Quinolonas: Mecanismo de Ação e Espectro de Ação

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QUINOLONAS.
- tem 4 geracoes e o espectro vai aumentando. Um átomo de flúor melhora a farmacocinética das quinolonas, além disso, outra vantagem das novas gerações de quinolonas é fugir de um mecanismo de resistência que muda a enzima, logo, a bactéria tem que fazer duas resistências, pois o antibiótico tem dois sítios de ligação. 
1. MECANISMO DE AÇÃO.
- o mecanismo de ação das quinolonas é no Dna, interage na enzima que abre o Dna, as topoisomerases ou Dna girase. Se a bactéria muda a enzima, o remédio não age. 
- inibir a síntese do Dna bacteriano, causando morte da bactéria. 
- Ler sobre região quelatogenica, interfere na absorção do remédio. Quinolona interfere no gaba, causando alterações no SNC como os efeitos adversos.
2. ESPECTRO DE AÇÃO. 
As fluoroquinolonas são agentes bactericidas potentes contra E. coli e várias espécies de Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter e Neisseria. As fluoroquinolonas também exibem boa atividade contra os estafilococos. 
- bacilos aeróbios gram negativos, como Enterobacteriaceae e Haemophilus sp. 
As MICs das fluoroquinolonas para 90% dessas cepas (CIM90) geralmente são < 0,2 JlglmL. 
- O ciprofloxacino é mais ativo que o norfloxacino contra P. aeruginosa.
- a atividade contra estreptococos limita-se a um subgrupo de quinolonas, incluindo levofloxacino, gatifloxacino e moxifloxacino
- Várias bactérias intracelulares são inibidas pelas fluoroquinolonas em concentrações que podem ser alcançadas no plasma, como Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella e Mycobacterium (incluindo Mycobacterium tuberculosis). 
- varias quinolonas são ativas contra bactérias anaeróbias. as quinolonas de terceira e quarta gerações, incluindo o grepafloxacino, Ievofloxacino, gatifloxacino, clinafloxacino, trovafloxacino e moxifloxacino, são ativas contra estreptococos e muitos anaeróbios.
- são ativas contra micobacterias. 
3. RESISTENCIA BACTERIANA AS QUINOLONAS.
- A resistência aumentou depois da introdução das fluoroquinolonas, particularmente da Pseudomonas e dos estafilococos. Resistência crescente às fluoroquinolonas também foi detectada no C. jejuni, nas salmonelas, na N. gonorrhoeae e no S. pneumoniae.
O mecanismo de resistência às quinolonas usualmente envolve a produção de mutações, como alterações da subunidade A da DNA girasse ou da topoisomerase IV, diminuição no acúmulo da droga associada alterações nas proteínas porinas da membrana externa e à resistência pleiotrópica.
As bactérias Gram-negativas possuem, além da membrana plasmatica e da parede celular, uma outra membrana externa, com porinas, em que há rápida difusão de moléculas polares. É a principal via de entrada de moléculas hidrofílicas, incluindo diversos antibióticos como as penicilinas, cefalosporinas e quinolonas. As modificações estruturais dessas proteínas porinas constituem um importante mecanismo de resistência das bactérias Gram-negativas a antibióticos. 
4. MIC.
- as fluoroquinolonas são dependentes da concentração, resultando na erradicação bacteriana quando a razão entre CIM e a área sob a curva da concentração da fração sérica livre excede 25-30. Uma preparação de liberação prolongada do ciprofloxacino exemplifica esse princípio.
- A absorção aumenta com elevação da dose, assim como a concentração sérica máxima. Observou-se excelente proporcionalidade de dose nos parâmetros concentracao máxima e AUC (área abaixo da curva de concentração sérica versus tempo).
5. FARMACOCINETICA.
Absorção. 
- VIA DE ADMINISTRAÇÃO: As quinolonas são bem absorvidas depois da administração oral e distribuem tecidos do corpo. Os níveis séricos máximos das fluoroquinolonas são alcançados em 1-3 h depois de uma dose oral. Os alimentos não reduzem a absorção oral, mas podem prolongar o intervalo até alcançar as concentrações séricas máximas.
- BIODISPONIBILIDADE: A biodisponibilidade das fluoroquinolonas é> 50% com todos os fármacos e > 95% com vários deles. A meia-vida sérica varia de 3-5 h para o norfloxacino e o ciprofloxacino. As quinolonas em geral se ligam relativamente pouco às proteínas plasmáticas (10% a 30%). 
- VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO: O volume de distribuição das quinolonas é grande e suas concentrações na urina, nos rins, nos pulmões, na próstata, nas fezes, na bile e nos macrófagos e nos neutrófilos são maiores que os níveis séricos. As concentrações das quinolonas no líquido cerebrospinal, nos ossos e no líquido prostática são menores que os níveis séricos. Os níveis do pefloxacino e do ofloxacino no líquido ascítico ficam próximos das concentrações séricas, enquanto o ciprofloxacino, o ofloxacino e o pefloxacino foram detectados no leite humano.
O volume de distribuição (V d) das quinolonas excede o do conteúdo de água total do corpo, de forma condizente com a concentração das drogas em diversos tecidos e a intensidade de ligação às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição (Vd) das quinolonas é bastante elevado, correspondendo a 100 litros para o ofloxacino e fleroxacino, 250 litros para o ciprofloxacino, as drogas podem atingir concentrações elevadas e se acumular em alguns tecidos.
BACTERIAS INTRACELULARES. As quinolonas penetram nos macrófagos alveolares e polimorfonucleares, podendo destruir as bactérias intracelulares. O ciprofloxacino e o norfloxacino têm elevada concentração intracelular em neutrófilos, pefloxacino penetra pouco em macrófagos alveolares e neutrófilos.
Na presença de meninges inflamadas, as fluoroquinolonas apresentam melhor penetração. Ciprofloxacino, o pefloxacino e o esparfloxacino alcançam elevados níveis cerebrais, apesar da sua baixa concentração no liquor.
METABOLIZAÇÃO. Deixa o fármaco em formas inativas para eliminar na urina ou na bile. O pefloxacino é o que apresenta o maior grau de metabolização. 
Excreção. 
- A maioria das quinolonas é eliminada predominantemente pelos rins e suas doses devem ser ajustadas quando há insuficiência renal. As exceções são o pefloxacino e o moxifloxacino, que são metabolizados predominantemente pelo figado e não devem ser utilizados em pacientes com insuficiência hepática.
6. INDICAÇÃO CLINICA.
- As quinolonas estão contraindicadas durante a gravidez.
Infecções urinarias. Os estudos clínicos comparativos realizados indicaram que as fiuoroquinolonas sejam mais eficazes que a combinação de trimetoprima-sulfametoxazol no tratamento.
Prostatites. O norfioxacino, o ciprofioxacino e o ofioxacino são eficazes. 
DST. As fluoroquinolonas são inativas contra Treponema pallidum, mas demonstraram atividade in vitro contra C. trachomatis e H ducreyi. Na uretrite/cervicite por clamídia, ofloxacino é uma alternativa para o tratamento com doxiciclina ou azitromicina. O cancro mole por H. ducrei pode ser tratado com ciprofloxacino. 
Infecção gastrointestinal. Para o tratamento da diarreia do viajante (frequentemente causada por E. coli enterotoxigênica), as quinolonas são tão eficazes quanto a trimetoprima-sulfametoxazol. O tratamento com ciprofloxacino e ofioxacino cura a maioria dos pacientes com febre entérica causada por S. typhi. A shigelose é tratada eficazmente com ciprofioxacino ou azitromicina. O ciprofioxacino e o ofioxacino têm sido menos eficazes no tratamento dos episódios de peritonite que ocorrem nos pacientes submetidos à diálise peritoneal ambulatorial crônica, provavelmente devido às CIMs mais altas destes fármacos para os estafilococos coagulase-negativos. 
Infecção respiratória. Ativos contra H influenzae, Moraxella catarrhalis, S. aureus, M pneumoniae, Chlamydia pneumoniae e Legionella pneumophila. A principal limitação ao uso das quinolonas no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade e da bronquite tem sido as atividades fracas in vitro do ciprofloxacino, do ofloxacino e do norfioxacino contra S. pneumoniae e bactérias anaeróbias. Entretanto, as fluoroquinolonas mais novas como o gatifloxacino e o moxifloxacino têm atividades excelentes contra S. pneumoniae. As exacerbações respiratórias leves a moderadas causadas por P. aeruginosa nos pacientes com fibrose cística melhoraramcom o tratamento com fiuoroquinolonas orais. Dados clínicos recentes demonstraram um papel bem definido das novas fluoroquinolonas utilizadas isoladamente no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade. 
Infecções de ossos e articulação. Tratamento da osteomielite crônica requer administração prolongada (semanas a meses) de antibióticos ativos contra S. aureus e bastonetes gram negativos. As infecções ósseas e articulares podem necessitar de tratamento durante 4, 6 semanas ou mais. As doses devem ser reduzidas nos pacientes com disfunção renal grave. Nas infecções dos pés diabéticos, que são comumente causadas por uma combinação de bactérias como bastonetes gram-negativos, anaeróbios, estreptococos e estafilococos, as fluoroquinolonas combinadas com um antibiótico dotado de atividade antianaeróbica constituem uma escolha razoável.
7. REAÇÕES ADVERSAS. 
Gastrointestinais. São mais comuns, náuseas brandas, vômitos, desconforto abdominal. O ciprofloxacino é a causa mais comum de colite causada por C.
difficile. O gatifioxacino foi associado à hipoglicemia e à hiperglicemia em pacientes idosos 
SNC. Em 0,9-11%, cefaleia branda e tontura. Raramente, ocorreram alucinações, delírio e convulsões, 
Os anti-infiamatórios não esteroides podem aumentar o deslocamento do ácido y-aminobutírico (GABA) de seus receptores pelas quinolonas. Além disso, podem ocorrer erupções cutâneas, incluindo-se reações de fotossensibilidade. Hemograma. Raramente, ocorrem leucopenia, eosinofilia e elevações discretas
das transaminases séricas. 
Cardíaco. Foi observado prolongamento do intervalo QTc (intervalo QT corrigido com base na frequência cardíaca) com o esparfloxacino e, em menor grau, com o gatifioxacino e o moxifloxacino. 
A ruptura ou a tendinite do tendão do calcâneo é um efeito adverso bem descrito, principalmente nos indivíduos com idade > 60 anos, nos pacientes que estão sendo tratados com corticoides e nos receptores de órgãos sólidos. Todos esses fármacos podem causar artropatia em várias espécies de animais imaturos. Tradicionalmente, o uso de quinolonas tem sido contraindicado para crianças por essa razão.
8. BIOFILMES BACTERIANOS. 
Biofilmes são um conjunto de micro-organismos emaranhados em uma matriz de polímero orgânico que estão aderidos a uma superfície. Os biofilmes são formados pela deposição e adesão de microrganismos em uma superfície de contato, formando uma matriz de exopolissacarídeos onde iniciam seu crescimento. As bactérias se comunicam, quorum sensing, para formar biofilmes. 
O Biofilme consiste na comunidade estruturada de células aderentes a uma superfície. A maior parte da atividade bacteriana na natureza ocorre, não com as células individualizadas, mas com as bactérias organizadas em comunidades sob a forma de um biofilme.
Os biofilmes também têm importância clínica, por exemplo, a placa bacteriana que se forma sobre a superfície dos dentes, a colonização bacteriana de cateteres, e, implantes plásticos são exemplos de biofilmes. Os membros de biofilmes são mais refratários a antibióticos que organismos livres, e, são parcialmente protegidos da ação destruidora dos fagócitos.