REPARO TECIDUAL - patologia geral

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LARISSA PRIMO 
PPG | PROVA 2 
PROCESSOS PATOLÓGICOS GERAIS 
 
 
REPARO TECIDUAL 
 
Mesmo antes do término da reação inflamatória, o corpo inicia o processo de curar a lesão e restaurar a 
estrutura e a função normal. Esse processo é chamado de reparo, e envolve proliferação e diferenciação de 
vários tipos celulares e depósito de tecido conjuntivo. Os defeitos de reparo tecidual têm sérias consequências. De 
modo oposto, o depósito excessivo de tecido conjuntivo (fibrose) é também causa de anormalidades significativas. 
Portanto, os mecanismos e a regulação do processo de reparo são de grande importância fisiológica e patológica. 
 
➢ Regeneração. 
Alguns tecidos são capazes de substituir células lesadas e retornar ao estado normal; esse processo é chamado 
de regeneração. A regeneração ocorre por proliferação de células residuais (não lesadas) que retêm a 
capacidade de divisão e por substituição de células-tronco teciduais. Constitui a resposta típica a lesão em epitélios 
que se dividem rapidamente, como na pele e nos intestinos e em alguns órgãos, principalmente no fígado. 
 
➢ Formação de cicatriz. 
Se os tecidos lesados são incapazes de regeneração ou se as estruturas de suporte do tecido são gravemente 
lesadas, o reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibrose), um processo que resulta em 
formação de cicatriz. Embora a cicatriz fibrosa não possa realizar a função das células perdidas do parênquima, 
ela fornece estabilidade estrutural suficiente para tornar o tecido lesado hábil nas suas funções. O termo fibrose 
é mais frequentemente usado para descrever a extensa deposição de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado, rins 
e outros órgãos, resultante da inflamação crônica, ou no miocárdio após extensa necrose isquêmica (infarto). Se a 
fibrose se desenvolve em um espaço do tecido ocupado por exsudato inflamatório, ela é chamada de organização 
(como na pneumonia, no pulmão). 
 
 
 
REGENERAÇÃO CELULAR E TECIDUAL 
 
A regeneração de célula e tecidos lesados envolve a proliferação celular, que é orientada por fatores de 
crescimento e criticamente dependente da integridade da matriz extracelular. Princípios gerais da proliferação 
celular e as funções da MEC nesse processo. 
 
• Controle da proliferação celular 
Vários tipos celulares proliferam durante o reparo do tecido. Eles incluem as células restantes do tecido lesado (que 
tentam restaurar a estrutura normal), as células endoteliais (para criar novos vasos que fornecem nutrientes 
necessários ao processo de reparo) e fibroblastos (fonte de tecido fibroso que forma a cicatriz para preencher os 
defeitos que não podem ser corrigidos por regeneração). A proliferação desses tipos celulares é guiada por 
proteínas chamadas fatores de crescimento. A produção de fatores de crescimento polipeptídicos e a habilidade 
das células de se dividirem em resposta a esses fatores constituem determinantes importantes na adequação do 
processo de reparo. O tamanho normal das populações celulares é determinado por um equilíbrio entre 
Após muitos tipos comuns de lesão, a regeneração e 
a formação de cicatriz contribuem em vários graus 
para o reparo. Ambos os processos envolvem a 
proliferação de várias células e interações estreitas 
entre células e matriz extracelular (MEC). 
 
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proliferação celular, morte celular por apoptose e diferenciação de novas células a partir de células-tronco. Os 
processos-chave na proliferação celular são a replicação do DNA e a mitose. 
 
• Capacidades proliferativas do tecido 
A habilidade dos tecidos em se autorreparar é criticamente influenciada por sua capacidade proliferativa intrínseca. 
Com base nesse critério, os tecidos do corpo são divididos em três grupos: 
• Lábeis (dividem-se continuamente): As células desses tecidos são continuamente perdidas e substituídas 
pela maturação de células-tronco e por proliferação das células maduras. As células lábeis 
incluem as hematopoiéticas na medula óssea e a maioria dos epitélios de superfície. Esses tecidos se 
regeneram rapidamente após a lesão, já que o pool de células-tronco é preservado. 
• Estáveis: As células desses tecidos são quiescentes e, em seu estado normal, possuem baixa atividade 
replicativa. Entretanto, essas células são capazes de proliferar em resposta a lesão ou perda de 
massa tecidual. As células estáveis constituem o parênquima da maioria dos tecidos sólidos, como 
fígado, rim e pâncreas. Nesse grupo estão também as células endoteliais, os fibroblastos e as células 
musculares lisas; a proliferação dessas células é particularmente importante na cura de feridas. Com 
exceção do fígado, os tecidos estáveis possuem capacidade limitada de regeneração após a 
lesão. 
• Permanentes: As células desses tecidos são consideradas terminalmente diferenciadas e não 
proliferativas na vida pós-natal. A maioria dos neurônios e as células musculares cardíacas pertence a 
essa categoria. Assim, uma lesão ao cérebro ou ao coração é irreversível porque os neurônios e os 
miócitos cardíacos não se regeneram, resultando em cicatriz. Todavia, qualquer que seja a capacidade 
proliferativa que exista nesses tecidos, ela é insuficiente para regenerar o tecido lesado. O músculo 
esquelético é classificado como tecido permanente, porém células satélites, aderidas à bainha endomisial, 
fornecem alguma capacidade regenerativa a esse tecido. Nos tecidos permanentes, o reparo é 
tipicamente dominado por formação de cicatriz. 
 
OBS: Com exceção dos tecidos compostos primariamente por células permanentes que não se dividem 
(p. ex., músculo cardíaco, nervo), a maioria dos tecidos maduros contém proporções variáveis dos três 
tipos celulares: células em divisão contínua, células quiescentes que podem retornar ao ciclo celular e 
células que perderam a habilidade replicativa. 
 
• Células tronco 
 
Na maioria dos tecidos que se dividem, as células maduras são terminalmente diferenciadas e de curta duração. 
Quando essas células morrem, o tecido é substituído por células geradas das células-tronco e que se 
diferenciam. Assim, nesses tecidos há um equilíbrio homeostático entre a replicação, a 
autorrenovação, a diferenciação das células-tronco e a morte das células maduras, totalmente 
diferenciadas. As células-tronco são caracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade de 
autorrenovação e replicação assimétrica. replicação assimétrica significa que, quando uma célula-tronco 
 se divide, uma célula-filha entra na via de diferenciação e origina uma célula madura, enquanto a outra 
permanece como célula-tronco indiferenciada, retendo sua capacidade de autorrenovação. A autorrenovação 
permite às células-tronco manter uma população funcional de precursores por longos períodos de 
tempo. Embora a literatura científica esteja repleta de descrições dos vários tipos de células-tronco, 
basicamente há duas espécies: 
 
• Células-tronco embrionárias (células ES) são as células-tronco mais indiferenciadas, presentes na 
massa celular interna do blastocisto e que possuem extensa capacidade de renovação. 
• Células-tronco adultas, também chamadas células-tronco teciduais, são menos indiferenciadas do 
que as células ES e encontradas entre células diferenciadas dentro de um órgão ou de um tecido. 
 
• Fatores de crescimento 
 
A maioria dos fatores de crescimento são proteínas que estimulam a sobrevivência e a proliferação de várias 
células e podem promover migração, diferenciação e outras respostas celulares. Os fatores de crescimento 
induzem a proliferação celular através da ligação a receptores específicos e influenciam a expressão de genes 
cujos produtos possuem várias funções: eles promovem a entrada das células no ciclo celular; atenuam 
bloqueios na progressão do ciclo celular (promovendo, assim, a replicação), impedem a apoptose e aumentam 
a síntese de proteínas celulares, na preparação para amitose. Muitos dos fatores de crescimento envolvidos no 
reparo são produzidos por macrófagos e linfócitos que são recrutados no local da lesão ou são ativados no 
local como parte do processo inflamatório. Outros fatores são produzidos por células do parênquima ou por 
células do estroma (tecido conjuntivo) em resposta a lesão. 
 
• Os fatores de crescimento polipeptídicos atuam de maneira autócrina, parácrina e endócrina. 
• Os fatores de crescimento são produzidos transitoriamente em resposta ao estímulo 
externo e atuam por ligação a receptores celulares. As diferentes classes de receptores para 
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fatores de crescimento incluem os receptores com atividade intrínseca de cinase, receptores 
acoplados à proteína G e receptores sem atividade intrínseca de cinase. 
• Fatores de crescimento, como o fator de crescimento epidérmico (EGF) e o fator de crescimento do 
hepatócito (HGF), se ligam a receptores com atividade intrínseca de cinase, desencadeando uma 
cascata de eventos através das MAP-cinases, culminando em ativação do fator de transcrição e 
replicação de DNA. 
• Os receptores acoplados à proteína G produzem múltiplos efeitos através das vias cAMP e do 
Ca2+. As quimiocinas utilizam esses receptores. 
• As citocinas geralmente se ligam a receptores sem atividade cinase; tais receptores interagem com 
fatores de transcrição citoplasmáticos que se movem para o núcleo. 
• A maioria dos fatores de crescimento possui múltiplos efeitos, como migração e diferenciação 
celulares, estimulação da angiogênese e da fibrogênese, além da proliferação celular. 
 
• Papel da matriz extracelular no reparo 
O reparo tecidual não depende apenas da atividade dos fatores de crescimento, mas também das interações 
entre as células e os componentes da MEC. A MEC é um complexo de várias proteínas que se arranjam em 
uma rede que circunda as células e constitui uma proporção significativa em qualquer tecido. A MEC sequestra água, 
proporcionando turgor aos tecidos moles e minerais que dão rigidez ao osso. Ela regula também a proliferação, o 
movimento e a diferenciação das células que vivem no seu interior, fornecendo um substrato para a adesão e a migração 
celulares, e funcionando como reservatório para os fatores de crescimento. A MEC está em constante remodelamento; 
sua síntese e degradação acompanham a morfogênese, a cura de feridas, a fibrose crônica, a invasão e a metástase 
de tumores. A MEC ocorre em duas formas básicas: matriz intersticial e membrana basal 
• Matriz intersticial: Essa forma de MEC está presente nos espaços entre as células do tecido conjuntivo 
e entre as estruturas de suporte vasculares e músculo liso. Essa matriz é sintetizada por células 
mesenquimais (p. ex., fibroblastos) e tende a formar um gel amorfo tridimensional. Seus principais 
constituintes são os colágenos fibrilares e não fibrilares, bem como fibronectina, elastina, 
proteoglicanos, hialuronatos e outros elementos. 
• Membrana basal: O arranjo aparentemente ao acaso de matriz intersticial nos tecidos conjuntivos torna-se 
altamente organizado em torno das células epiteliais, endoteliais e células musculares lisas, formando a 
membrana basal especializada. A membrana basal situa-se abaixo dos epitélios e é sintetizada pelo 
epitélio e as células mesenquimais subjacentes; ela tende a formar uma rede semelhante a uma tela 
de arame. Seus principais constituintes são o colágeno não fibrilar tipo IV e a laminina. 
 
Componentes da Matriz Extracelular: 
 
Existem três componentes básicos da MEC: 
(1) as proteínas fibrosas estruturais, como os colágenos e as elastinas, que conferem resistência à tensão e 
flexibilidade; 
(2) géis hidratados, como os proteoglicanos e o hialuronan, que permitem elasticidade e lubrificação; 
(3) glicoproteínas de adesão, que conectam os elementos da matriz uns aos outros e às células. 
 
A MEC tem várias funções importantes: 
 
1. Suporte mecânico para a ancoragem da célula e migração celular, e manutenção da polaridade celular. 
2. Controle da proliferação celular por se ligar e exibir fatores de crescimento e por sinalização através 
de receptores celulares da família das integrinas. O tipo de proteína da MEC pode influenciar o grau de 
diferenciação das células, agindo em grande parte através de integrinas de superfície celular. 
3. Arcabouço para renovação tecidual. A manutenção da estrutura normal do tecido requer uma 
membrana basal ou um arcabouço de estroma. A integridade da membrana basal ou do estroma de células 
parenquimatosas é, portanto, crítica para a regeneração organizada dos tecidos. Assim, embora células 
lábeis e estáveis sejam capazes de regeneração, o rompimento dessas matrizes resulta em falha na 
regeneração, e o reparo é feito por cicatriz. 
4. Estabelecimento de microambientes teciduais. A membrana basal funciona como limite entre o 
epitélio e o tecido conjuntivo subjacente e forma também parte do aparelho de filtração no rim. 
 
OBS: A regeneração tecidual requer MEC intacta e, se houver lesão à MEC, o reparo é feito apenas por formação 
de cicatriz. 
 
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• Papel da Regeneração no Reparo Tecidual 
 
 A importância da regeneração na substituição de tecidos lesados varia nos diferentes tipos de tecidos e com a 
gravidade da lesão. Em tecidos lábeis, as células lesadas são rapidamente substituídas por proliferação das 
células residuais e diferenciação das células-tronco do tecido fornecida pela membrana basal intacta. 
Os fatores de crescimento envolvidos nesses processos não estão definidos. A perda de células sanguíneas é 
corrigida pela proliferação de progenitores hematopoiéticos presentes na medula óssea e em outros tecidos, 
orientada pelas CSFs, que são produzidas em resposta à redução do número de células sanguíneas. 
 
FORMAÇÃO DA CICATRIZ 
 
Se a lesão do tecido é grave ou crônica e resulta em dano às células do parênquima e do tecido conjuntivo ou se 
células que não se dividem forem lesadas, o reparo não pode ser feito apenas por regeneração. Nessas condições, 
ocorre o reparo por substituição das células não regeneradas por tecido conjuntivo, levando à formação 
de uma cicatriz ou por combinação de regeneração de algumas células e formação de cicatriz. 
 
O reparo se inicia dentro de 24 horas da lesão por migração dos fibroblastos e indução de proliferação dos 
fibroblastos e células endoteliais. Em 3-5 dias, uma característica do processo de cura é o surgimento do tecido 
de granulação. O nome tecido de granulação deriva da sua aparência macroscópica, na superfície das feridas. Sua 
aparência histológica é caracterizada pela proliferação de fibroblastos e por novos e delicados capilares de 
paredes finas (angiogênese) em MEC frouxa, frequentemente com células inflamatórias, principalmente 
macrófagos. Progressivamente, o tecido de granulação acumula mais fibroblastos que depositam colágeno, 
resultando, finalmente, na formação de cicatriz. Com o tempo, as cicatrizes se remodelam. 
 
• Etapas na Formação de Cicatriz 
 O reparo por deposição de tecido conjuntivo consiste 
em um processo sequencial que segue a resposta 
inflamatória: 
 
1. Formação de novos vasos (angiogênese): é 
essencial para a cura nos locais de lesão, para o 
desenvolvimento de circulações colaterais em 
locais de isquemia e para permitir o aumento 
de tumores e sua disseminação. 
2. Migração e proliferação de fibroblastos e 
deposição de tecido conjuntivo que, junto com 
a abundância de vasos e leucócitos dispersos, 
tem aparência granular e rósea, sendo chamado 
de tecido de granulação. 
3. Maturação e reorganização do tecido fibroso 
(remodelamento) para produzir uma cicatriz 
fibrosa estável. 
 
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✓ Ativação de Fibroblastos e Deposição de Tecido Conjuntivo 
 
 Na cicatriz,a deposição de tecido conjuntivo ocorre em duas etapas: (1) migração e proliferação de fibroblastos 
para o local da lesão e (2) deposição de proteínas da MEC produzidas por essas células. O recrutamento e a 
ativação de fibroblastos para sintetizar proteínas do tecido conjuntivo são orientados por muitos fatores de 
crescimento. As células inflamatórias constituem a principal fonte desses fatores, particularmente os 
macrófagos, presentes no local da lesão e no tecido de granulação. Os sítios de inflamação são também ricos em 
mastócitos e, em um meio quimiotático apropriado, os linfócitos também podem estar presentes. Cada um desses 
tipos celulares pode secretar citocinas e fatores de crescimento que contribuem para a proliferação e a ativação dos 
fibroblastos. Com a progressão da cura, o número de fibroblastos e de novos vasos em proliferação diminui; entretanto, 
progressivamente, os fibroblastos assumem um fenótipo mais sintetizador, aumentando a deposição de MEC. A síntese do 
colágeno, em particular, é essencial para o desenvolvimento da resistência no local da cura da ferida. A 
síntese de colágeno, pelos fibroblastos, inicia-se logo nas feridas (3-5 dias) e se continua por várias semanas, 
dependendo do tamanho da ferida. No entanto, o acúmulo final de colágeno depende não apenas de aumento de 
síntese, mas também da diminuição da degradação do colágeno. Basicamente, o tecido de granulação evolui para uma 
cicatriz composta de fibroblastos fusiformes e inativos, colágeno denso, fragmentos de fibras elásticas e outros componentes 
da MEC. Com a maturação da cicatriz, ocorre uma regressão vascular progressiva que, finalmente, 
transforma o tecido de granulação, altamente vascularizado, em uma cicatriz amplamente avascular 
e pálida. 
 
Resuminho: 
 
• Os tecidos podem ser reparados por regeneração que envolve a restauração completa da forma e da 
função ou por substituição com tecido conjuntivo e formação de cicatriz. 
• O reparo pela deposição de tecido conjuntivo envolve angiogênese, migração e proliferação de 
fibroblastos, síntese de colágeno e remodelamento do tecido conjuntivo. 
• O reparo por tecido conjuntivo começa com a formação de tecido de granulação e termina com 
deposição de tecido fibroso. 
• Múltiplos fatores de crescimento estimulam a proliferação dos tipos celulares envolvidos no reparo. 
 
✓ Fatores que influenciam no reparo 
O reparo tecidual pode ser alterado por uma série de influências que frequentemente reduzem a qualidade ou 
a adequação do processo reparador. Os fatores que modificam a cura podem ser extrínsecos (p. ex., infecção) 
ou intrínsecos ao tecido lesado. Particularmente importantes são as infecções e o diabetes. 
 
• A infecção é clinicamente a causa mais importante do retardo da cura; ela prolonga a inflamação e 
aumenta a lesão local. 
• A nutrição exerce profundos efeitos no reparo; por exemplo, a deficiência de proteína, e 
especialmente a deficiência de vitamina C, inibe a síntese de colágeno e retarda a cicatrização. 
• Os glicocorticoides (esteroides) possuem efeitos anti-inflamatórios bem documentados; sua 
administração pode resultar em cicatrização deficiente porque inibem a produção de TGF-b e 
diminuem a fibrose. 
• Fatores mecânicos, como aumento da pressão ou torção local, podem causar separação ou 
deiscência da ferida. 
• Perfusão deficiente, devido a aterosclerose e diabetes ou obstrução de drenagem venosa (p. ex., 
em veias varicosas), também impede a cura. 
• Corpos estranhos, como fragmentos de aço, vidro ou mesmo osso, impedem a cura. 
• O tipo e a extensão da lesão influenciam o reparo. A restauração completa pode ocorrer apenas 
em tecidos compostos por células lábeis e estáveis; a lesão a tecidos compostos por células 
permanentes inevitavelmente resulta em cicatriz, como no infarto do miocárdio. 
• A localização da lesão e a natureza do tecido onde ocorre a lesão também são importantes. 
• As aberrações do crescimento celular e da produção de MEC podem ocorrer mesmo nos 
processos de cura de feridas que se iniciam de modo normal. Por exemplo, o acúmulo de 
quantidade excessiva de colágeno pode gerar uma cicatriz proeminente e elevada 
conhecida como queloide. A cura de feridas pode gerar também quantidade excessiva de 
tecido de granulação que se projeta acima do nível da pele circundante e impede a 
reepitelização. Esse tecido é chamado de “carne esponjosa” (adenoide) no velho linguajar 
médico, e a restauração da continuidade do epitélio requer cauterização ou excisão cirúrgica do 
tecido de granulação. 
 
✓ Cura de Feridas Cutâneas 
 
A cura de uma ferida cutânea é um processo que envolve a regeneração do epitélio e a formação de 
cicatriz de tecido conjuntivo, e é ilustrativa dos princípios gerais que se aplicam à cura em todos os 
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tecidos. Dependendo da natureza e do tamanho da ferida, a cura de feridas cutâneas pode ocorrer por 
primeira ou segunda intenção. 
 
• Cura por primeira intenção: 
 
A incisão provoca apenas ruptura local da continuidade da membrana basal e morte de um número 
limitado de células epiteliais e células do tecido conjuntivo. Como resultado, a regeneração epitelial é 
o principal mecanismo do reparo. Uma pequena cicatriz é formada, com contração mínima da ferida. 
O estreito espaço da incisão é preenchido por um coágulo sanguíneo contendo fibrina que é rapidamente 
invadido pelo tecido de granulação e coberto por um novo epitélio. 
 
• Cura por segunda intenção: 
 
Quando a perda de células e de tecido é mais extensa, como nas grandes feridas, nos locais de formação 
de abscessos, nas ulcerações e na necrose isquêmica de órgãos (infarto), o processo de 
reparo torna-se mais complexo e envolve uma combinação de regeneração e cicatrização. Na cura 
por segunda intenção das feridas cutâneas, também conhecida como união secundária, a reação 
inflamatória é mais intensa, com formação de abundante tecido de granulação, acumulação de MEC e 
formação de uma grande cicatriz, seguida por contração da ferida mediada pela ação dos miofibroblastos. 
 
A cura por união secundária difere da união primária em vários aspectos: 
 
1. Um coágulo ou crosta maior rica em fibrina e fibronectina se forma na superfície da ferida. 
2. A inflamação é mais intensa porque grandes perdas de tecido possuem volume maior de restos 
necróticos, exsudato e fibrina que devem ser removidos. Consequentemente, grandes defeitos têm 
potencial maior de lesão secundária mediada por inflamação. 
3. Defeitos teciduais maiores requerem maior volume de tecido de granulação para preencher os 
espaços e fornecer suporte para a reepitelização. Geralmente, um volume maior de tecido de 
granulação resulta em maior massa de tecido cicatricial. 
4. A cura por união secundária envolve a contração da ferida. 
 
✓ Fibrose 
 
A deposição de colágeno é parte do processo normal de cura de feridas. O termo fibrose é usado para 
denotar a deposição excessiva de colágeno e de outros componentes da MEC em um tecido. Os termos cicatriz e 
fibrose são usados alternadamente, mas fibrose refere-se mais frequentemente à deposição de colágeno em 
doenças crônicas. Os mecanismos básicos da fibrose são os mesmos daqueles que ocorrem na formação de 
cicatriz durante o reparo tecidual. Entretanto, o reparo tecidual ocorre, tipicamente, após um estímulo nocivo 
de curta duração e segue uma sequência ordenada de etapas, enquanto a fibrose é induzida por estímulo 
nocivo persistente, como infecções, reações imunológicas e outros tipos de lesão tecidual. 
 
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Referências: 
 
BOGLIOLO, Luigi; BRASILEIRO FILHO, Geraldo; BARBOSA, Alfredo José Afonso. Bogliolo patologia geral. 
Guanabara Koogan, 2013. 
 
KUMAR, Vinay. Robbins & cotran-patologia bases patológicas das doenças 8a edição. Elsevier 
Brasil, 2010.