Farmacocinética III

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Farmacologia – AULA LUCAS 
ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS: Processos de modificação molecular e saída do organismo ⌐ Inclui biotransformação 
(metabolismo) e excreção (depuração) 
 
-Vários tecidos corporais (quase toda célula) possui alguma capacidade metabólica  mas poucos tecidos podem 
metabolizar VÁRIOS fármacos 
Envolve fígado, pulmões, TGI, pele, placenta 
o Funções da metabolização: 
-Redução da atividade biológica tentar acabar com a atividade de composto exógenos como forma de 
defesa  NEM TODO FÁRMACO REDUZ SUA ATIVIDADE BIOLÓGICA 
-Aumento da polaridade (↑excreção) OBJETIVO PRINCIPAL DA 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
Urina e fezes são as principais formas de excreção 
Urina  o fármaco precisa ser capaz de se dissolver em água  fármacos muito polares são ótimos para 
excreção urinária  Por isso a biotransformação tende a aumentar a polaridade dos fármacos (para 
eliminar na urina) 
 
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-Principal órgão com atividade metabólica e enzimática 
-Transportadores SLC (passivos) e ABC (ativos)  ↑captação xenobióticos 
-Transportadores ABC conseguem captar não só fármacos livres no plasma 
-“Captação” de formas ligadas a proteínas plasmáticas  formas que estão ligadas a proteínas plasmáticas também 
-Competição por transporte altera o metabolismo  pode existir substâncias que são levadas ao fígado pelo 
mesmo transportador 
-Principal órgão com atividade metabólica  enzimas microssomais (são enzimas que ficam relacionadas ao R.E)  
sistema de membranas e compartimentos que formam uma maquinaria de metabolização 
o Fases da metabolização: fase I e II 
Fígado com posição privilegiada: recebe todo sangue que capta no intestino  filtro do que é absorvido via 
TGI 
Chegada no fígado: Metabólitos liberados na bile ou sangue 
 
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Bile: antagonismo competitivo reversível 
Sangue: Irreversível e não competitivo 
 
 
Objetivo: Degradar a molécula e causar grandes reações químicas para permitir a fase II 
Os metabólitos gerados nessa fase podem ser inativos (vermelho) OU ATIVO (VERDE) 
a. Hidrólise: quebrar em substâncias mais simples 
Pode formar tanto compostos ativos ou inativos 
 
b. Hidroxilação: Adição de OH  aumenta a polaridade dessa fármaco 
c. Metilação: Adicionar H3C em um ponto específico 
d. Desalquilação: Tirar um grupo carbônico 
e. Dessulfuração: Troca de um S por um O  o S confere uma apolaridade muito grande  trocar por O 
torna a substância mais polar 
f. Oxido-redução 
Redução: substituição de O por H 
Oxidação: inserção de O 
 
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o PARA OCORRER ESSAS REAÇÕES SÃO NECESSÁRIAS ENZIMAS ESPECÍFICAS 
-Estão contidas, na maioria, na família da CITOCROMO P450 OXIDASE (CYP)  causa reações de óxido-redução  é 
a PRINCIPAL ENZIMA 
Fazem a metabolização de substância lipossolúveis  em toda a superfície do RE contem complexos de CYP 
interagindo com a membrana dessa organela  pois a CYP é apolar e prefere ficar em contato com membranas 
 
-A presença de Fe na CYP confere-a a capacidade 
de atuar em oxido redução  favorece o 
transporte de elétrons 
 
 
 
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-REAÇÕES DE CONJUGAÇÕA, ACOPLAMENTO OU FASE SINTÉTICA 
-Liga uma estrutura grande a outra estrutura grande 
o Especialmente no fígado 
-Agregam estruturas grandes e altamente polares endógenas  na intensão de aumentar a polaridade / 
hidrossolubilidade 
-Eliminar os compostos ALTAMENTE REATIVOS 
-Usar pontos da moléculas que são pontos reativos  esses pontos serão onde as estruturas polares vao se agregar 
-Varias substâncias que ingerimos são toxicas por serem altamente reativas 
o GLICURONIDAÇÃO É A VIA MAIS COMUM 
-é a inserção do ácido glicurônico 
-Facilita eliminação urinária 
-EX: tiroxina, morfina, bilirrubina 
o ACOPLAMENTO COM GLUTATIDONA 
-Função antioxidante em postos muito reativos  pela presença de S 
-Está no fígado 
Via rápida de ação em compostos altamente reativos 
-Menos danos por sobrecarga hepática 
GST: Glutationa S transferase 
 
 
 
 
o CONJUGAÇÃO COM 
 
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A GLUTATIONA 
-A estrutura do paracetamol é muito simples  faz com que ele seja metabolizado por várias rotas 
-Inativação do NAPQI  é altamente reativo (tóxico)  ocorre quando ocorrer quando se usa muito paracetamol 
Depleção de glutationa o medicamento vai pela rota do medicamento  permanece reativo por mais tempo 
na célula Toxicidade do paracetamol  consegue reagir com a célula, organelas e DNA 
 
 
-Quando se tem administração oral  absorção no TGI Chegada dos fármaco no fígado antes de chegar na 
circulação sistêmica  reduz a biodisponibilidade 
-Isso faz com que os fármacos precisem ser administrados via oral em doses muito maiores 
-EXCEÇÃO DA EXCEÇÃO 
-Administrados na forma INATIVA  não tem efeito por si só 
-Depois que ela é metabolizada ela se torna ativa 
-Tem o objetivo de aproveitar do mecanismo de primeira passagem não se perde o fármaco no mecanismo de 
primeira passagem, e sim induziu sua ativação 
-TEM O ORGANISMO PARA ATIVAR O FARMACO E CONSEQUENTEMENTE AUMENTAR SUA BIODISPONIBILIDADE 
 a meia vida do fármaco também aumenta 
-Faz com que o mecanismo de primeira passagem seja obrigatória 
-Maior ativação = maios biodisponibilidade 
 
 
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 Poucas enzimas para muitos substratos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1. INDUÇÃO ENZIMÁTICA  fármacos lipofílicos 
-Induzem a transcrição de RNA relacionado ao citocromo p350 
-Mair síntese enzimática (longo prazo) 
-Aumento do metabolismo (próprio ou não) 
CONSEQUENCIA DAS ALTERAÇÕES ENZIMÁTICAS 
-Perda do efeito do fármaco  tolerância cinética  pq eu estou induzindo uma metabolização e excreção desse 
fármaco que não deveria ocorrer 
VERVELHO: indutores enzimáticos 
Anticonvulsivantes são indutores enzimáticos 
EX: mulheres que usam fenobarbital e ac (estradiol)  o fernobarbital vai induzir a metabolização do estradiol e ele 
terá menos efeito (terá maior eliminação) 
 
2. INIBIÇÃO ENZIMÁTICA 
-Competição como substrato ou inibidores 
-Diminui o metabolismo  acúmulo da substância no organismo  aumento da meia vida 
-Perigo: em fármacos com baixo índice terapêutico  pode levar a intoxicação 
 
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USO TERAPÊUTICO E IMPLICAÇÕES DE INIBIÇÃO/INDUÇÃO ENZIMÁTICAS 
 
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3. POLIMORFISMO GENÉTICO E VARIAÇÃO INDIVIDUAL 
-Farmacogenética 
-Taxas metabólicas diferentes em uma mesma população 
-10% população resistente aos efeitos da codeína 
 Variações interespécies: medicamentos que podem ser administrados em humanos, mas não em outros 
animais 
 Variações intrs-espécie (étnicas): metabolização de álcool  asiáticos são pouco eficientes em metabolizar 
o álcool 
 Variações de gênero e idade: homens tem atividades metabólicas maiores q mulheres 
adultos tem atividade metabólica melhor do que idosos ou crianças 
 Desnutrição, tabagismo, contaminação por chumbo, alterações climáticas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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o URINÁRIA: Principal  compostos polares 
o FECAL: Compostos apolares ou apolares 
o PULMONAR: gases, álcool 
o MAMÁRIA: exposição de medicamentos ao bebe 
o SUOR 
 
 
-Exige balanço entre características polares/apolares 
-Em geral, podem ser reabsorvidos antes da excreção 
-Antibióticos de ação nas vias de excreção  para infecção de urina 
 
-Na via urinária há transportadores específicos que vão levar compostos do sangue para a urina 
-Importante para os compostos altamente hidrofílicos  não conseguiriam atravessar a membrana  precisa de 
transportadores específicos-Em formas mais simples, podem passar por difusão (comum em compostos inalterados ou que sofreram poucas 
alterações) 
 
A EXCREÇÃO URINÁRIA 
o BALANÇO DE MECANISMOS DE EXCREÇÃO E REABSORÇÃO 
RENAL 
-Rim recebe 20% do débito cardíaco  
garante ao rim uma alta capacidade de 
depuração  eliminador de substâncias 
-Varia com cardio e nefropatias 
 
 
 
 FILTRAÇÃO GLOMERULAR 
 
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-20% depuração 
-Droga lipossolúvel ou de baixo peso molecular  para conseguir a atravessas o epitélio da via urinária 
-Substâncias libre no plasma 
-Varia com a pressão sanguínea 
 
 SECREÇÃO TUBULAR 
-80% da eliminação 
-Transportadores ativos e passivos  precisa de transportadores de membranas 
-presença de transportadores ativos no rim permite que mesmo formas ligadas a proteínas plasmáticas sejam 
secretadas para a urina 
-Passagem de moléculas polares (glicuronídeos) 
-Deficiente em neonatos: pois não tem ainda uma maturação precisa da via urinária 
COMPETIÇÃO POR TRANSPORTADORES 
EX: Antibióticos esterificados com probenecida 
-Consegue bloquear (competir) com antibióticos para a eliminação 
Probenecida bloqueia OAT1/3  aumenta a concentração plasmática de antibióticos  aumenta a duração efeitos 
por atrasar a eliminação 
-A probenecida também impede o URAT  isso aumenta a excreção de ácido úrico 
 
 
 
 
 
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 REABSORÇÃO TUBULAR (DISTAL) 
-quanto mais polar esse fármaco, menos será reabsorvido 
-Aprisionamento iônico: fármacos em forma iônico não conseguem atravessar a membrana para fazer a absorção 
-Urina ácida (dieta proteica) ou alcalina (vegetariano) 
-Formas apolares conseguem ser reabsorvidas 
a. Quanto menos o pH da urina  mais íons ela tem  menor a reabisorção  maior excreção 
 
 
 DEPURAÇÃO RENAL (CLEARANCE) 
-Indica a capacidade do rim filtrar o plasma 
-Indica remoção completa de soluto num volume/tempo 
-Mais depuração  mais eliminação  menor tempo de meia vida 
-Insuficiência renal 
o VIA BILIAR-FECAL 
 
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-Ciclo de retenção enterro-hepático 
-Compostos polares ficam armazenados na bili 
-Figado pode excretar substâncias na bili  chega ao TGI  pode sofrer metabolismo pela microbiota  e serem 
reabsorvidos 
-Prolonga o efeito por reabsorção intestinal (microbiota) 
-Hepatiti, cirrose ou cálculos de vesícula  pode ter a eliminação biliar prejudicada 
-Será eliminada pelas fezes 
o ELIMINAÇÃO NO LEITE 
-pH: 6,8 
-Importância toxicológica ao lactente 
-pH>7: elimina ácido (varfarina, barbitúricos) 
-pH< 7 (mastite): elimina bases (morfinas, BZDs) EXPOSIÇÃO DO BEBE AOS CORTICOIDES 
o ELIMINAÇÃO PULMONAR 
-Gases anestésicos 
-Diminuem a frequência respiratória 
o ELIMINAÇÃO SUDORÍPARA/SEBÁCEA 
o DIMINUI OS MECANISMOS DE ELIMINAÇÃO A LONGO PRAZO 
+Saturação de proteínas plasmáticas e depósitos teciduais 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o DANOS HEPÁTICOS E RENAIS  mais concentrações plasmáticas 
-Controle de dose/regime posológico é essencial