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Mikaelle Teixeira Mendes – Med 33 Anemia Megaloblástica Hematologia Definição: É macrocítica com neutrófilos hiperssegmentados e �reticulócitos É um distúrbio hipoproliferativo provocado por um bloqueio na síntese de DNA em que a divisão celular se torna lenta, a despeito do crescimento citoplasmático (células se preparam para uma divisão celular que não ocorre). As células mais afetadas são aquelas que possuem renovação mais rápida, como as precursoras da medula óssea e as da mucosa do TGI. A inadequada conversão de desoxiuridilato em timidilato ➛ gera precursores eritropoéticos gigantes (“megaloblásticos”) que são reconhecidos como células defeituosas e destruídos pelos macrófagos da MO (eritropoiese ineficaz). Os megaloblastos afetam todas as linhagens, inclusive a granulocítica e a megacariocítica, podendo ocorrer pancitopenia. Principais causas de anemia megaloblástica: Deficiência de vitamina B12 Drogas Deficiência de ácido fólico Outras causas (síndrome mielodisplásica) Metabolismo: Ä Vitamina B12: A vitamina B12 é encontrada em compostos de origem animal, como carnes, ovos e laticínios. Ela pertence a família das cobalaminas (Clbs), que tem um estoque duradouro (5 anos para sinais clínicos), e tem 2 funções importantes como coenzima: a. Como metil-Cbl: Hemocisteína ➛ B12 ➛ metionina Uma das funções da vit B12 é ser doador do radical metil pra homocisteína ser transformada em metionina (importante na metilação de vários neurotransmissores, fosfolipídios, DNA e RNA). O grupo metil do 5-metiltetra-hidrofolato (THF) restabelece a metil-Cbl, doando seu radical metil, o que resulta na formação do tetra-hidrofolato, importante para a síntese do timidilato. b. Como adenosil-Cbl: cofator para a conversão de metilmalonil-coenzima A em succinil-coenzima A [CoA ➛ B12 ➛ Succinil-CoA]. Na deficiência de B12 (mas não na de ácido fólico), os níveis séricos e urinários de acido metilmalônico aumentam significativamente (pode ser usado no diagnóstico) Absorção de vitamina B12: ingerida na dieta (não é produzida no corpo) ➛ pra ser absorvida (99%) tem que se ligar ao fator intrínseco ➛ que é produzido pelas células parietais do fundo e corpo gástrico ➛ o complexo B12/FI chega nas células do íleo terminal (necessita de condições adequadas de pH etc) e assim é absorvida. Além de evitar a degradação, o FI também funciona como um “guia” para a vitamina B alcançar o epitélio ileal. Efeitos da deficiência de cobalamina: � Aumento da hemocisteína: evento toxico ao endotélio, acelerando a arteriosclerose ➛ até tromboembolismo venoso � Aumento de metilmalonil-coenzima A: já que falta o cofator � Diminuição da metionina: neuropatias por deficiência de B12 � Diminuição da formação de THF: alteração da síntese de DNA Ä Ácido fólico: Os folatos são derivados do ácido fólico (pteroiglutâmico) e são adquiridos na forma de poliglutamato ao ingerir vegetais verdes, fígado e frutas. São absorvidos no duodeno e jejuno proximal pela ação das carboxipeptidases (convertem o folato em monoglutamato e diglutamato). O maior reservatório corpóreo de folato é o fígado e ele é secretado na bile, para ser reabsorvido no jejuno (ciclo enterro-hepático do folato), além de ser excretado na urina. O estoque de folato dura pouco (vit hidrossolúvel), então os sintomas clínicos já começam cerca de 4-5 meses após o inicio das perdas. A função do folato é participar de reações bioquímicas com transferência de átomos de carbono, em interconversões de aminoácidos (homocisteína ➛ metionina) e na síntese de precursores purínicos de DNA. Após a absorção, no plasma, os folatos serão convertidos em metiltetrahidrofolato (metil-THF) e sofrerão ação da metionina sintetase (B12 dependente) ➛ ocorre remoção do grupo metil ➛ liberando no citoplasma o THF (na forma de poliglutamato) ➛ que é a forma ativa da vitamina. Etiologia: Ä Vitamina B12: causas da deficiência o Anemia perniciosa: principal causa; 90% dos pcts tem anticorpos contra as células parietais (que secretam o fator intrínseco) e 60% tem anticorpos inibidores da ligação do FI à B12 (anti-FI) ↪ É uma doença caracterizada pela presença de autoanticorpos que atacam as células do corpo e fundo gástrico (parietais), reduzindo a produção de acido, pepsina e FI ↪ Mais comum entre 45-65 anos e em mulheres ↪ Associada a outras afecções autoimunes: tireoidite de Hashimoto (hipotireoidismo), vitiligo, doença de Addison e de Graves ↪ 2-3% dos casos evoluem para carcinoma de estomago o Ingestão inadequada: vegetarianos estritos ou população de baixa renda (instalação lenta - é raro) o Distúrbios gástricos: gastrectomias, deficiência congênita ou anormalidade do FI; pancreatite crônica (não há separação do complexo vit B12-Ligante R no lumen duodenal) o Má absorção ileal: ressecção intestinal; ileíte regional (doença de Crohn); má absorção seletiva de cobalamina (doença de Imerslund) o Drogas: omeprazol; bloq H2; colchicina; acido paraminossalicílico; neomicina o Gastrite: baixa acidez gástrica (ex: gastrite atrófica) � Gastrite do tipo A: autoimune; envolve fundo e corpo do estomago; associada a anemia perniciosa; presença de anticorpos contra células parietais e contra o FI, acloridria (não ocorre a separação de B12 das ptns alimentares), níveis séricos reduzidos de pepsinogênio e elevados de gastrina. Mikaelle Teixeira Mendes – Med 33 � Gastrite do tipo B: não imune; envolve fundo, corpo e antro; geralmente causada por H. pylori; níveis de gastrina reduzidos pela destruição de células do antro. º Queda de B12 sem anemia necessariamente: idosos com gastrite atrófica; uso prolongado de IBP e metformina Ä Ácido fólico: o Ingestão inadequada: é a principal causa; pode ocorrer em anoréxicos, alcoólatras e por defeitos na dieta o Aumento da demanda: gravidez, lactação, prematuros, hemólise (lise da célula ➛ perda de ác fólico), malignidade, doenças exfoliativas crônicas da pele, hemodiálise ↪ Gestante c/ �B12/folato: anencefalia, esp bífida e encefalocele o Má absorção: doença celíaca, espru tropical, doenças inflamatórias crônicas (crohn, artrite reumatoide e tuberculose); drogas (anticonvulsivantes e sufassalazina) Quadro clínico: Ä Vitamina B12: instalação insidiosa o Queixas de anemia: palpitações, fraqueza, cefaleia, irritabilidade o Palidez e icterícia leve (por eritropoiese ineficaz – cc morre dentro da medula óssea, aumentando as bilirrubinas) o Diarreia e anorexia/perda ponderal ➛ por afetar a divisão celular do TGI o Neuropatia progressiva: degeneração subaguda combinada da medula espinal que afeta os nervos sensoriais periféricos e cordões posterior e lateral da medula; podem ocorrer mesmo com hemograma normal e somente B12 baixa ↪ Mecanismos: tem 2 possíveis � Os níveis aumentados de metilmalonil CoA promoverão a síntese de ácidos graxos não fisiológicos, que irão se incorporar aos ligantes neuronais � A metionina, quando não formada adequadamente, promove uma diminuição da produção de fosfolipideos contendo colina, que são elementos fundamentais na formação da bainha de mielina ↪ Sintomas: o envolvimento do cordão posterior causa parestesia (polineuropatia), distúrbios motores (dificuldades da marcha), redução da sensibilidade profunda (proprioceptiva e vibratória), comprometimento da sensibilidade postural, marcha atáxica e sinal de Romberg; já o envolvimento do cordão lateral é menos frequente, manifestando-se por espasticidade e sinal de Babinski. ↪ Outros: são também comuns as manifestações mentais como a depressão, déficits de memória, disfunção cognitiva e demência (alucinações, paranoias e esquizofrenia são mais graves) o Glossite atrófica (ardência, dor e vermelhidão ➛ “língua careca”), queilite angular e coiloniquia Ä Ácido fólico: O quadro é semelhante ao de deficiência de B12, mas sem manifestação neurológica. Geralmente estão mais desnutridos.º Hiperpigmentação difusa da pele, ou somente das pregas cutâneas pode ocorrer tanto na deficiência e B12 como na de ácido fólico. Diagnóstico: Ä Vitamina B12: o Hemograma: � Anemia com VCM aumentado (macrocitose) � Leucopenia � Plaquetopenia o Dosagem de B12: baixa (mas nem sempre, pode se manter normal por muitos anos); VR: 200-900 pg/ml o Hemocisteína (ác. fólico tb) e ácido metilmalônico aumentados (≠ ác. fólico) o Sangue periférico: esfregaço � Anisopoiquilocitose: “macro-ovalócitos” � Hipersegmentação dos neutrófilos o Mielograma: MO hipercelular com falha de maturação dos eritroblastos (metamielócitos gigantes e anormais) o LDH e bilirrubina indireta: aumentados, pois se trata de uma destruição aumentada de precursores de células vermelhas; é importante não confundir com anemias hemolíticas, que também são macrocíticas. Na mglb a contagem de reticulócitos é normal ou baixa, diferente da hemolítica, e o LDH aumenta mais ainda. Achados laboratório Carência de B12 Carência de AF Homocisteína Aumentada Aumentada Ácido metilmalônico Aumentado Normal ǃ Teste de Schilling: “teste c/ B12 marcada” usado para descobrir onde é o problema (quase não se usa – valor histórico): Ä Ácido fólico: Apresenta praticamente os mesmos parâmetros que B12, vou citar abaixo o que tem de diferente entre elas. o Folato sérico: deve ser colhido em jejum, pois varia com a alimentação e é importante lembrar que a deficiência de B12 pode elevar os valores de folato (VR: 2,5-20 ng/ml) o Hemocisteína normal e ácido metilmalônico aumentado. Investigação da causa da anemia megaloblástica: história dietética � Suspeita de B12: gastrina sérica, pesquisa de anticorpos contra fator intrínseco ou células parietais; EDA (confirmar atrofia gástrica e excluir carcinoma gástrico); Teste de Schilling � Suspeita de folato: testes de má absorção; pesquisa de anticorpos antitransglutaminase e antiendomísio Patognomônico de megaloblástica Glossite atrofica Queilite angular Coloniquia Pancitopenia Mikaelle Teixeira Mendes – Med 33 Tratamento: Ä Vitamina B12: não tem esquema especifico, tem “sugestões” o Reposição parenteral de vitamina B12: +precoce é melhor � 1 injeção/dia por 1 semana (1.000 un) � 1 injeção/semana por 1 mês � 1x/mês o resto da vida, provavelmente o Reposição oral: vit B12 cristalina 2mg/dia (1% é absorvido mesmo na ausência do FI) o NÃO repor ácido fólico isoladamente: corrige a anemia, mas pode piorar o quadro neurológico, nos casos de deficiência de B12; se a necessidade for imediata é melhor repor ambos o Profilaxia com reposição de B12: pcts com gastrectomia total, bariátrica e ressecção ileal Ä Ácido fólico: o Reposição de folato: priorizar a via oral ↪ Dose de 1-5 mg/dia; se o problema for de absorção usa ate 15mg ↪ gestantes; diálise crônica; anemia hemolítica grave; mielofibrose primária e prematuros podem receber o tto por mais tempo .
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