HIV: Características e Replicação

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• A Aids trata-se do caso mais extremo de imunossupressão 
causado por um patógeno, o vírus HIV, que leva à perda 
gradual de imunocompetência. 
• Essa doença se caracteriza pela suscetibilidade à infecção 
por patógenos oportunistas ou pela ocorrência de uma forma 
agressiva de sarcoma de Kaposi ou linfoma de células B, 
acompanhado de profunda diminuição do número de células T 
CD4. 
• Ao isolar o vírus, foi possível identificar a existências de dois 
tipos: HIV 1 e HIV 2. O HIV 2 é endêmico na África Ocidental e 
se dissemina na Índia. O HIV 1 é o mais virulento e apresenta 
notável variabilidade genética, sendo classificado em 3 grupos 
de acordo com sua sequência nucleotídica: M (main), O (outlier) 
e N (non-M, non-0). O grupo M é a principal causa de Aids 
mundial e apresenta-se geneticamente diversificado em 
subtipos, os clados, que são designados por letras que vão de 
A até K. Em diferentes partes do mundo, diferentes subtipos 
predominam. 
 
Como ocorre a infecção? 
• Ela pode ocorrer após a transferência de fluidos corporais 
de uma pessoa infectada para uma não infectada. A infecção 
pelo HIV dissemina-se na maioria das vezes por intercurso 
sexual, agulhas contaminadas utilizadas para administração 
intravenosa e uso terapêutico de sangue ou hemoderivados 
contaminados. 
• Outra via de transmissão do vírus é de uma mãe infectada 
para seu bebê, no parto ou pelo leite materno. A taxa de 
transmissão depende da severidade da infecção (determinada 
pela carga viral) e da frequência de amamentação. Fármacos 
antirretrovirais, como zidovudina (AZT) ou nevirapina, 
administrados durante a gravidez reduzem significativamente 
a quantidade de vírus passado ao recém-nascido, reduzindo, 
portanto, a frequência de transmissão. 
 
Como é e como atua o HIV? 
• O HIV é um retrovírus envelopado, pertencente ao grupo 
dos lentivírus (devido ao curso gradual da doença que causam). 
• Cada vírion, partícula viral, apresenta duas cópias de um 
genoma RNA e várias cópias de enzimas essenciais para 
replicação viral. 
 
• O genoma viral completo do HIV é composto por 9 genes 
flanqueados por longas sequências terminais repetidas (LTRs), 
envolvidas na integração e na regulação da transcrição do 
genoma viral. O HIV compartilha 3 genes principais: gag, pol e 
env. Os outros 6 genes incluem: Tat, Ver, Nef, Vif, Vpr e Vpu. 
• Os produtos de gag, pol e env estão presentes na partícula 
madura do vírus, junto com o DNA viral. Os mRNAs das 
proteínas Tat, Ver e Nef são produzidos pelo processamento 
dos transcritos virais, de modo que seus genes são divididos 
no genoma viral. 
 
 
(gp120env) 
(gp41) 
 
 
 
• O tropismo celular do vírus, ou seja, sua capacidade de 
penetrar em determinadas células, depende da expressão de 
receptores na superfície celular. O HIV adentra as células por 
meio de um complexo de duas glicoproteínas, gp120 e gp41, 
no envelope viral. 
• A porção gpl20 une-se com alta afinidade ao CD4 na 
superfície celular, dirigindo o vírus para as células CD4, as 
células dendríticas e os macrófagos, que também expressam 
algum CD4. Além disso, gp120 se junta também aos 
correceptores CCR5, expressos em células T CD4 de 
memória, células dendríticas e macrófagos, e CXCR4, o qual é 
expresso em células T ativadas. 
• Após essa ligação, a porção gp41 causa a fusão do envelope 
viral com a membrana plasmática da célula, permitindo que o 
genoma viral e as proteínas virais associadas penetrem no 
citoplasma. 
 
• Quando o HIV entra na célula, ele leva consigo outras 
proteínas que o auxiliarão a se replicar. A transcriptase 
reversa transcreve o RNA viral em uma cópia de DNA 
complementar (cDNA), que se integra no genoma da célula 
hospedeira pela integrase viral. A cópia de cDNA integrada é 
conhecida como provírus. 
• Em células T CD4 ativadas, a replicação viral é iniciada pela 
transcrição do provírus. A partir de um provírus HIV integrado 
nas células T CD4, a produção de partículas virais infecciosas 
é estimulada pela ativação das células T. Isso induz a 
transcrição do RNA viral pelo RNA-polimerase II celular. O 
transcrito é processado para produzir mRNAs que dirigem a 
síntese de proteínas virais e, posteriormente, genomas RNA 
de novas partículas virais. 
• As células eucarióticas usufruem de mecanismos que 
dificultam a exportação dos mRNAs que não foram 
completamente processados no núcleo celular. A fim de 
“driblar” esse empecilho, o HIV apresenta a proteína Rev. 
• Uma vez que a exportação do núcleo e a tradução de Tat, 
Nef e Rev, ocorrem precocemente após a infecção viral por 
meio dos mecanismos celulares normais de exportação do 
mRNA do hospedeiro, a proteína expressa Rev entra no 
núcleo e liga-se a uma sequência de RNA viral específica, o 
elemento de resposta à Rev (RRE). 
• Na presença de Rev, o RNA é exportado do núcleo antes 
que possa ser processado, de forma que as proteínas 
estruturais e o RNA genômico possam ser produzidos. 
• Quando o provírus é ativado pela primeira vez, os níveis de 
Rev são baixos, e os transcritos são translocados lentamente 
do núcleo, podendo ocorrer múltiplos processamentos e 
assim, são produzidos mais Rev e Tat, que assegura a 
produção de mais transcritos virais. 
• Posteriormente, quando os níveis de Rev já estão elevados, 
os transcritos são translocados rapidamente do núcleo, não 
processados ou com um único processamento. Esses 
transcritos são traduzidos para produzir os componentes 
estruturais do núcleo e do envelope viral, junto com 
transcriptase reversa, integrase e protease viral, todos 
necessários para produzir novas partículas virais. 
• Os transcritos completos sem processamento, que são 
exportados do núcleo tardiamente no ciclo infeccioso, são 
necessários à tradução de gag e pol e são também destinados 
a serem empacotados com as proteínas, constituindo o 
genoma de RNA das novas partículas virais. 
 
 
 
• A replicação viral também depende de outras proteínas. A 
Fiv (fator de infectividade viral) se liga ao RNA e se acumula 
no citoplasma e na membrana plasmática das células 
infectadas. Ela atua na evasão da defesa natural celular 
contra o retrovírus, pela indução do transporte de APOBEC 
(anula a capacidade de codificar proteínas virais) aos 
proteossomas, onde é degradado. 
• A Nef (fator de regulação negativa) induz a ativação das 
células T e o estabelecimento persistente de infecção pelo 
HIV. Além disso, uma vez que inibe a expressão do MHC 1 nas 
células infectadas, ela favorece a produção de células 
ativamente infectadas menos suscetíveis à morte por 
linfócitos T citotóxicos. Ela também inibe a apresentação de 
antígenos pelo MHC II nas células T CD4, o que inibe a resposta 
imune antiviral. 
• A expressão de Vpr (proteína viral R) está relacionada ao 
aumento da produção viral e sua liberação. Já a de Vpu 
(proteína viral U) é solicitada para a maturação da progênie e 
sua liberação eficiente. 
 
Como a imunidade é destruída? 
• O principal reservatório da infecção pelo HIV é o tecido 
linfoide, no qual as células T CD4, os monócitos, os macrófagos 
e as células dendríticas infectados são encontrados. 
• A fase aguda da infecção é caracterizada por viremia 
(abundância viral) no sangue periférico e queda marcante nos 
níveis de células T CD4 circulantes, sendo esta última devida 
à extensiva morte de células T CD4 nos tecidos linfoides 
associados ao intestino (GALT), onde residem os maiores 
números de células T CD4 do organismo. A viremia aguda está 
associada, à ativação das células T CD8, que matam as células 
infectadas pelo HIV; e, subsequentemente, à produção de 
anticorpos, ou soroconversão. 
• Nessa fase, o HIV começa a se mutar rapidamente à medida 
que a resposta antiviral de células T CD4 contra a infecção 
progride, e seleciona mutantes de fuga que não são mais 
detectados pela resposta imune adaptativa, permitindo 
variantes diferentes do HIV em uma única infecção. 
• A existência de variantes permite a infecção de diferentes 
tipos de células.Por exemplo, as que estão associadas à 
infecção primária utilizam o CCR5, sendo chamados de R5 e 
são transmitidos, preferencialmente, por contato sexual. Seu 
alvo são as células enriquecidas nos tecidos linfoides de 
mucosa. Como as mucosas intestinal e genital estão 
constantemente expostas a micróbios comensais, elas 
ancoram um grande número de células imunes ativadas nas 
quais a replicação do HIV ocorre prontamente. 
• Diferentes mucosas são revestidas por diferentes epitélios. 
Esses podem ser: escamoso estratificado, que é um epitélio 
composto de várias camadas celulares ou escamoso 
estratificado, que é um epitélio composto de várias camadas 
celulares. 
• Em epitélios escamosos, o HIV se liga às células dendríticas 
por meio da ligação do gpl20 viral aos receptores de lectinas 
tipo C. Enquanto as células migram para o tecido linfoide, parte 
do vírus ligado é internalizado em endossomas, onde é 
permanece estável. Posteriormente, O HIV é translocado de 
volta à superfície celular, e quando a célula dendrítica 
encontra uma célula T CD4 dentro de um tecido linfoide 
secundário, o HIV é transferido à célula T. 
• Em epitélios de monocamada, há a presença de outra 
molécula ligadora, a galactosil glicosfingolipídica, seletiva para 
R5. Assim, o vírus se liga e infecta células T CD4 da 
submucosa e células dendríticas. Tardiamente, o fenótipo viral 
muda para X4, que infecta as células T por meio dos 
correceptores CXCR4, acarretando declínio dos níveis de 
células T CD4 e progressão para a Aids. 
• Posteriormente, os sintomas de viremia aguda costumam 
desaparecer. O ponto de definição viral, nível persistente de 
vírus no plasma sanguíneo, indica a progressão da doença. 
Então, chega o período de quiescência aparente, a latência 
clínica ou fase assintomática. 
• Durante a latência, há replicação persistente do vírus e um 
declínio gradual da função e número das células T CD4 até 
que, por fim, hajam poucas células T CD4 residuais. Quando 
isso acontece (pode levar até 20 anos ou mais), é encerrada 
a fase de latência e as infecções oportunistas começam a 
surgir, marcando o início da Aids. 
• Geralmente, os agentes que mais se manifestam 
oportunamente são o Candida oral e o M. tuberculosis. 
Posteriormente, os pacientes podem sofre com outras 
coinfecções geradas pela ativação do herpes-zóster latente, 
de agressivos linfomas de células B induzidos pelo EBV e de 
sarcoma de Kaposi. Há casos em que há um desenvolvimento 
 
 
de pneumonia pelo P. jirovecii. Outra coinfecção comum é com 
a Hepatite C, que tem sua progressão acelerada. 
• Nem todos os indivíduos acometidos pela Aids irá apresentar 
todas essas doenças e tumores, sendo possível a ocorrência 
de outras menos frequentes. 
 
Há medicamentos contra o HIV? 
• Existem algumas drogas capazes de bloquear a replicação 
do HIV inibindo algumas enzimas virais, como: a transcriptase 
reversa, essencial para a síntese do provírus e a protease 
viral, que cliva as poliproteínas virais para produzir as 
proteínas do vírion e as enzimas virais. 
• A transcriptase reversa é inibida por análogos de 
nucleosídeos como a zidovudina (AZT). Os inibidores da 
transcriptase reversa e da protease impedem o 
estabelecimento de infecção subsequente em células não 
infectadas. 
• Uma vez que a Aids ainda não tem cura, um tratamento 
eficiente para o controle da infecção é a combinação de 
coquetel de inibidores de protease e análogos de nucleosídeos, 
a terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), que reduz 
drasticamente os níveis de mortalidade em pacientes com 
infecção avançada causada pelo HIV. 
• Uma hipótese acerca de como atua a HAART é pela 
opsonização das partículas virais por anticorpos específicos 
e complemento e removidas por células do sistema fagocítico 
mononuclear. Além disso, A HAART é, ainda, acompanhada por 
um aumento lento, mas regular de células T CD4, que podem 
ser cruciais para o controle da infecção pelo HIV. Assim, uma 
vez que o vírus apresenta tropismo para essas células, 
matando-as, a incapacidade da resposta imune do hospedeiro 
de controlar a infecção pode estar associada a essa redução 
dos níveis de T CD4. 
• Embora a HAART seja efetiva n controle da progressão da 
infecção para a Aids e a transmissão do HIV, ela é ineficiente 
na erradicação de todos os depósitos virais. Ademais, sua 
interrupção resulta no retorno rápido da multiplicação viral. 
 
 
Como prevenir o HIV? 
• Para prevenção, é necessário evitar o contato com fluidos 
orgânicos, como sêmen, sangue, hemoderivados ou leite 
materno, de pessoas que estão infectadas. 
• Além disso, é também importante a realização de teste de 
HIV e a conscientização acerca da relutância e do receio do 
resultado positivo.