Vancomicina: Dose e Farmacocinética

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GLICOPEPTIDEOS.
- a atividade dos glicopeptídeos é mais bem prevista pela relação entre a exposição do fármaco total (área sob a curva AUC) do glicopeptídeo e a concentração inibitória mínima (CIM) do organismo infectante. 
- para MRSA o que vale é a área acima da MIC (tem que chegar a 400), quanto maior a área, melhor a ação da vancomicina.
- Dose de ataque: peso real e atual (se o paciente normal tem 60kg, mas está com edema e pesa 80, dar a dose para 80, que é o peso atual), usamos porque é um remédio que demora para começar a agir (25-30 mg/kg), precisa concentrar rápido. Tem inicio de ação lento, por isso fazer dose de ataque, para logo alcançar uma área sob a curva maior. 
- Dose de manutenção (15-20 mg/kg): depende de quanto tempo o medicamento vai estar no sangue (nível sérico) – coleta 30 min antes de dar a próxima dose.
- A dose de manutenção é feita para manter uma concentração estável no sangue.
- Em 48h, deu tempo de chegar no platô de dose máxima.
- hidrofílicos, volume de distribuição aumentado, maior ligação proteica, monitorizar a dose na sepse, melhor índice é área sob a curva/ MIC, mas também pode ser tempo sobre a MIC. Infusão continua de 30 mg/kg/dia. 
- hidrofílico significa que é mais difícil penetrar nas membranas celulares, que são lipofílicas. Precisa de proteínas para entrar nas celulas. 
- dificuldade de entrar na barreira hematoencefálica. 
- alto peso molecular também dificulta para vancomicina passar nas membranas celulares. Passa melhor pela barreia hematoencefálica quando está inflamada. 
- tem duas membranas nos gram -, por isso vancomicina pega melhor gram +.
- tem baixo efeito pos antibiótico. 
- área sobre a curva deve ser maior que 400. O que altera a área é o tempo (menor tempo, intervalo das doses, diminui area), concentração (menor concentração diminui área) e MIC (maior MIC diminui área). 
- tem que conseguir 80% das doses alcançando a área sob a curva de 400 para ter eficácia. 
- vancocinemia é a concentração de vancomicina no sangue. 
- se a concentração está baixa e o paciente começa a piorar, ocorre insuficiência renal (porem isso aumenta a dose no organismo, o que é bom). A insuficiência renal melhora o tempo de remédio no organismo e a concentração aumenta, com isso a área sob a curva é maior e aumenta eficácia do remédio. 
- pacientes com muito edema, tem excesso de liquido, agua. Dar um antibiótico hidrofílico.
- quando a infecção está no cateter, usar vancomicina. Se o foco primario está no sangue, não usar vancomicina, pois precisa altas concentrações no sangue e vancomicina tem 50% de ligação proteínas, usar daptomicina. 
VANCOMICINA. 
- é bactericida. Foi lançado pela sua eficiência contra estafilococos penicilina resistente. É a droga de escolha para tratamento de infecções por MRSA stafilococos aureus resistente a meticilina/oxacilina em pacientes hospitalizados graves. Também é usada para tratar a colite pseudomembranosa, causada por Clostridium dificile nos pacientes com muito uso de antibióticos. 
- as bactérias VRE (enterococos resistentes a vancomicina), VIRSA (stafilococos aureus resistentes a vancomicina), VISA (estafilococos com resistência intermediaria a vancomicina, os pacientes devem ser isolados). 
- stafilococos aureus primeiro foi resistente a penicilina, depois a oxacilina (mutação na PLP), depois resistência intermediaria a glicopeptideos e resistência a glicopeptideos. 
- para os MRSA também pode usar cefalosporinas de 5 geracao.
- vancomicina não entra muito no pulmão. 
- não usar vancomicina nos casos de coagulase negativo, pois são resistentes. Se for no pulmão, dar linezolida. 
FARMACOCINETICA.
Absorção.
- deve ser diluída em agua e administrada via intravascular durante pelo menos 60 min. A administração rápida pode causar liberação de histamina dos basófilos e mastócitos, causando rubor, reação anafilática, hipotensão ou parada cardíaca. 
- não deve ser infundida com heparina ao mesmo tempo, pois ambas precipitam em altas concentrações. 
- não é usada via intramuscular e via oral por não ter boa absorção gastrointestinal. 
- quando não tem meningite, a vancomicina não atinge o Iiquor, mas nos pacientes com meningite, a droga atinge a concentração no liquor.
- após administração intravenosa, atingem-se concentrações adequadas nos fluidos pleural, pericárdico, sinovial, ascítico e de abscessos.
Excreção.
- ligação plasmática de 10 a 55%. 
- meia vida 6 a 8 h. fazer ajuste da dose na insuficiência renal. Como a hemodiálise não remove a vancomicina, embora a diálise peritoneal a remova, a posologia no insuficiente renal é iniciada com 1 g por semana, pois 150 mg da droga são removidos por dia por mecanismos não renais.
- é eliminada por filtração glomerular e pouco da vancomicina é metabolizada no fígado, aparecendo ativa na bile. 90% da vancomicina aparece na urina em 24 h.
Se a função renal é normal, pode-se usar a dose intravenosa de 1 g, 12 em 12 horas. 
MECANISMO DE AÇÃO. 
- A vancomicina inibe a síntese e o acoplamento dos polímeros de peptidioglicano da parede celular das bactérias. Também altera a síntese de RNA e a permeabilidade da membrana da bactéria. 
- esses mecanismos de ação da vancomicina talvez tenham contribuído para a baixa frequência de desenvolvimento de resistência a esse antibiótico. 
- por ligar rápida e firmemente às bactérias, exerce um efeito bactericida sem período de latência, mas só age em microorganismos que se encontram em fase de multiplicação.
- efeito pos antibiótico de 2 h. A vancomicina continua a exercer sua atividade antibacteriana mesmo após diminuir a concentração abaixo da MIC.
ATIVIDADE ANTIBACTERIANA.
- infecções causadas por estreptococos pneumoni penicilina resistente, stafilococos aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos coagulase negativos. 
- só é ativa contra gram +.
- tem ação bactericida, só contra os enterococos é bacteriostática. Os enterococos causam infecções urinarias, intra-abdominais, nas feridas operatórias, pé do diabético (causando ulceras) e bacteremia. É muito comum causar infecções hospitalares, principalmente o enterococos faecalis. Se associado com um aminoglicosideo, a vancomicina fica bactericida contra os enterococos. 
- não há competição ou resistência cruzada entre penicilinas e vancomicina. 
- é ativa contra Streptococcus pyogenes, estreptococos dos grupos C e G, estreptococos viridas e S. pneumoniae. 
- tem ação contra Clostridium difficile. Não é usado para tratar infecções anaeróbicas e gram -. 
INDICACAO CLINICA.
- em infecções graves causadas por microorganismos gram positivos resistentes aos antibióticos betalactâmicos.
- stafilococos aureus resistente à meticilina (MRSA), a vancomicina é o tratamento de escolha. Às vezes, se adicionam gentamicina e/ou rifampicina, formando uma associação sinérgica. 
- A vancomicina, às vezes associada a gentamicina e/ou rifampicina, constitui o tratamento de escolha para as infecções provocadas pelos estafilococos coagulase-negativos. Porem muitos são resistentes.
- associação com rifampicina para tratar infecções em próteses. 
- infecções difteroides, observadas em endocardite de valvas protéticas, derivação do liquor e no hospedeiro comprometido, que são penicilinarresistentes ou pacientes gravemente alérgicos.
- infecções causadas pelo S. pneumoniae de resistência intermediária ou de nível elevado que atingem o sistema nervoso central, como, por exemplo, a meningite.
- infecções graves causadas por Staphylococcus aureus coagulase-positivo; endocardite causada por estreptococos viridans; associação com um aminoglicosídio na endocardite por enterococos; infecções do sistema nervoso central; associada a uma cefalosporina de terceira geração ou rifampicina, em meningite bacteriana causada por S. pneumoniae.
- infecções associadas a cateteres.
- Na colite pseudomembranosa causada pelo Clostridium difficile, a vancomicina deixou de ser a droga de escolha, pois causa enterococos resistentes. Usar metronidazol.
EFEITOS ADVERSOS. 
- são bem tolerados. 
- altas doses causam otoxicidade, mas não é comum.Quando as doses não são ajustadas na insuficiência renal pode causar diminuicao da audição. 
- nefrotoxicidade é muito rara quando as doses são adequadas. Monitorar quando da vancomicina com aminoglicosideo. 
- síndrome do homem vermelho ocorre com infusão rápida de vancomicina, causando rubor. 
- a maior parte dessas reações pode ser evitada usando infusões lentas de vancomicina, isto é, 500 mg durante 1 hora, 1 g durante 2 horas e 1, 5 g durante 3 horas.
- neutropenia com uso prolongado de vancomicina. 
- como os pacientes idosos apresentam redução da função renal, a vancomicina deve ter ajuste posológico, para evitar concentrações sanguíneas excessivas da droga. 
Interações medicamentosas.
- aumentar a possibilidade de ototoxicidad, nefrotoxicidade: aminoglicosídios, cisplatina, ciclosporina, furosemida.
- apesar dessas interações, frequentemente há necessidade do uso concomitante de vancomicina e aminoglicosídio na profilaxia de endocardite bacteriana, no tratamento da endocardite causada por Streptococcus, no tratamento de infecções causadas por estafilococos resistentes ou em pacientes alérgicos à penicilina. 
TEICOPLANINA. 
- é mais lipossolúvel que a vancomicina, causando rápida penetração nos tecidos. Tem longa meia vida de eliminação, de 40 a 70 horas. 
- alta ligação a proteínas, 90%, por isso tem um clearance renal lento. Pode ser administrada via intramuscular ou intravascular 1x ao dia. 
- tem 80% de eliminação renal. 
- a dose oral não tem boa absorção. 
- nas crianças, dose de 10 mg/kg por dia e 6 mg/kg por dia em recém-nascidos.
- inibe a síntese da parede celular bacteriana de modo similar à vancomicina, mas em diferentes locais daqueles atingidos pelos betalactamicos. 
- A teicoplanina possui excelente atividade bactericida contra Orampositivos, como S. pneumoniae, S. pyogenes e muitos outros estreptococos, E.faecalis, S. aureus (tanto os produtores de penicilinase como os meticilinorresistentes), S. epidermídís, Clostridíum sp.
- A teicoplanina é o antibiótico mais ativo contra E.faecalís. A resistência cruzada à teicoplanina ocorre em isolados de E. faecalís e E. faecíum nos pacientes tratados com vancomicina.
- A teicoplanina é mais ativa contra C. dífficíle do que a vancomicina. A teicoplanina não é ativa contra bactérias Gram-negativas como Neíssería, Mycobacterium sp. e contra fungos. Como a vancomicina, a teicoplanina pode ser sinérgica com rifampicina ou aminoglicosídios contra estafilococos, enterococos e outros estreptococos. 
- não causa síndrome do homem vermelho como reação adversa. 
- A teicoplanina é um eficaz antibiótico alternativo à vancomicina, com a vantagem de maior potência, menor frequência posológica (só 1 vez por dia) e menos ototoxicidade e nefrotoxicidade. Pode ser útil em pacientes que tenham apresentado reações neutropênicas e alérgicas à vancomicina.
- A teicoplanina também pode ser usada no tratamento de infecções sérias por Gram-positivos, inclusive endocardite por MRSA, pneumonia, septicemia, infecções dos tecidos moles do trato urinário e osteomielite. Aplicada na dose única diária de 400 mg no tratamento de infecções moderadas por MRSA, a teicoplanina se mostrou tão eficaz quanto a vancomicina.