbapenens e o Volume de Distribuição na Sepse

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CARBAPENENS. 
ESTUDAR VOLUME DE DISTRIBUICAO NA SEPSE.
Os B lactamicos são formados pelas penicilinas, cefalosporinas e carbapenens. 
Os carbapenens tem um anel B lactamico e uma estrutura anular de 5 elementos. Apresenta um espectro de ação maior que os outros B lactamicos. No Brasil, são disponíveis imipenem, meropenem e ertapenem.
São prescritos com infusão estendida para prolongar o tempo sobre a MIC.
Antibióticos tempo dependentes. Devem ficar maior parte do tempo sobre a MIC.
Apresentam eficácia em pacientes graves com infecções abdominais, do SNC, do trato urinário, ginecológicas, infecção de pele e de partes moles. São úteis no tratamento de septicemias hospitalares, peritonites pós-operatória, infecções urinárias e pneumonia associada ao uso de respiradores artificiais. Em meningites bacterianas se indica o uso de meropenem quando há suspeita de bacilos Gram-negativos resistentes a outros antibióticos.
1. IMIPENEM.
É comercializado associado a cilastatina, que evita a degradação do imipenem por uma enzima (dipeptidase tubular renal). 
Mecanismo de ação: se liga as PLP, interrompe a síntese da parede celular da bactéria e causa morte das bactérias sensíveis. É muito resistente a hidrolise causada por muitas B lactamases. 
Espectro de ação: vários microorganismos aeróbios e anaeróbios. Estreptococos (inclusive S. pneumoniae resistente a pencilina), enterococos (exceto E. faecium e as cepas resistentes a penicilina não produtoras de B lactamase), estafilococos (inclusive produtores de penicilinase), listeria, enterobacteriace (E. coli, Klebsiela, enterobacter, proteus, morganella, citrobacter, salmonela). As bactérias aeróbias, como neisseria gonorreia, neisseria meningites, H. influenza são sensíveis. Anaeróbios, como B. fragilis, são sensíveis. 
Indicações clinicas: infecções do trato urinário, vias respiratórias inferiores, intrabdominais, ginecológicas, pele, ossos. A combinação imipenem cilastatina é muito usada para tratar infecções hospitalares por bactérias resistentes as cefalosporinas, como Citrobacter freudii e algumas enterobacter. Pode ser usado no tratamento de pacientes graves que recente fizeram uso de outros B lactamicos, devido ao risco aumentado de infecção causada por bactérias resistentes as cefalosporinas e penicilinas. 
Farmacocinética: não é absorvido via oral, logo, tem uso parenteral. É rapidamente hidrolisado pela dispeptidase tubular renal, por isso, deve ser associado a cilastatina, que inibe essa enzima, evitando a hidrolisacao. 
- meia vida de 1h.
- 20% de ligação a proteínas. 
- quando administrado com cilastatina, 70% do imipenem é recuperado na forma ativa na urina. É excretado por filtração glomerular e secreção tubular. O resto é eliminado por inativação metabólica. 
- alta concentração na urina quando associado a cilastatina, baixa na bile. 
- ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal. 
- pacientes com alergia a outros B lactamicos podem ter alergias ao imipenem.
Resistência: o imipenem pode induzir B lactamases em algumas bactérias gram -, como pseudômonas aeruginosa, mas essas bactérias não se tornam resistentes ao imipenem, so as penicilinas e cefalosporinas. 
Reações adversas: náuseas, vômitos, hipotensão, tonturas e sudorese quando a infusão é rápida. 
Nos pacientes com insuficiência renal, não pode usar mais de 2g por dia.
2. MEROPENEM. 
Não é sensível a dipeptidase tubular renal, logo, não precisa associar com cilastatina. 
Espectro de ação: é semelhante ao imipenem, porem tem menor ação contra os gram +, tem ação contra algumas cepas de P. aeruginosa que são resistentes a imipenem. 
- gram + enterococos fecalis, listeria monocitogenes, estafilococos, estreptococos.
- gram - acinetobacter, enterobacter, H. influenza, helicobacter pilori, neisseria gonorreia e meningitidis, klebsiela, moraxela catarralis, pseudomonas. 
- anaeróbios, como clostridium,
Indicação clinica: Age contra aeróbios gram + e gram -, anaeróbios. Usado para infecções respiratórias, meningites, urinaria, intra-abdominais, sepse.
A infusão prolongada é muito usada em infecções por bactérias resistentes, como Pseudomonas aeruginosa (meningite, sepse, pneumonia).
Farmacocinética:
- baixa ligação proteínas. 
- a maioria da excreção é renal, por isso tem que ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal. 
- meia vida de 1h. 
- tem boa tolerancia a altas doses e baixa incidência de efeitos colaterais, por isso é usado para tratar infecções graves que exigem altas doses. 
- é um antibiótico tempo dependente, deve ficar mais tempo sobre a MIC para ser eficaz. Para aumentar o tempo sobre a MIC é feito infusão estendida de 3h. O meropenem deve ficar 40% do tempo acima da MIC para ter máximo efeito bactericida. 
3. DORIPENEM.
Espectro de ação: parece com imipenem e meropenem, mas com melhor atividade contra algumas cepas resistentes de pseudômonas. 
4. ERTAPENEM.
Tem meia vida mais longa, logo, pode ser administrado uma vez por dia. Tem menos atividade contra pseudômonas aeruginosa e acinetobacter. Pode ser usado para tratar infecções intra-abdominais e pélvicas, pois tem boa ação contra enterobacteriace, gram +, anaeróbios. 
- meia vida de 4h. 
- tem maior ligação a proteínas, 85%. 
5. AZTREONAM.
É um monobactamico. Interage com as PLP, causando a formação de bactérias longas e filamentosas, que não se multiplicam. É resistente a muitas B lactamases produzidas pelas bactérias gram -, mas não é resistente a B lactamase KPC.
Espectro de ação: É ativo contra gram -, incluindo pseudômonas aeruginosa, mas não tem ação para gram + e anaeróbios. Tem boa ação contra enterobacteriace e pseudômonas aeruginosa. 
Farmacocinética: usado via intramuscular ou intravenosa. Após administração via intramuscular, tem todo fármaco disponível. Meia vida de 1,8 h. ligação a proteínas 56%. A maior parte do fármaco é recuperado na urina inalterado. A dose para infecções graves é de 2g de 6/6 ou 8/8. Ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal. Nos pacientes em hemodiálise, a droga é removida na taxa de 50%, exigindo dose suplementar. 
- tem pouca reação alérgica cruzada com outros B lactamicos. 
Indicação clinica: infecções causadas por gram - em pacientes com alergia a outros B lactamicos. 
RESISTENCIA BACTERIANA. 
- Produção de beta-lactamases de origem cromossômica (carbapenemase), que hidrolisam a droga.
- os carbapenêmicos são mais resistentes à hidrólise pela maioria das betalactamases, tanto cromossômicas como plasmídicas. Porém, alguns microorganismos codificam beta-lactamases que hidrolisam os carbapenêmicos (as carbapenemases). As carbapenemases ocorrem mais frequentemente em enterobacteriáceas, sendo predominantes nos gêneros Klebsiella, Enterobacter, Escherichia, Serratia, Citrobacter, Salmonella, Proteus e Morganella. 
- As enterobacteriáceas possuem três classes de carbapenemases: metalobetalactamases (IMP, VIM e NDM), OXA-carbapenemases (OXA-48) e as do tipo KPC. A disseminação de enterobactérias produtoras de KPC é um grave problema clínico e epidemiológico em diversas instituições de saúde brasileiras, devido a elevada mortalidade e reduzido número de opções terapêuticas.
- Mudanças das proteínas da membrana externa, nas proteínas de ligação da penicilina PBPs.
- As bactérias podem adquirir um gene que codifica um produto diferente do alvo original, tornando-a resistente a certos antibióticos. A insensibilidade para atingir as PBPs pelos carbapenêmicos é o mecanismo de resistência encontrado nas espécies Gram-negativas e Gram-positivas, principalmente para o Acinetobacter sp. e Pseudomonas aeruginosa.
- Impermeabilidade das células bacterianas aos carbapenêmicos. 
- Devido a modificações nas porinas bacterianas. Por exemplo, uma alteração na porina específica da membrana celular externa de P. aeruginosa, pela qual o imipenem geralmente se difunde, pode excluir o antimicrobiano de seu alvo, tornando P. aeruginosa resistente ao imipenem.
SEPSE. 
A infecção é a invasao microbiana que desencadeia uma resposta imune. Essa resposta é geradapelas células da imunidade inata, que possuem receptores que interagem com os microorganismos. Essa interação faz as células da imunidade liberar citocinas pro inflamatórias. Essas citocinas causam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Assim, ocorre o recrutamento de leucócitos do sangue para combater os microorganismos. Começa a agir também a imunidade adaptativa, com os linfócitos. Para que ocorra sepse, é preciso que a secreção de citocinas pro inflamatórias alcance uma resposta sistêmica a infecção. A vasodilatação e o recrutamento de leucócitos passa a atuar não apenas no local da infecção, mas em outros órgãos e sistemas, mesmo livres de infecção. Os mecanismos que tornam a resposta local para sistema ainda não estão bem esclarecidos, mas envolvem vários fatores, como a virulência das cepas, cargas maiores de invasores.
Como ocorrem alterações vasculares na sepse, pode ocorrer hipóxia celular, pois há diminuição do aporte de O2 nos tecidos. Além disso, disfunção das mitocôndrias, que acabam não produzindo tantas ATPs, por isso ocorre metabolismo celular anaeróbio e produção de lactato. Isso causa aumento da apoptose celular. 
A antibioticoterapia empírica é aquela que deve ser iniciada até 1h do diagnostico de sepse, antes mesmo de saber os resultados das culturas. Com o resultado das culturas, pode fazer descalonamento do antibiótico para um mais especifico e seletivo, com menor espectro. Para escolher o antibiótico, avaliar o sitio da infecção, a idade do paciente, comorbidades, imunodepressão, fatores de risco para bactérias resistentes, historia de uso recente de antibióticos, dados sobre as bactérias mais prevalentes no hospital. O antibiótico para tratar a sepse deve ser usado de 7 a 10 dias. 
INSUFICIENCIA RENAL.
- diminuição na taxa de filtração glomerular. Aumento da creatinina e ureia.
- diminui debito urinário e depuração renal das drogas. 
- nos pacientes com insuficiência renal, ocorre aumento da meia vida do fármaco, por isso precisa ajustar a dose. 
Na insuficiência renal, aumenta quantidade da droga no organismo, pois não consegue eliminar adequadamente nos rins. Porem, nos pacientes com insuficiência renal e que fazem dialise, esta aumenta a eliminação do fármaco, logo precisa aumentar a dose. 
- nos pacientes com dialise, podem ocorrer algumas perdas do medicamento, pois a dialise aumenta a depuração de substancias e fármacos, precisando fazer ajustes para o paciente não ficar com doses baixas. 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO.
- depois que o fármaco é absorvido e entra na corrente sanguínea, deve se distribuir para o liquido intra e extracelular. O maior volume de distribuição significa que tem mais fármaco agindo nos tecidos e menos no sangue, já o menor volume de distribuição indica que tem menos fármaco nos tecidos e mais no sangue, pois está ligado a proteínas. 
- o fármaco ligado a proteínas não pode passar as membranas celulares, logo, fica na corrente sanguínea mais tempo e é a forma inativa, pois não faz efeito no tecido. 
- maior ligação a proteínas, menor volume de distribuição, pois apenas o fármaco livre se difunde para o espaço extravascular e tecidos, onde faz efeito. 
- na sepse, há vasodilatação e aumento da permeabilidade celular. Isso causa aumento do volume de distribuição. Além disso, esses pacientes recebem reposição volêmica, que aumenta o volume.