ANTIBIÓTICOS B LACTÂMICOS

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A concentração inibitória mínima pode ser MIC=50 (manter a concentração de antibiótico acima para 50% das bactérias) ou MIC=90 (manter a concentração de antibiótico para matar 90% das bactérias). Em infecções mais leves, pode ser 50, pois o resto o organismo vai dar conta. 
Amoxicilina em criança usar de 50 a 100 mg/dia. usar de 8/8h. leve = 50 mg, grave = 100 mg. Se tem que dar de 8/8 e acaba dando uma vez 9h, a concentração fica abaixo da MIC e não faz efeito. É tempo dependente. 
Para adultos dar amoxicilina 500 mg por 8/8h para faringite bacteriana. 875 mg 12/12h para pneumonia da comunidade. 1 g de 12/12 ou 8/8 para pneumonia moderada e grave. Quando dividie o antibiótico em varias vezes, tipo 4x ao dia, é tempo dependente. Precisa manter mais antibiótico acima da MIC. Quando aumenta a concentração do antibiótico (500 mg 8/8h), não consegue subir muito acima da MIC e vai diminuir rápido. 
Propriedades farmacocinéticas das fluroquinolonas. 
Quinolonas são usadas para bactérias gram - e gram +. Para paciente com cirrose, olhar excreção do medicamento, tem que dar um com maior excreção renal. Se da um com baixa excreção renal, vai ter muita excreção em outros locais, como no fígado. Pode dar levofloxaxino ou gatifloxaxino. Se o paciente tem doença renal, usar um medicamento com mais excreção hepática. 
Alta concentração de remédio é bactericida, mas se tem alta ligação a proteínas e tem que chegar em um local como pé diabético, pode se tornar bacteriostático, precisa aumentar a dose. 
Fracao livre de medicamento: baixa ligação a proteína tem maior fracao livre. Se tem alta ligação a proteínas diminui eliminação da droga, aumentando a meia vida e pode dar mais intervalo das doses. 
Concentração máxima: é o pico de concentração. As penicilinas não precisam de altas concentrações, não interessa a quanto chegou a concentração, mas interessa quanto tempo ficou ativa acima da MIC. Algumas quinolonas precisam de maior quantidade para maior efeito.
Efeito pós antibiótico: alguns antibióticos continuam fazendo efeito mesmo após diminuir da concentração MIC. As quinolonas mesmo se passar do tempo continua fazendo um efeito pós antibiótico. Os antibióticos tempo dependente não tem efeito pós antibiótico. Os concentração dependente, isto é, que são dados 1x ao dia, tem efeito pós antibiótico. 
Concentração /MIC, mais antibiótico, maior dose, mais concentração acima da MIC. Acaba ficando mais tempo acima da MIC também, pois está ligado ao tempo. Micacina, gentamicina usar 1x ao dia, pois isso diminui os efeitos adversos. 
Área sob a curva /MIC: começou a dar o remédio e ele diminui, essa área acima da MIC. Glicopeptideos, como vancomicina. A MIC é 0,5. Começa a dar o antibiótico, começa a subir acima da MIC e depois começa a diminuir. Essa área entre estar acima da MIC até chegar abaixo é a área sob a curva. A área deve ser igual a 400 mm3 para vancomicina. Alcançar essa área quando da 15 a 30 mg/kg/dia. O que pode influenciar a área é a diminuição da concentração, dose (dar 10 mg/kg/dia), ou se a MIC for mais alta (acima de 1,5 não alcança concentração eficaz de antibiótico vancomicina). Outros são azitromicina macrolideos, flouoroquinolonas. Iniciar o remédio e até meia vida. 
Tempo > MIC: aumentando a concentração consegue aumentar o tempo entre doses. B lactamicos, macrolideos. 
Alguns medicamentos, como vancomicina, pode ser tempo>MIC ou área sob curva/MIC. 
Dar antibiótico no horario certo so para B lactamicos. 
Tempo>MIC é tempo dependente. Concentração/MIC e área sob curva/MIC são concentração dependente. 
Os antibióticos aumentam infecções por clostridium, causando diarreias. 
B lactamicos. 
Possuem em comum no seu núcleo estrutural o anel ß-lactâmico, o qual confere atividade bactericida. Conforme a característica da cadeia lateral definem-se seu espectro de ação e suas propriedades farmacológicas. As bactérias são doadoras ou receptoras de eletrons, o que faz aproximar as cargas do anel B lactamico. 
Hidrolise é um mecanismo de resistência das bactérias a penicilinas e outros B lactamicos. A bactéria hidrolisa o antibiótico. 
Otimizacao do tempo de exposição: os B lactamicos devem ficar mais tempo acima MIC, não é quanto chegou acima da MIC e sim quanto tempo ficou. Quando a MIC é muito baixa, não precisa de altas concentrações de antibiótico. 
Se for penicilina, tem que manter a concentração do antibiótico acima da MIC por 60 a 70% do tempo. Para as cefalosporinas, deve ser 50%. 
Quanto mais idoso, diminui gordura. A lipossolubidade da droga altera. 
Pertencem a este grupo:
1. Penicilinas
1. Cefalosporinas
1. Carbapenens
1. Monobactans
1. Inibidores da b-lactamase
Mecanismo de ação dos ß-lactâmicos
O mecanismo de ação dos antimicrobianos B lactâmicos resulta em parte da sua habilidade de interferir com a síntese do peptideoglicano (responsável pela integridade da parede bacteriana). Parede das gram + = peptideoglicano + membrana citoplasmática. PBP proteina ligadora de penicilina. Os B lactamicos se ligam as PBP. Quando age nos cocos, os B lactamicos acabam mudando o formato e a bactéria não consegue fazer mais divisão. 
Para que isto ocorra:
1. devem penetrar na bactéria através das porinas presentes na membrana externa da parede celular bacteriana;
1. não devem ser destruídos pelas ß-lactamases produzidas pelas bactérias;
1. devem ligar-se e inibir as proteínas ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final da síntese da parede bacteriana.
Mecanismo de resistência aos ß-lactâmicos
São descritas três formas principas pelas quais as bactérias apresentam resistência aos antimicrobianos ß–lactâmicos:
1. Produção de ß–lactamases: é o meio mais eficiente e comum das bactérias se tornarem resistentes aos antimicrobianos ß–lactâmicos;
1. Modificações estruturais das proteínas ligadoras de penicilina (PLP) codificadas pelo gene mecA;
1. Diminuição da permeabilidade bacteriana ao antimicrobiano através de mutações e modificações nas porinas, proteínas que permitem a entrada de nutrientes e outros elementos para o interior da célula.
1. PENICILINAS
Em relação à farmacocinética, as penicilinas apresentam várias diferenças, as quais definem seu uso clínico:
0. Benzilpenicilinas ou penicilinas naturais: Penicilina cristalina ou aquosa, Penicilina G procaína, Penicilina G benzatina, Penicilina V
0. AminopenicilinaS: Ampicilina e Amoxacilina
1. Ampicilina: apresenta meia-vida de 1,2 horas, não devendo ser utilizada com intervalos maiores que 6 horas. Tem boa distribuição em todos os compartimentos orgânicos e atinge concentrações terapêuticas no LCR, líquido pleural, articulações e fluidos peritoneais na presença de inflamação e após administração parenteral.
1. Amoxacilina: difere da ampicilina pela presença do grupo hidroxil na cadeia benzênica. A absorção por via oral é melhor do que a da ampicilina. Utilizada com intervalos de 8 horas. Alcança níveis no LCR inferiores a ampicilina, não havendo vantagem do seu uso para terapêutica de pacientes com meningoencefalites bacterianas.
0. Penicilinas resistentes às penicilinases:
1. Oxacilina: Disponível apenas para uso endovenoso. Apresenta metabolização hepática, excreção renal. Atinge concentrações liquóricas satisfatórias quando na presença de processos inflamatórios.
0. Penicilinas de amplo espectro:
1. carboxipenicilinas (representadas por carbenicilina e ticarcilina) e
1. ureído-penicilinas (representadas por mezlocilina, piperacilina e azlocilina).
0. Penicilinas de amplo espectro, obtidas por associação com inibidores de ß-lactamase:
Os inibidores de ß–lactamases, quando em associação com antimicrobianos ß-lactâmicos, ligam-se às ß-lactamases. Dessa forma, evitam a hidrólise do anel ß–lactâmico e potencializam sua atividade.
1. Amoxacilina - ácido clavulânico: Apresenta excelente atividade contra S. aureus e anaeróbios produtores da ß-lactamases. Ativo contra H. influenzae e Moraxella catarrhalis produtoras de ß-lactamases.
1. Ticarcilina – ácido clavulânico: indicada em infecções graves causadas por E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp.,Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Providencia spp., S. aureus oxacilina sensível, e Bacteroides fragilis.
1. Ampicilina – sulbactam: É ativa contra cepas produtoras de ß-lactamases incluindo S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Proteus spp., Providencia spp., Klebsiella spp. e anaeróbios. Não tem atividade contra P. aeruginosa ou cepas de enterobacteriaceas indutoras de ß-lactamases. Já existem relatos de cepas de E. coli resistentes a esta associação.
1. Piperacilina – tazobactam: Ativa contra todas as cepas de S. aureus oxacilina sensível, estreptococos e enterococos. O tazobactam aumenta a atividade da piperacilina contra enterobacteriaceas produtoras de ß-lactamases, H. influenzae, N. gonorrhoeae, e M. catarrhalis. A maioria das P. aeruginosa é resistente a essa associação.
1. Indicações clínicas das penicilinas
1. Pneumonias: S. pneumonia, Haemophilus influenzae
1. Otites e sinusites: H. influenzae e S. pneumoniae
1. Faringites e epiglotites: S. pyogenes (Streptococcus ß-hemolítico, do grupo A)
1. Infecções cutâneas: Estrepto/Estafilococos
1. Meningites bacterianas: N. meningitides, S pneumoniae e H. influenzae
1. Infecções do aparelho reprodutor: N. gonorrhoeae, Sífilis
1. Endocardites bacterianas: Streptococcos viridans e Enterococcos spp.(penicilina cristalina), S. aureus e devem ser tratadas com oxacilina.
1. Profilaxia: febre reumática (penicilina benzatina mensalmente), Endocardite (amoxacilina via oral), H. influenzae e S. pneumoniae (ampicilina ou amoxacilina parece prevenir infecções causadas por H. influenzae e S. pneumoniae em pacientes esplenectomizados ou crianças com agamaglobulinemia parece prevenir infecções)
1. Efeitos colaterais: Reações de hipersensibilidade, manifestações cutâneas, toxicidade renal, toxicidade hematológica, neurotoxidade.
1. CEFALOSPORINAS
1. Cefalosporinas de primeira geração:
São muito ativas contra cocos gram-positivos e têm atividade moderada contra E. coli, Proteus mirabilis e K. pneumoniae adquiridos na comunidade. 
Não têm atividade contra H. influenzae e não agem contra estafilococos resistentes à oxacilina, pneumococos resistentes à penicilina, Enterococcus spp. e anaeróbios. 
Podem ser usadas durante a gestação.
1. Indicações
1. As cefalosporinas de primeira geração são apropriadas no tratamento de infecções causadas por S. aureus sensíveis à oxacilina e estreptococos.
1. Mais comumente em infecções de pele, partes moles, faringite estreptocócica.
1. Também no tratamento de infecções do trato urinário não complicadas, principalmente durante a gravidez.
1. Pela sua baixa toxicidade, espectro de ação, baixo custo e meia vida prolongada, a cefazolina é o antimicrobiano recomendado na profilaxia de várias cirurgias.
1. Contra-indicações
1. Seu uso não é adequado em infecções causadas por Haemophilus influenzae ouMoraxella catarrhalis (sinusite, otite média e algumas infecções do trato respiratório baixo).
1. Como não atravessam a barreira hematoencefálica, não devem ser utilizadas eminfecções do sistema nervoso central.
1. Sua atividade contra bacilos gram-negativos é limitada.
1. Cefalosporinas de segunda geração: Em relação às de primeira geração, apresentam uma maior atividade contra H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae e em determinadas circunstâncias aumento da atividade “in vitro” contra algumas enterobacteriaceae. Drogas disponíveis no Brasil: cefoxitina (cefamicina), cefuroxima, cefuroxima axetil e cefaclor.
1. Indicações
1. Entre as cefalosporinas de segunda geração, a cefuroxima, pela sua atividade contra S. pneumoniae, H. influenzae, e M. catarrhalis, incluindo as cepas produtoras de ß-lactamase tem sido utilizada no tratamento de infecções respiratórias adquiridas na comunidade, sem agente etiológico identificado.
1. Também é efetiva no tratamento de meningite por H. influenzae, N. meningitidis e S. pneumoniae, contudo com o aumento da potência das cefalosporinas de terceira geração contra estes organismos e pela melhor penetração destas cefalosporinas no líquido cérebro espinal, elas são usualmente preferidas.
1. A cefuroxima axetil, assim como o cefaclor, pode ser utilizada para uma variedade de infeçcões como pneumonias, infecções urinárias, infecções de pele, sinusite e otites médias.
1. Já a cefoxitina (cefamicina), pela sua atividade contra anaeróbios e gram-negativos, é eficaz no tratamento de: 
3. infecções intra-abdominais;
3. infecções pélvicas e ginecológicas;
3. infecções do pé-diabético;
3. infecções mistas (anaeróbio/aeróbio) de tecidos moles.
1. Também é utilizada na profilaxia de cirurgias colorretais.
1. Cefalosporinas de terceira geração: 
São mais potentes contra bacilos gram-negativos facultativos, e têm atividade antimicrobiana superior contra S. pneumoniae (incluindo aqueles com sensibilidade intermediária às penicilinas), S. pyogenes e outros estreptococos. 
Com exceção da ceftazidima, apresentam atividade moderada contra os S. aureus sensível à oxacilina, por outro lado, somente a ceftazidima tem atividade contra P. aeruginosa.
Drogas disponíveis no Brasil: No Brasil só estão disponíveis cefalosporinas de terceira geração na apresentação parenteral (ceftriaxona, cefotaxima e ceftazidima).
1. Indicações
3. As cefalosporinas de terceira geração podem ser utilizadas no tratamento de uma variedade de infecções por bacilos gram-negativos susceptíveis adquiridas no ambiente hospitalar, dentre elas:
0. infecções de feridas cirúrgicas,
0. pneumonias e
0. infecções do trato urinário complicadas
3. Cefotaxima e ceftriaxona podem ser usadas no tratamento de meningites por H. influenzae, S. pneumoniae e N. meningitidis. Também são as drogas de escolha no tratamento de meningites por bacilos gram-negativos.
3. Pela sua boa penetração no sistema nervoso central e sua atividade contra P. aeruginosa, a ceftazidima é uma excelente opção para o tratamento de meningites por este agente.
1. Cefalosporinas de quarta geração: conservam a ação sobre bactérias gram-negativas, incluindo atividade antipseudomonas, além de apresentarem atividade contra cocos gram-positivos, especialmente estafilococos sensíveis à oxacilina. Atravessa as meninges quando inflamadas. Também são resistentes às ß-lactamases e pouco indutoras da sua produção. Droga disponível no Brasil: cefepima.
1. Indicações
4. Pela sua atividade antipseudomonas, tem sido utilizada em pneumonias hospitalares, infecções do trato urinário graves e meningites por bacilos gram-negativos.
4. Tem atividade contra estafilococos sensíveis à oxacilina.
4. Esta droga também faz parte do esquema empírico usado nos pacientes granulocitopênicos febris.
1. Efeitos colaterias: Em geral, são antimicrobianos com boa tolerância. Dentre as reações adversas descritas, as mais freqüentes são: a tromboflebite (1 a 5%); a hipersensibilidade (5 a 16% nos pacientes, com antecedente de alergia às penicilinas, e 1 a 2,5% nos pacientes sem este antecedente).
1. CARBAPENENS
1. Apresentam amplo espectro de ação para uso em infecções sistêmicas e são estáveis à maioria das ß–lactamases.
1. Em relação à atividade antimicrobiana, o meropenem é um pouco mais ativo contra bactérias gram-negativas, ao passo que o imipenem apresenta atividade um pouco superior contra gram-positivos. O ertapenem não tem atividade contra P. aeruginosa e A.baumannii.
1. Devido a discretas diferenças, com relação ao mecanismo de resistência, podem ser encontradas amostras sensíveis a um carbapenem e resistentes ao outro. Esse fenômeno é relativamente raro e relacionado a mecanismo de resistência que envolve as porinas, mas tem sido descrito principalmente em cepas de Pseudomonas aeruginosa.
1. 
1. Propriedades farmacológicas:
0. Não são absorvidos por via oral, devem ser administrados por via endovenosa ou intramuscular.
0. A ação da cilastatina, associada ao imipenem, é bloquear a enzima DHI-1 que degrada a droga em sua passagem pelos rins, levando a um aumento do nível sérico deste antimicrobiano e diminuindo a sua toxicidade renal.
0.Já meropenem e ertapenem não necessitam desta enzima para atingir níveis séricos apropriados.
0. Pelo fato de não ser degradado pelas peptidases renais, o meropenem não apresenta nefrotoxicidade.
0. Apresentam baixa ligação a proteínas plasmáticas e a excreção é predominantemente renal.
0. Possuem penetração excelente em tecidos abdominais, respiratórios, bile, trato urinário, líquor (meropenem) e órgãos genitais.
1. Indicações: Por serem drogas de amplo espectro e com penetração na maioria dos sítios de infecção, podem ser utilizados no tratamento de infecções em que exista uma forte suspeita de microbiota aeróbia e anaeróbia ou infecções causadas por organismos multirresistentes.
0. Apresentam eficácia no tratamento de pacientes graves com: 
0. Infecção abdominal
0. Infecções do SNC
0. Pneumonia
0. Infecção de pele e partes moles
0. Infecção do trato urinário
0. Infecções ginecológicas
0. Constituem alternativa no tratamento de pacientes com granulocitopênicos febris.
0. O ertapenem, em contraste com os outros carbapenens, não tem atividade confiável contra P. aeruginosa e Acinetobacter spp., portanto: não deve ser utilizado como tratamento empírico de pacientes com infecção relacionada à assistência à saúde, em instituições que apresentem alta prevalência por esses agentes.
0. O ertapenem é uma alternativa para tratamento de infecções por Klebsiella pneumoniae produtoras de betalactamases de espectro estendido e para continuidade de tratamento no domicílio por sua apresentação intramuscular e dose única diária, porém é uma droga de alto custo.
1. Efeitos colaterais: 
1. Geralmente são bem tolerados.
1. O imipenem-cilastatina pode reduzir o limiar convulsivo, levando ao aparecimento de convulsões, principalmente em pacientes idosos, com alteração da função renal ou cuja doença de base predisponha a convulsões. Esses efeitos são menos observados durante o uso de meropenem.
1. Dentre as alterações laboratoriais, foi relatado aumento de transaminases em 5% dos pacientes.
1. Alterações hematológicas são raras, sendo as mais comuns trombocitose e eosinofilia.
1. Reações gastrintestinais podem ocorrer em 3,8% dos casos, principalmente náuseas e vômitos.
1. Pode haver reação cruzada em pacientes alérgicos à penicilina (1,2% dos casos).
1. MONOBACTANS
1. Têm ação bactericida e atuam como as penicilinas e cefalosporinas, interferindo com a síntese da parede bacteriana. No Brasil, temos disponível o aztreonam.
1. Propriedades farmacológicas:
1. Não é absorvido por via oral.
1. Pode ser administrado por via intramuscular ou endovenosa.
1. A ligação protéica é de 50 a 60%.
1. Tem boa distribuição tecidual e penetra na maior parte dos tecidos e líquidos orgânicos incluindo ossos, próstata, pulmão, secreção traqueal, sistema nervoso central e trato gastrintestinal.
1. Indicações:
1. As enterobacteriaceas são normalmente sensíveis ao aztreonam.
1. Usado com sucesso no tratamento de:
2. infecções do trato urinário;
2. bacteremias;
2. infecções pélvicas;
2. infecções intra-abdominais;
2. infecções respiratórias.
1. É uma alternativa útil aos aminoglicosídeos por não ser nefro ou ototóxico, assim como às penicilinas e cefalosporinas, nos pacientes alérgicos.
1. Não deve ser usado como droga única na terapia empírica de pacientes com suspeita de infecções por cocos gram-positivos e/ou anaeróbios, pois não tem atividade para esses microrganismos.
1. Não deve ser usado como monoterapia em infecções graves por P. aeruginosa.
1. Mantém-se ativo em meios ácidos, sendo uma opção no tratamento de abscessos.
1. Efeitos colaterais:
1. Reações adversas ocorrem em 7% dos pacientes, mas apenas em 2% dos casos há necessidade de suspender o tratamento.
1. Os mais comuns são reações locais relacionados à administração da droga, como dor no local da aplicação intra-muscular ou flebite.
1. Reações sistêmicas como “rash”, náusea e vômitos também são relatadas.
1. Não foram observadas nefrotoxicidade, ototoxicidade ou alterações hematológicas relacionadas ao uso do aztreonam.
1. Pode ocorrer elevação das transaminases hepáticas que retornam ao normal com a suspensão da droga.