FARMACOLOGIA DA ASMA- RESUMO

Prévia do material em texto

-Na fisiologia respiratória, o parassimpático atua no tônus de forma predominante. Acontece por meio de 
receptores muscarínicos do tipo 3, que estão presentes na musculatura lisa, glândulas e vasculatura. 
Logo, a produção de muco, vasodilatação e broncoconstrição. 
OBS: Não temos inervação simpática nos músculos lisos, ela acontece via hormônio e ação sanguínea. 
-Na divisão simpática, existem alguns efeitos antagônicos como a broncodilatação por receptores B2 e 
vasoconstrição por alfa 1. 
 
-As respostas involuntárias do músculo liso são reguladas pelo sistema nervoso autônomo. Nas vias 
respiratórias, o tônus simpático (adrenérgico) provoca broncodilatação, enquanto o tônus 
parassimpático (colinérgico) causa broncoconstrição. O tônus do músculo liso brônquico também é 
regulado por fibras não adrenérgicas não colinérgicas (NANC), que inervam a árvore respiratória. 
 
Resposta alérgica na asma 
A asma produz respostas inflamatórias agudas e crônicas nas vias respiratórias. As células 
apresentadoras de antígeno fagocitam e processam os alergénios, apresentando os antígenos às 
células T CD4+. Essas células diferenciam-se em linfócitos TH2 produtores de citocinas. As células TH2 
ativadas liberam IL-4, IL-13 e IL-5, que recrutam células B e eosinófilos. As células B diferenciam-se em 
plasmócitos produtores da IgE, a qual se liga aos receptores FcεRI presentes em mastócitos e células 
apresentadoras de antígeno. Após nova exposição ao alergênio, ocorre ligação cruzada do FcεRI ligado 
à IgE, induzindo extrusão de grânulos do mastócito e liberação de mediadores inflamatórios 
pré-formados e recém-produzidos, incluindo histamina, cisteinil leucotrienos, fator de ativação das 
plaquetas e outras citocinas. Essas citocinas provocam inflamação aguda das vias respiratórias e 
produzem sintomas asmáticos agudos (“crise” de asma ou exacerbação). Cronicamente, as células TH2 
ativadas e os mastócitos produzem IL-5 circulante, que recruta eosinófilos, e as células TH2 liberam 
produtos que estimulam mastócitos e neurônios locais. Em seu conjunto, os mediadores inflamatórios e 
as enzimas catabólicas produzidos por eosinófilos, mastócitos e neurônios provocam inflamação crônica 
das vias respiratórias e levam à sua remodelagem. 
 
Origens da resposta imune asmática 
Nos indivíduos não atópicos, os antígenos derivados de alergênios são englobados por células 
dendríticas apresentadoras de antígeno, desencadeando resposta fisiológica de baixo nível das células 
TH1. Essa resposta não provoca inflamação nem broncoconstrição das vias respiratórias (à direita). A 
interferona-γ, produzida pelos linfócitos TH1 ativados, inibe a ocorrência de resposta das células TH2. 
Nos indivíduos suscetíveis à asma, os antígenos derivados de alergênicos que são apresentados a 
células T CD4+ imaturas induzem a diferenciação dessas células em linfócitos TH2 ativados. Em 
seguida, os linfócitos TH2 liberam citocinas, que recrutam outras células inflamatórias, incluindo 
eosinófilos, mastócitos e células B produtoras de IgE. Juntas, essas células desencadeiam resposta 
inflamatória nas vias respiratórias. As células TH2 ativadas também induzem diretamente uma resposta 
asmática, em parte por meio da liberação de IL-13. O resultado final – hiper-responsividade das vias 
respiratórias, produção de muco pelas células caliciformes, edema das vias respiratórias, fibrose 
subepitelial e broncoconstrição. 
 
1. Fase aguda (imediata) 
 
 
BEATRIZ GURGEL - MEDICINA UFMS CPTL 
FARMACOLOGIA DA ASMA 
 
 
⌐ Resposta direta ao alérgeno ou estímulo (hipersensibilidade I); 
⌐ Degranulação maciça (mastócito); 
⌐ Mediadores: histamina, LT (mediadores inflamatórios de curto prazo) e PG; 
⌐ Citocinas: IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α; 
 Broncoespasmo (contração musculatura lisa). 
Racional terapêutico da fase aguda: reduzir a broncoconstrição causada por mediadores inflamatórios. 
Controlar efeitos causados por LT, PG. Para isso, utilizamos broncodilatadores com intuito de reduzir a 
resistência respiratória. 
 
2. Fase tardia (“noturna”) 
⌐ Resposta inflamatória reativa e progressiva (costuma acontecer em torno de +6 h); 
⌐ Relacionada à proliferação CD4+ Th2 (exacerbação da resposta imune). 
⌐ Mediadores: LT, substância P, NO, adenosina; 
⌐ Citocinas: IL-4, IL-5, IL-8 (quimiotaxia/cronificação). 
 
2. Fase tardia (“noturna”) 
Edema (↑muco e migração); 
Proteínas tóxicas (catiônica, básica maior e neurotoxina); 
Perda epitelial (↑sensibilidade a estímulos); 
Hiperplasia da musculatura lisa (oclusão brônquica); 
Hiperplasia da camada mucosa. 
 
 
 
AGONISTAS B ADRENÉRGICOS 
Ativam adenilato ciclase que aumenta AMP cíclico, ativação da PKA e consequentemente causando 
broncodilatação. 
✓ Broncodilatação (antagonismo fisiológico de espasmogênicos); 
✓ ↓Muco e mediadores inflamatórios. 
Todos os farmacos tem estruturas analogas as catecolaminas. 
Análogos de catecolaminas naturais. Núcleo catecol 
Norepinefrina: tem mais afinidade por receptores ​α​ > β 
 
Epinefrina: mais afinidade por receptores α <​ β 
 
Isoproterenol: α <<< ​β (não-seletivo).​ É uma catecolamina sintética. Análogo. Agonista seletivo para B, 
embora ele não seja seletivo para os subtipos de B, ativando todos. O que isso quer dizer? se for 
utilizado, deve-se imaginar que há ativação de B1, tendo taquicardia sendo esperada, frente ao uso 
desse fármaco. 
 
Salbutamol: β1 <<<​ β2 seletivo, mais afinidade com o 2 do que o 1. 
 
Salmeterol: β1 <<<​ β2 seletivo 
 
 
BEATRIZ GURGEL - MEDICINA UFMS CPTL 
FARMACOLOGIA DA ASMA 
 
 
 
Formoterol: β1 <<< ​β2 seletivo 
Esses três últimos possuem perfis cinéticos diferentes. 
 
Agonistas de ação curta: ​utiliza-se somente sob demanda, ou seja, em pacientes que não possuem 
crises repetitivas, justamente pelo perfil cinético. Não há necessidade de manter broncodilatação 
constante.Utilizados em crises agudas. 
● Salbutamol- tem tempo de ação curta, de no máximo 5-6 horas. 
● Terbutalina- tem tempo de ação curta, de no máximo 5-6 horas. 
 
Agonistas de ação longa: ​possuem duração do efeito em torno de 10-12 horas. Pacientes que 
possuem um quadro constante e difícil de controlar, podem usar de forma regular, BID (duas vezes ao 
dia). 
● Salmeterol- possui um início de broncodilatação maior, em torno de 1h 
● Formoterol- 
 
Efeitos indesejados dos agonistas de receptores β2 -adrenérgicos (Gs). OBS: esses efeitos são 
causados por doses altas ou constantes, ou ainda, utilizado via sistêmica e não por bombinhas. 
 
- Tremores e ansiedade (β2)- está presente na musculatura esquelética. 
- Vasodilatação e hipotensão (β2); presentes em grandes vasos. 
- Relaxamento uterino (β2)- podem ser usados para atrasar o parto. 
- Taquicardia e arritmias (β1);- quando usamos agonistas não seletivos ou altas doses de fármacos que 
são seletivos para B2, podendo perder a seletividade. 
OBS: não é raro encontrar pacientes com asma relatando taquicardia. 
 
✓ São o tratamento base para fase aguda. 
 
 
 
 
 
METILXANTINAS 
✓ Antagonista de adenosina (A1-3) 
✓ Inibição de PDE (↑AMPc/GMPc) 
Duas metilxantinas, teofilina e aminofilina, são utilizadas ocasionalmente no tratamento da asma. O 
mecanismo de ação desses fármacos é complexo, porém seu principal efeito broncodilatador parece 
dever-se à inibição inespecífica de isoenzimas da fosfodiesterase. A inibição da fosfodiesterase dos 
tipos III e IV impede a degradação do AMPc nas células do músculo liso das vias respiratórias, 
resultando em relaxamento do músculoliso por mecanismos celulares e moleculares descritos 
anteriormente (i. e., diminuição do cálcio intracelular, aumento da condutância de potássio da 
membrana e redução da fosforilação da cadeia leve de miosina). O efeito broncodilatador das 
 
 
BEATRIZ GURGEL - MEDICINA UFMS CPTL 
FARMACOLOGIA DA ASMA 
 
 
metilxantinas resulta da alteração da mesma via iniciada pelos agonistas β2, embora as metilxantinas 
atuem distalmente à estimulação dos receptores β2-adrenérgicos. 
 
Teofilina relaciona-se estruturalmente com cafeína, da qual difere apenas por um único grupo metila, e 
tanto cafeína quanto teofilina são antagonistas dos receptores de adenosina. Os receptores de 
adenosina são expressos em células do músculo liso das vias respiratórias e mastócitos, e o 
antagonismo desses receptores poderia desempenhar um papel na prevenção de broncoconstrição e 
inflamação. Com efeito, o café tem sido usado no tratamento da asma. Entretanto, experimentos com 
antagonistas específicos dos receptores de adenosina que não inibem a fosfodiesterase demonstraram 
pouca broncodilatação, sugerindo que a inibição da fosfodiesterase constitua o principal mecanismo de 
ação das metilxantinas. Todavia, o antagonismo dos receptores de adenosina é responsável por muitos 
dos efeitos secundários de teofilina, incluindo aumento da ventilação durante a hipóxia, maior 
resistência dos músculos diafragmáticos e diminuição da liberação de mediadores estimulados pela 
adenosina dos mastócitos. Além disso, alguns dos efeitos adversos da teofilina, como taquicardia, 
agitação psicomotora, secreção gástrica de ácido e diurese, são mediados por meio do antagonismo 
dos receptores de adenosina. 
 
O ATP além de ser molécula energética, também atua como mediador em sinapse. Pode ativar 
receptores PDX, quando ativados sinalizam dor e inflamação. Quando o ATP extravasa na célula, é 
metabolizado e convertido em ADP que atua em receptores P2Y, acoplados à proteína G, relacionados 
a agregação plaquetária. 
O ADP pode ser produzido por degradação de ATP ou exocitose de células. Além de ser transformado 
em adenosina sinalizar um controle de homeostase, broncoconstrição, vasoconstrição e inflamação. 
Essa transmissão purinérgica é orquestrada. 
Ao utilizar metilxantina junto com agonistas B2, terei um efeito sinérgico. 
 
No componente inflamatório, os principais efeitos são reduzir produção de mediadores, LT,PG, e 
também redução das citocinas, que ajudam a construir fase inflamatória tardia. 
Além disso, temos efeitos nos componentes estruturais, teofilina causa broncodilatação por mecanismo 
de ação, que estão relacionados aos efeitos agudos. Teofilina causa vasoconstrição. Quando ativados 
os receptores de Adenosina causa vasodilatação, por isso, ao utilizar antagonistas tenho efeitos 
contrários. 
 
 
✓ Broncodilatação, ↓muco; 
✓ ↓Migração leucocitária pulmonar; 
⌐ Estimulação SNC (atenção, alerta, memória, ↓fadiga, convulsão); 
⌐ ↑Absorção TGI (↑vasodilatação TGI) 
⌐ ↑Diurese (↑vasodilatação renal); 
 Diarreia, vômito, náusea... 
 ↑Contração cardíaca (IAM); 
 ↑Vasoconstrição (coração/meninges); 
 Teratogênico (↑dose)? 
 
 
BEATRIZ GURGEL - MEDICINA UFMS CPTL 
FARMACOLOGIA DA ASMA 
 
 
Podem ser associados com corticoides para diminuir efeitos da fase tardia. 
 
 
 
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS 
✓ Adjuvantes no tratamento da tosse asmática. 
Voltadas para o controle de muco e não para a broncodilatação. 
Ipratrópio- possui uma carga iônica, vantajoso pois sua carga é negativa e interage com as cargas 
iônicas positivas no trato respiratório. 
 
⌐ Bloqueio não-seletivo (M2, autoreceptores, ↓eficácia);. Ou seja, bloqueia qualquer receptor 
muscarínico. Quem controla no respiratório são os M3, no entanto, o M2 está presente na pré sinapse, 
inibindo a inibição da via colinérgica, aumentando a acetilcolina, competindo pelo antagonismo M3. 
⌐ ​↓Absorção (↓efeito sistêmico); 
✓ Broncodilatação (↓); 
✓ ↓Muco (produção/depuração);Reduz secreções quanto depuração, ou seja, limpa as vias. 
 - Sem efeito na fase tardia/inflamatória. 
 
Antagonistas de receptores histamínicos (H1) 
 
✓ Broncodilatação- bom para fase aguda 
✓ ↓Prurido / ↓Edema- bom para fase aguda 
✓ Rinites alérgicas 
Só eficaz em asma alérgica (atópica) 
 
Histamina e reações alérgicas 
⌐ Prurido e dor; 
⌐ Edema, rubor e calor; 
⌐ Broncoconstrição e ↑muco; 
⌐ Edema de glote; 
⌐ ↓PA e choque. 
 
As últimas 3 se referem à reação anafilática, ou seja, onde meu processo de liberação histamina é 
sistêmico. A adrenalina vem no sentido de antagonizar esses efeitos. 
 
Existem os de 1 e 2 geracao. Os da 1 atravessam barreira hematoencefálica e os de 2, sim. 
Os de 1 geração tem efeitos antieméticos e efeitos centrais. 
A histamina também é relacionada a neurotransmissor. 
 
Efeitos indesejados: agem em receptores que aumentam sedação e fome.Isso é importante pq 
antidepressivos que possuem efeitos anti histamínicos. Além disso, pode levar à taquicardia reflexa, , 
xerostomia, retenção urinária e até hipotensão. 
Parei nos dois últimos áudios. 
 
 
BEATRIZ GURGEL - MEDICINA UFMS CPTL 
FARMACOLOGIA DA ASMA 
 
 
 
Antagonistas de receptores de cisteinil-leucotrienos (terminam com CASTE) 
 
O ácido araquidônico é um precursor tanto da prostaglandina quanto dos leucotrienos. Por ação da 
COX, prostaglandinas e LOX leucotrienos. 
Quando bloqueio COX, deixo toda cascata aberta para LOX e produzir leucotrienos, que causam 
broncoconstrição. 
Esses fármacos nao impedem formacao de Leucotrienos, mas sim a acao deles. nos receptores, por 
isso são antagonistas. 
Sao adjuvantes, pois sozinhos nao sao eficientes e em geral, sao associados à corticoides. 
 ✓ Adjuvantes (+corticoide); 
✓ Broncodilatação leve (↓β2); 
✓ ↓Fase aguda/tardia (alérgenos); 
✓ ↓Eosinófilos; 
✓ ↓Reação a AINES- reduz chances de broncoespasmos. 
Cefaleia e distúrbios TGI. 
 
 
Anti-inflamatórios esteroidais 
 
Corticosteróides alteram a transcrição de muitos genes. Em geral, aumentam a transcrição de genes 
que codificam o receptor β2-adrenérgico e diversas proteínas anti-inflamatórias como IL-10, IL-12 e 
antagonista do receptor de IL-1 (IL-1Ra). Corticosteróides diminuem a transcrição de genes que 
codificam numerosas proteínas pró-inflamatórias (e outras proteínas); 
Inibem/previnem o componente inflamatório (ambas as fases). Reduzem fosfolipase A2 por efeitos 
gênicos e aumentar transcrição de mediadores anti inflamatórios, impedindo assim a degradação de 
fosfolipídios e formação de ácido araquidônico. Anti Inflamatório normalmente demora em torno de 1 
semana. 
Consequência direta, redução de leucotrienos e redução de broncoconstrição, muco, edema. Além da 
redução de prostaglandinas, menor redução de inflamação, menos prostaciclina menos edema e 
tromboxanos, evita agregação plaquetária. 
TIRO DE CANHÃO. 
Casos levem pode ser tratado apenas com broncodilatadores. 
Corticoides são lipossolúveis, atravessam membrana nuclear e se ligam à receptores GR, alterando a 
transcrição. 
 
 
 
BEATRIZ GURGEL - MEDICINA UFMS CPTL 
FARMACOLOGIA DA ASMA 
 
 
 
Inibem/previnem o componente inflamatório (ambas as fases). Evitam que a fase tardia se construa ao 
longo do tempo. 
✓ Uso profilático/manutenção (↓progressão); 
✓ ↑Eliminação pré-sistêmica preferida- via de administração. Possuem grande eliminação pelo 
mecanismo de 1 passagem no fígado. 
X Latência para efeito pleno (semanas/meses). 
X Evita-se uso crônicoe sistêmico (asma severa apenas); 
✓ Uso local ou sistêmico agudo preferidos. 
 
Em sua maior parte, os efeitos sistêmicos podem ser aliviados, ou até mesmo eliminados, quando 
corticosteróides são liberados diretamente nas vias respiratórias, isto é, quando administrados por 
inalação. Embora todos os corticosteróides sejam ativos na asma quando administrados por via 
sistêmica, a substituição na posição 17α aumenta sua absorção tópica e possibilita sua atividade 
quando administrados por inalação. 
Os esteróides inalados atualmente disponíveis incluem beclometasona, triancinolona, fluticasona, 
budesonida, flunisolida, mometasona e ciclesonida. Embora apenas 10 a 20% da dose administrada por 
 
 
BEATRIZ GURGEL - MEDICINA UFMS CPTL 
FARMACOLOGIA DA ASMA 
 
 
inalação sejam liberados nas vias respiratórias (o restante fica depositado na orofaringe e é deglutido, a 
não ser que a boca seja lavada após o uso do inalador), isso produz concentração muito mais elevada 
do fármaco nas vias respiratórias que a obtida com dose semelhante administrada por via sistêmica. Em 
comparação com as doses sistêmicas, a liberação por inalação possibilita redução de 100 vezes na 
dose necessária para obter efeito anti-inflamatório semelhante. 
 
● Efeitos indesejáveis mais comuns em uso local 
- Candidíase orofaríngea (imunossupressão); 
 -Irritação da garganta e disfonia(↓espaçadores); 
 Supressão da suprarrenal (Absorção TGI, ↓fluticasona). 
 
 
OUTROS TRATAMENTOS 
A. Dessensibilização imunológica (indução de tolerância) 
⌐ ↓[Alérgeno íntegro]; 
⌐ Oral/cutânea, sequencial e progressivo; 
 Não tem o mesmo impacto em todo alérgeno; 
⌐ Efeito de longo prazo (anos?)? 
 
B. Anticorpos anti-IgE 
⌐ “Inativação” de IgEs. 
 
C. Cromoglicato e nedocromila 
 
 
BEATRIZ GURGEL - MEDICINA UFMS CPTL 
FARMACOLOGIA DA ASMA