Farmacocinética clinica

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Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
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Princípios de Farmacocinética Clínica e 
Farmacocinética Clínica Aplicada
Professor Ms. André Luiz Moura
Princípios de 
Farmacocinética 
Clínica/ 
Farmacocinética 
Clínica Aplicada
Professor André Luiz Moura
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
2
Introdução 3
Farmacocinética X Farmacodinâmica 5
Os quatro processos da farmacoterapia. 6
Farmacocinética. 8
Objetivos da farmacocinética clínica. 8
Revisão de farmacocinética básica. 8
Passagem de fármacos pela membrana. 9
Fatores que afetam a absorção de um fármaco. 11
Influencia do pH e pKa: 12
Biodisponibilidade: 14
Fatores fisiológicos que podem influenciar na absorção. 14
Resumo dos fatores que podem modificar a absorção 18
Distribuição de fármacos. 18
Modelos compartimentais em farmacocinética. 19
Modelos não compartimentais 21
Fatores que podem influenciar as proteínas plasmáticas 22
Concentração de ácidos graxos livres 23
Volume aparente de distribuição: 23
Principal aplicação do Vd 25
Relação entre dose de ataque e dose de manutenção 26
Área Sob a Curva (AUC): 26
Eliminação e Metabolismo de fármacos (excreção e 
biotransformação). 29
Principais enzimas envolvidas com o processo de fase I. 29
Reações de fase II 31
Excreção de fármacos 31
Clearance ou depuração 34
Cálculo do clearance e sua aplicabilidade. 34
Administração de medicamentos em doses múltiplas 35
Monitoramento farmacocinético. 37
Requisitos essenciais para controle terapêutico 38
Informações sobre o modo de administração e definição dos 
tempos de coleta 38
Fármacos que devem ser submetidos ao controle terapêutico 41
Referências 43
SUMÁRIO
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
3
INTRODUÇÃO 
 No homem, o instinto de sobrevivência geralmente 
é guiado pelo pensamento abstrato. Desta forma, a 
espécie humana utiliza-se – além das respostas reflexas 
de autoproteção comuns aos seres vivos – de formas 
elaboradas de preservação e restauração da saúde. 
Ao se observar a história da raça humana, verifica-se a 
existência de inúmeros registros ações que objetivam o 
benefício, entre estas, pode-se destacar as mudanças de 
comportamento, ritos religiosos, atos cirúrgicos, utilização 
de substâncias que presumivelmente possuem alguma 
ação terapêutica, entre outras. Em muitas destas ações 
ocorreu alívio do sofrimento por razões diversas de 
qualquer efeito intrínseco. 
 
Algumas intervenções terapêuticas apresentaram nítido 
efeito intrínseco, como por exemplo, a contenção de uma 
hemorragia por meio de uma simples compressão local, o 
alinhamento de ossos fraturados, a retirada de tumores e 
membros em situação gangrenosa certamente contribuíram 
para o alívio de sofrimento e até para o prolongamento 
da vida. Alguns dos medicamentos utilizados também 
apresentavam poder intrínseco, como opióides e álcool, 
mas a maioria dos supostos remédios eram certamente 
desprovidos de qualquer ação. Demonstrou-se que grande 
parte dos resultados obtidos com tratamentos antigos 
provinha de fatores diversos do efeito intrínseco, sendo 
muitos deles, deletérios ao homem e animais. Atualmente 
descreve-se que a quantificação do efeito intrínseco 
de medicamentos é feito por métodos farmacológicos e 
farmacológico-clínico.
 
Um fato importante e que não se pode negar, é que o 
início do tratamento de doenças por meio de drogas é de 
certa forma muito antigo. As primeiras drogas empregadas 
como medicamento foram as de origem natural, extraídas 
principalmente de plantas, e destinavam-se à terapia de 
doenças infecciosas. Por exemplo, o imperador chinês 
Sheng Nung (há mais de 3000 anos), em seus escritos 
sobre ervas medicinais, recomendava o uso da planta 
Ch’ang shang para o tratamento da malária. Atualmente 
sabe-se que esta planta contém o alcaloide febrifugina, 
que possui forte ação antimalárica. Índios brasileiros 
empregavam a raiz da ipeca para disenteria e diarreia; esta 
planta, contem a emetina, que é eficaz para o tratamento 
daquelas moléstias. Já os índios peruanos, utilizavam para 
o tratamento da malária, cascas da quina, de onde se 
extrai a quinina.
Conceitos
- Droga: a palavra droga origina do holandês 
antigo droog que significa folha seca, pois, antigamente 
quase todos os medicamentos eram feitos à base de 
vegetais. Atualmente, droga é definida como sendo 
qualquer substância capaz de modificar a função dos 
organismos vivos, resultando em mudanças fisiológicas 
ou de comportamento. Assim, droga consiste em 
qualquer substância química que possui a capacidade 
de produzir efeito farmacológico, ou seja, que provoque 
alterações funcionais ou somáticas. Se estas alterações 
forem benéficas, podemos denominar de fármaco ou 
droga-medicamento ou apenas medicamento, e se forem 
maléficas denominamos de tóxico ou droga-tóxico.
- Princípio ativo: corresponde à substância (ou 
grupo destas), responsável pela ação terapêutica, com 
composição química e ação farmacológica conhecida.
- Fármaco: substância química, estruturalmente 
definida, utilizada para o fornecimento de elementos 
essenciais ao organismo, na prevenção, no tratamento 
e no diagnóstico de doenças, infecções ou de situações 
de desconforto e na correção de funções orgânicas 
desajustadas. 
- Medicamento: é o mesmo que fármaco, 
especialmente quando este se encontra em uma formulação 
farmacêutica. Corresponde ao fármaco na especialidade 
farmacêutica (comprimidos, drágeas, cápsulas, soluções, 
pomadas, etc.). Em algumas situações, determinado 
medicamento é constituído de dois ou mais fármacos, nas 
chamadas associações medicamentosas. 
-Farmacodinâmica: embora dependa da 
Farmacocinética, estuda o local de ação, mecanismo de 
ação, e os efeitos que as drogas promovem no organismo.
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- Farmacocinética: estuda o movimento da droga 
através do organismo, envolvendo os processos de 
absorção, distribuição, biotransformação (metabolismo), e 
eliminação ou excreção.
- Dose de ataque: consiste na dose única que 
é suficiente para elevar rapidamente a concentração 
plasmática terapêutica do fármaco no organismo. A palavra 
dose é derivada do grego dosis o que significa ação de dar 
ou o que pode ser dado.
- Dose eficaz mediana: corresponde a dose 
necessária para produzir determinada intensidade de um 
efeito em 50% dos indivíduos.
- Dose letal: consiste no efeito observado da morte 
dos animais de experiência com drogas.
- Efeito adverso ou indesejado: consiste na ação 
provocada pelo fármaco diferente do efeito planejado. 
Alguns autores denominam de efeito colateral, e que não 
está relacionado à principal ação do medicamento.
- Medicamentos bioequivalentes: são 
medicamentos que contém o mesmo fármaco ou princípio 
ativo, na mesma quantidade e forma farmacêutica, 
podendo ou não conter excipientes idênticos e de mesma 
biodisponibilidade. Devem cumprir com as mesmas 
especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, 
na ausência destas, com as de outros códigos autorizados 
pela legislação vigente, ou com outros padrões aplicáveis 
de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, 
pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de 
desintegração e velocidade de dissolução, quando for ocaso.
- Biodisponibilidade: é a fração de um dado princípio 
ativo liberada por uma formulação farmacêutica em um 
intervalo de tempo, disponível para absorção e que atingiu 
a corrente sanguínea sistêmica na forma inalterada (não 
biotransformada).
- Biotransformação: processo de alteração na 
estrutura química que os fármacos sofrem no organismo, 
geralmente por conversão enzimática, com a finalidade de 
diminuir sua lipossolubilidade e facilitar sua excreção.
- Compartimento central: compreende ao volume 
plasmático junto com o líquido extracelular dos tecidos, 
neste compartimento a droga difunde-se instantaneamente 
gerando equilíbrio, fazem parte deste compartimento 
pulmões, fígado, cérebro.
- Compartimento periférico: compreende os tecidos 
de menor perfusão, o que demora a gerar equilíbrio. 
Fazem parte deste compartimento músculos, pele, tecido 
gorduroso.
- Curva de Concentração Plasmática: determinação 
laboratorial da quantidade de um fármaco no sangue, 
este parâmetro reflete a dosagem inicial administrada, 
a absorção, a biodisponibilidade, a meia-vida e a taxa 
de metabolismo e excreção. Na curva de concentração 
plasmática é possível determinar-se o pico sérico, ou seja, 
o momento em que é atingida a concentração máxima 
do fármaco na circulação. Estudando-se a área abaixo da 
curva é possível entender a biodisponilidade do fármaco.
Esquema demonstrando a curva de concentração 
plasmática onde aparece o pico sérico 
(Fonte: http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/
cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/propriedades2.htm)
- Efeito de primeira passagem: metabolização 
hepática de fármacos que acontece antes que o fármaco 
seja distribuído pelo corpo, que acontece todas as vezes 
que o medicamento é administrado por via oral. Na maioria 
das vezes, diminui a concentração que fica disponível na 
circulação sistêmica para posterior distribuição aos locais 
de ação. 
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
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Esquema demonstrando o efeito de primeira passagem
(fonte: http://www.medscape.org/viewarticle/421137_1)
- Eficácia ou efetividade: capacidade de um fármaco 
produzir o efeito máximo desejado.
- Índice terapêutico: expressa a margem de segurança 
que um determinado fármaco apresenta em relação a 
seus efeitos tóxicos e terapêuticos. Quanto maior o índice 
terapêutico, maior é a segurança do fármaco. É a relação 
entre a Dose Letal que mata 50% das cobaias (DL50) e a 
Dose Efetiva em 50% das cobaias (DE50).
Esquema demonstrando como é determinado o índice terapêutico 
(Fonte: http://pharmacologycorner.com/therapeutic-index/ )
FARMACOCINÉTICA X FARMACODINÂMICA
 
Nos dias atuais, tanto os médicos como os pacientes 
reconhecem a importância fundamental do tratamento com 
fármacos como um dos meios primordiais para a prevenção 
e alívio da doença. O médico tem a tarefa nada invejável 
de selecionar a(as) droga(s) de melhor propriedade dentro 
de um vasto acervo terapêutico. O grau de dificuldade na 
escolha da droga apropriada varia de médico para médico, 
dependendo de sua especialidade e da natureza da 
população de pacientes. Para tentar amenizar os erros, estes 
profissionais dentro de sua especialidade, geralmente usa 
um número limitado de drogas, e detém uma experiência 
ampla em relação à seleção da droga, posologia e reações 
adversas. Ao contrário, médicos que tratam de populações 
diversas, e que necessitam de adentrarem em diferentes 
especialidades, são continuamente desafiados, pois 
necessitam de trabalhar com um acervo terapêutico ainda 
maior. Assim, estes profissionais correm um grande risco 
de em determinada situação realizar uma prescrição com 
medicamentos diferentes que podem interagir entre si, e 
desencadear no paciente uma reação adversa.
 
A farmacologia dentro de um enfoque aplicado 
fundamenta o ato de prescrever, permitindo que se 
faça uma terapêutica medicamentosa mais científica e 
racional. Esta se caracteriza pela seleção do medicamento 
adequado para prevenir, reverter ou atenuar um processo 
patológico. Entretanto, isto pode não ser o suficiente para 
se obter sucesso na terapêutica medicamentosa, pois é 
necessário garantir que o medicamento escolhido, atinja 
em concentrações adequadas, o órgão ou sistema alvo. 
Escolha inadequada do fármaco ou esquemas posológicos 
inapropriados podem produzir efeitos indesejáveis. Para 
que isto não ocorra, é necessário escolher doses, vias 
de administração e intervalo entre doses que garantam 
a chegada e a manutenção da concentração plasmática 
e concentração no local de ação do fármaco. Esquemas 
inadequados podem proporcionar concentrações 
insuficientes ou subterapêuticas que falseiam a 
interpretação sobre a eficácia do fármaco escolhido, ou 
em outra hipótese, pode ocorrer a disponibilização de 
concentrações muito acima da concentração tida como 
terapêutica, desencadeando inúmeros efeitos adversos 
oriundos das ações farmacológicas do medicamento, por 
este motivo, deve-se sempre objetivar doses e esquemas 
terapêuticos que proporcionem concentrações plasmáticas 
tidas como terapêutica (faixa terapêutica; Figura 1).
 
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A disponibilidade para o sistema biológico de um 
determinado fármaco contido em uma forma farmacêutica 
é essencial para o propósito do desenvolvimento de 
formas de dosagem e possui fundamental importância 
para a eficácia do medicamento. Portanto, antes de ser 
absorvido por um sistema biológico, o fármaco deverá ser 
liberado de sua forma farmacêutica (comprimido, solução, 
drágea, etc) ou de um sistema de liberação de fármaco 
(adesivo transdérmico, implante) e solubilizar-se nos 
fluidos biológicos.
Curvas concentração plasmática em função do tempo demonstrando na 
primeira figura um perfil normal de um medicamento administrado por 
via oral e, na segunda figura, curvas que saíram da faixa terapêutica 
(Lüllmann et al. 2008) 
OS QUATRO PROCESSOS DA 
FARMACOTERAPIA.
 De acordo com o disposto anteriormente, para 
se alcançar uma farmacoterapia de excelência, além 
da escolha do melhor medicamento, da melhor forma 
farmacêutica e da via de administração correta, para 
que um determinado produto possa ser utilizado como 
medicamento com finalidades de cura, diagnóstico, 
prevenção, este deverá primeiramente estar de acordo 
com as regras farmacológicas de ação, ou seja, deverá 
respeitar as quatro fases ou processos farmacológicos, 
que são por sua vez classificados em:
a) Fase ou processo farmacêutico: está relacionado 
com todos os processo inerentes à formulação farmacêutica 
e com a via de administração do fármaco. Neste processo, 
não há nenhuma relação com os processos de absorção, 
distribuição, metabolismo ou excreção dos fármacos, mas 
está relacionado com a biodisponibilidade e bioequivalência 
dos fármacos e medicamentos, respectivamente. 
b) Fase ou processo farmacocinético: este processo 
relaciona-se intimamente com os processos de absorção, 
distribuição, metabolismo e excreção de fármacos. 
c) Fase ou processo farmacodinâmico: está 
relacionado com o efeito farmacológico produzido pelo 
fármaco quando este atinge seu local de ação. Não 
abrange apenas os efeitos farmacológicos que podem 
ser responsáveis por um efeito terapêutico, mas também 
aqueles responsáveis por causar reações adversas.
d) Fase ou processo terapêutico: Para que o 
paciente seja beneficiado com a farmacoterapia, o efeito 
farmacológico produzido pela droga deverá se transformar 
em um efeito benéfico clínico, em outras palavras o efeito 
produzido pelomedicamento tem significado clínico 
desejável? Por exemplo, ao se administrar um diurético 
tiazídico a um paciente portador de edema de membros 
inferiores, este estará eliminando grandes quantidades de 
sódio e consequentemente de água, o que poderá acarretar 
em redução do edema, mas devemos lembrar que este tipo 
de ação produzida pelo diurético também leva à depleção 
de potássio, o que pode acarretar em distúrbios como 
hipocalemia severa, assim o efeito terapêutico desejável 
acaba produzindo um efeito indesejável.
Cada um dos processos descritos acima é de extrema 
importância para o bom desempenho do medicamento. 
Na verdade existem questões deverão ser respondidas 
para que possamos entender melhor a importância destes 
processos:
1) O fármaco consegue penetrar no organismo do 
paciente?
2) O fármaco consegue alcançar seu local de ação?
3) O fármaco consegue produzir o efeito farmacológico 
desejado?
4) O efeito farmacológico consegue produzir o efeito 
terapêutico desejado?
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Ao respondermos estas questões, estaremos observando que estas estão intimamente ligadas aos referidos processos 
citados anteriormente. Observe o esquema abaixo e tente enxergar as respostas das questões acima.
 
Fluxograma da cinética medicamentosa nos organismos vivos (adaptado de Grahame – Smith, 2004)
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FARMACOCINÉTICA.
A administração de um determinado fármaco contido 
em uma forma farmacêutica, por uma via de administração, 
em uma única dose ou em doses múltiplas (repetidas), tem 
por finalidade a obtenção de um efeito farmacoterapêutico 
à um indivíduo em situação patológica. O efeito 
terapêutico desejado, como alívio da dor, diminuição da 
ansiedade, regularização da pressão arterial, controle da 
taxa glicêmica entre outras, depende da concentração do 
princípio ativo no local de ação ,e também da velocidade 
com que o princípio ativo consegue chegar no local 
(esquema abaixo).
A intensidade da resposta farmacodinâmica, é 
geralmente, proporcional à concentração do princípio 
ativo no local de ação. Se o principio ativo se difundir 
rapidamente do plasma para seu local de ação, a sua 
concentração plasmática pode refletir sua concentração 
no local de ação. 
OBJETIVOS DA FARMACOCINÉTICA 
CLÍNICA.
 
A farmacocinética clínica é uma ciência de caráter 
multidisciplinar e de grande interesse sanitário, que 
possui como principal objetivo na prática assistencial a 
individualização posológica, e a otimização do tratamento 
farmacoterapêutico, a fim de alcançar a máxima eficácia 
terapêutica com a mínima incidência de problemas 
relacionados aos medicamentos.
 
Habitualmente os medicamentos são utilizados 
partindo de critérios pré-estabelecidos que contribuam 
com a estratégia do “acerto e erro”. Este empirismo está 
embasado na resposta clínica ou bioquímica em relação 
aos efeitos farmacológicos do medicamento prescrito. 
Entretanto, este método não é passível de ser aplicado 
a todos os casos, sendo necessárias adequações à 
farmacoterapia em função da situação encontrada para 
cada paciente.
Portanto, os estudos de farmacocinética clínica 
permitem:
- Avaliar o sucesso ou insucesso de uma terapêutica
- Um meio de avaliar a extensão e velocidade de 
chegada do fármaco ao seu local de ação
- Previsão e compreensão de efeitos secundários dos 
fármacos
- Prever condições não testadas experimentalmente, 
tais como dosagens, intervalos de administração, etc.
- Prever níveis teciduais, mesmo sem amostras dos 
mesmos
- Comparar resultados entre diferentes indivíduos da 
mesma espécie ou entre espécies diferentes.
- Descrever matematicamente o organismo
REVISÃO DE FARMACOCINÉTICA 
BÁSICA. 
Até mesmo a mais promissora das terapias 
farmacológicas irá fracassar em estudos clínicos se o 
fármaco for incapaz de alcançar o seu órgão-alvo numa 
concentração suficiente para exercer um efeito terapêutico. 
Muitas das características que tornam o corpo humano 
resistente a danos causados por invasores estranhos e 
substâncias tóxicas também limitam a capacidade dos 
fármacos modernos de combater os processos patológicos 
no paciente. O reconhecimento dos numerosos fatores 
que afetam a capacidade de um fármaco de atuar em 
determinado paciente, bem como da natureza dinâmica 
desses fatores com o transcorrer do tempo, é de suma 
importância para a prática clínica da medicina.
 
Vários fatores podem contribuir para a liberação 
de um fármaco, estes incluem as características físico-
químicas do princípio ativo (tamanho de suas partículas, 
solubilidade em água ou gordura, pKa) e as características 
das formas de dosagem ou do sistema de liberação, como a 
natureza dos adjuvantes farmacotécnicos empregados na 
formulação e o método utilizado para o desenvolvimento 
da forma farmacêutica. 
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O estabelecimento de esquemas posológicos padrões, 
e de seus ajustes em presença de situações fisiológicas 
(idade, sexo, peso, gestação), hábitos do paciente 
(tabagismo, ingestão de álcool) e algumas doenças 
(insuficiência renal, hepática, cardíaca) é orientado por 
informações provenientes da farmacocinética. 
Desta forma, amenos que um determinado fármaco 
promova seu efeito topicamente, isto é, no seu local 
de administração, o mesmo deverá alcançar a corrente 
sanguínea sistêmica e, chegar até seu local de ação. Porém, 
o simples fato do fármaco estar na corrente sanguínea não 
garante uma resposta farmacológica efetiva. Para que isto 
ocorra de forma eficaz, o fármaco deverá sair do plasma e 
alcançar o sistema de líquido intersticial (líquido que banha 
as células), ou até mesmo o meio intracelular, podendo 
ser este simplesmente o citoplasma e/ou o núcleo da 
célula. Como visto anteriormente, o efeito farmacológico 
é dependente da velocidade com que o fármaco consegue 
atingir seu sítio de ação, e este fenômeno é totalmente 
dependente de dois processos: absorção e distribuição. 
No entanto, para que uma determinada droga possa 
ser absorvida e distribuída, a mesma deverá possuir a 
capacidade de transpor diversas barreiras biológicas, as 
quais são classificadas como se segue:
1. Membranas celulares;
2. Barreira hematoencefálica;
3. Barreira placentária.
Além destes fatores, a característica físico-química 
do fármaco (pKa, lipossolubilidade/hidrosolubilidade, 
peso molecular, estabilidade química, concentração 
no local de administração, forma farmacêutica), e os 
fatores relacionados ao paciente (via de administração, 
fluxo sanguíneo no local de administração, velocidade 
de esvaziamento gástrico, pH do local de administração, 
patologias presentes no local de administração), além 
de fatores como a administração simultânea de dois ou 
mais fármacos (interações físico-químicas no local de 
administração) ou ainda a administração de fármacos 
simultaneamente com determinados alimentos, são de 
grande importância para o processo de absorção. Estes 
fatores principalmente estão relacionados com as questões 
anteriormente vistas: 
1. O fármaco consegue penetrar no organismo do 
paciente? (administração, liberação do princípio ativo, 
forma farmacêutica, via de administração, característica 
físico-química, características do paciente, barreiras 
biológicas).
2. O fármaco consegue alcançar seu local de ação? 
(absorção, distribuição).
PASSAGEM DE FÁRMACOS PELA 
MEMBRANA.
O termo absorção significa que a droga saiu do seu 
local de administraçãoe chegou até a corrente sanguínea, 
ou seja, “é a passagem da droga ou fármaco, do seu local 
de administração para a corrente sanguínea e/ou linfática” 
(figura ); com exceção da via intravenosa, todas as demais 
vias de administração podem propiciar absorção de 
fármacos, isto porque no caso daquela via, o fármaco está 
sendo administrado diretamente na corrente sanguínea e, 
portanto, será pulada a etapa de absorção.
Para que o fármaco possa transpor a membrana celular 
que compõem as células epiteliais da pele, do intestino, 
dos alvéolos pulmonares, das córneas, das mucosas e até 
mesmo dos vasos sanguíneos, será necessário um ou mais 
dos seguintes processos:
a. Difusão passiva;
b. Filtração;
c. Fluxo de massa;
d. Transporte ativo;
e. Transporte facilitado;
f. Endocitose;
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
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Representação de processos utilizados para a absorção 
dos medicamentos.
a. Difusão passiva
A maioria dos fármacos atravessam as membranas 
por difusão passiva, desde que este esteja no seu estado 
não ionizado (não carregado eletricamente). A velocidade 
deste fenômeno é dependente do coeficiente de partição 
lipídio-água, mais do que da lipossolubilidade do fármaco.
EX: 
O anticonvulsivante fenobarbital, que se encontra 
quase que totalmente na forma não ionizada quando 
em pH fisiológico, deveria ser capaz de passar por todas 
as membranas de forma facilitada. No entanto, isto não 
ocorre na prática, seu coeficiente de partição lipídio-
água é baixo a ponto de dificultar sua passagem pelas 
membranas celulares, desta forma o fármaco é mais 
lentamente absorvido. Este fator pode explicar o porque 
este medicamento possui um tempo de latência (tempo 
necessário para que o fármaco atinja a concentração 
plasmática mínima necessária para promover o efeito 
terapêutico) maior quando comparado a outros 
anticonvulsivantes.
b. Filtração
A taxa de filtração depende tanto da existência de um 
gradiente de pressão como força propulsora quanto do 
tamanho da molécula do fármaco em relação ao tamanho 
do poro através do qual deverá ser filtrado. Nos sistemas 
biológicos, a passagem de solutos hidrossolúveis pequenos 
através dos canais aquosos existentes nas membranas 
é realizada por filtração. O diâmetro hipotético destes 
poros é de aproximadamente 7Å, o que acaba impedindo 
a passagem de fármacos que possuam peso molecular 
maior que 100.
c. Fluxo de massa
Em sua maioria, fármacos lipossolúveis ou não, passam 
com maior rapidez pelas paredes dos capilares quando 
comparado à sua velocidade de passagem através de 
outras membranas. O resultado deste fenômeno é limitado 
em maior grau pelo fluxo sanguíneo tecidual, quando 
comparado à limitação determinada pela parede do 
capilar. Esse fluxo de massa de líquido ocorre através dos 
poros intercelulares e constitui o principal mecanismo de 
passagem de fármacos através da maioria das membranas 
endoteliais que reveste os capilares internamente, com 
exceção daquelas no sistema nervoso central.
d. Transporte ativo
O transporte ativo ocorre quando o movimento de 
fármacos através da membrana celular, de um lado para 
o outro, ocorre por meio de transportadores ATPdependentes. 
Esse transporte envolve a ligação reversível da molécula 
do fármaco a uma estrutura proteica da membrana 
(transportador), o qual irá movimentar o fármaco através 
da membrana, ou seja, o complexo formado se difunde 
através da membrana para o lado oposto, onde o complexo 
sofre dissociação, liberando a molécula do fármaco no 
compartimento aquoso existe do outro lado. Em seguida, 
o transportador pode retornar ao local de início e se 
ligar novamente a outra molécula de fármaco repetindo 
novamente o trajeto, que ocorre em uma única direção.
É preciso se atentar ao fato de que quando dois ou 
mais fármacos são administrados simultaneamente, e que 
cujas moléculas se assemelham, uma poderá competir 
com a outra pelo mesmo transportador, e desta forma, 
a molécula de maior afinidade pelo transportador poderá 
prejudicar a absorção da outra.
e. Difusão facilitada
O transporte de fármacos por difusão facilitada 
assemelha-se de certa forma ao transporte ativo, 
incluindo um sistema de transporte mediado por uma 
proteína transportadora, que apresenta saturabilidade 
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
11
e seletividade. Porém, s difere do transporte ativo pelo 
simples fato de não necessitar de ATP para executar sua 
tarefa. Neste sistema de transporte, a movimentação 
do fármaco ocorre do meio mais para o meio menos 
concentrado, de forma que o gradiente de concentração 
possa servir como força propulsora do fenômeno. 
f. Endocitose
Este fenômeno envolve a captação celular de moléculas 
ou complexos exógenos por meio de vesículas localizadas 
na membrana celular. Este processo pode ser dividido em 
duas categorias: a) fagocitose e b) pinocitose. O soluto no 
interior da vesícula é liberado no meio intracelular.
FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO 
DE UM FÁRMACO.
 Além do coeficiente de partição lipídio-água, 
diversos outros fatores podem influenciar de forma 
positiva ou negativa a absorção de um determinado 
fármaco. A absorção poderá ser influenciada por fatores 
físico-químicos do fármaco, fatores relacionados à forma 
farmacêutica e via de administração, bem como por 
condições fisiológicas e patológicas do paciente.
Propriedades físico-químicas do fármaco
O pH do meio onde o fármaco está sendo administrado, 
a solubilidade, o coeficiente de ionização e de dissociação 
(pKa), possuem grande influencia sobre a capacidade de 
absorção do fármaco. Para que o processo de absorção seja 
bem sucedido, o princípio ativo deverá estar solubilizado 
no meio, além de estar em seu estado não ionizado. 
Portanto, para que a solubilidade de um determinado 
fármaco seja elevada, é necessário que o pH do meio onde 
este se encontra em solução seja adequado ao mesmo; 
isto é, existe um pH ótimo, que permite uma dissolução e 
absorção adequadas para cada fármaco.
Estabilidade: 
A estabilidade química do fármaco deve ser estudada 
sob a forma sólida e em solução em diferentes pH. Estes 
estudos objetivam encontrar formulações estáveis e vias 
de administração adequada a cada fármaco. Assim, um 
produto instável em meio ácido não deve ser administrado 
por via oral (ex.: a penicilina G quando administrada por 
via oral se transforma em ácido penicilânico, que é inativo). 
Como solução para este problema da penicilina, o fármaco 
teve sua estrutura molecular modificada (penicilina V), 
possibilitando sua administração por via oral.
Lipossolubilidade: 
Para que um determinado fármaco possa passar 
facilmente pela membrana celular, este deverá possuir boa 
lipossolubilidade, entretanto, um fármaco composto apenas 
por lipídio e vice-versa, terá seu coeficiente lipídio-água 
diminuído, e consequentemente não conseguirá passar 
pela membrana celular; assim, para que um fármaco possa 
elevar sua capacidade de se difundir pela membrana, este 
deverá possuir em sua estrutura molecular, componentes 
lipídicos e componentes aquosos. Quando um fármaco é 
totalmente hidrossolúvel ou lipossolúvel, este só consegue 
passar pela membrana quando houver um transportador.
Concentração da droga no local de administração: 
Para alguns modelos cinéticos, quanto maior a 
concentração do fármaco no local de administração, maior 
será a velocidade e a quantidade absorvida deste, e vice-
versa. 
Forma farmacêutica: 
A forma farmacêutica é a responsável pela veiculação 
do fármaco para dentro doorganismo, é por meio desta 
que o fármaco consegue entrar em contato (cápsulas, 
comprimidos, drágeas, soluções, suspensões entre outras) 
ou consegue ser mantido em contato com o organismo 
(implantes subcutâneos, adesivos transdérmicos, cremes, 
pomadas, esmaltes entre outras). Na figura abaixo se 
observa diferentes formulações administradas por via 
oral, as regiões de cor mais acentuada representa o local 
onde há maior liberação de princípio ativo. É observado 
na figura que formulações representadas por cápsulas 
e comprimidos normais, isto é, sem qualquer tipo de 
tratamento, liberam o princípio ativo ainda no estomago, 
enquanto que formulações que sofreram tratamento 
gastro-resistente, só promovem a liberação do fármaco ou 
na primeira porção do duodeno ou no intestino grosso. Na 
mesma figura, se observa que formulações de liberação 
controlada, a liberação do fármaco ocorre ao longo de todo 
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
12
trato-gastrintestinal, e que formulações líquidas (solução) 
o fármaco já se encontra disponível para a absorção no 
momento em que é administrado. 
Propriedades de diferentes formas farmacêuticas relacionadas à sua 
capacidade em liberar o princípio ativo em diferentes regiões do trato 
gastrintestinal (Lüllmann et al., 2008). 
Difusão através de lipídio: 
Mecanismo pelo qual os fármacos atravessam 
a membrana celular de acordo com a gradiente de 
concentração. Para que isto ocorra, o fármaco deve ser 
lipossolúvel, ou seja, sua molécula deve ser não-ionizada 
e apolar.
Esquema demonstrando a difusão de fármacos lipossolúveis 
(representados por círculos rosa) através da membrana celular. Fonte: 
LULLMANN, H; MOHR, K; HEIN, L. Farmacologia: Texto e Atlas. 5ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2008.
INFLUENCIA DO PH E PKA: 
A maioria dos fármacos quando em solução são ácidos 
ou bases fracas podendo ser encontrados em estado não-
ionizado ou ionizado. A fração não ionizada apresenta 
característica lipossolúvel e, portanto, possui a capacidade 
de se difundir com maior facilidade pela membrana, 
de modo que a fração ionizada é incapaz de penetra a 
membrana devido sua baixa lipossolubilidade(veja figura 
abaixo).
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
13
Na figura acima, note que quando a molécula 
está elétricamente carregada ocorre uma repulção na 
membrana. Deve ser lembrado que toda membrana é 
eletricamente carregada (em estado de repouso, o lado 
externo à célula está positivamente carregado, enquando 
que o lado interno está negativamente carregado), desta 
forma quando um fármaco está protonado (carga (+)) 
este sofre repulção pela carga positiva da membrana 
impedindo sua passagem.
Portanto, a difusão transmembrana de um eletrólito 
fraco é determinada por seu pKa e pelo pH do meio. 
Em termos quantitativos, o valor pKa de um fármaco 
representa o valor de pH em que metade do fármaco 
encontra-se na forma ionizada. A Equação de Henderson-
Hasselbalch (abaixo) descreve a relação entre o valor pKa 
de um fármaco ácido (A) ou básico (B) e o pH do meio 
biológico contendo este fármaco:
Onde pKa é a constante de ionização do fármaco, 
pH é o valor do pH do meio onde o fármaco está sendo 
administrado, [AH] é a concentração molar do fármaco 
no seu estado não ionizado (fração não ionizada das 
moléculas) e [A-] é a concentração molar da droga em 
seu estado ionizado (fração ionizada das moléculas), 
note que a equação (B) é diferente apenas pela posição 
da fração ionizada, esta relação deve ser respeitada para 
os cálculos. Para se definir qual das duas equações a se 
utilizar, deve-se observar as características do fármaco, se 
este tiver característica ácida, a equação de escolha deverá 
ser aquela representada por (A) e, quando o fármaco for 
de característica básica, a equação representada por (B) 
deverá ser a escolhida. Uma observação muito importante 
é que, esta escolha deverá ser baseada na característica 
do fármaco e não no pH do meio, este não deverá ser o 
limitante para a escolha da equação.
EX: 
Um paciente deverá receber como medicação o ácido 
acetilsalicílico (AAS), entretanto, há uma grande dúvida: 
o AAS será melhor absorvido em um meio de pH= 1,5 ou 
em um meio de pH tamponado de valor 7,5? Dado: pKa do 
AAS é igual a 3,5.
Muito bem, em primeiro lugar lembrar que a equação 
a ser utilizada deverá ser escolhida pela característica da 
droga e não pelo pH do meio, portanto deverá ser realizado 
dois cálculos, um para o meio de pH ácido e outro para 
o meio de pH básico, porém para os dois cálculos será 
utilizada apenas a equação (A) anteriormente vista, isto 
porque a droga é de característica ácida. Veja a resolução 
abaixo.
Resolução.
Outro exemplo clássico é o que ocorre com o anestésico 
local quando administrado em regiões infeccionadas, 
edemasiadas e inflamadas. Ao ser administrado em 
tecidos com estas características, a anestesia local não se 
instala (“não pega” no popular), isto porque o anéstésico 
é um fármaco de característica básica e para promover seu 
efeito deverá se difundir pela membrana para o interior 
da célula onde promoverá seu efeito, mas para que este 
fármaco possa ser estocado de forma segura, o mesmo 
está solubilizado em um veículo ácido (pH≈2,8 - 3,4), isto 
implaca que o princípio ativo está praticamente quase que 
todo no seu estado ionizado; quando este for administrado 
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
14
em tecidos com as características normais, o sitema tampão 
do organismo irá equilibrar o pH, e o sal irá se desprotonar 
voltando ao seu estado molecular, e então conseguirá se 
difundir para a membrana celular. Por outro lado, quando 
o medicamento for administrado em um tecido inflamado 
ou infeccionado, o pH local geralmente é ácido, e o 
sistema tampão não funciona adequadamente; portanto, 
o fármaco não irá se desprotonar e consequentemente 
não passará pela membrana celular e não promoverá seu 
efeito (veja o esquema abaixo).
Representação esquemática da influência de carga elétrica presente na 
estrutura molecular da lidocaína na difusão desta pela membrana celular. 
Observa que o próton (+) presente na estrutura, impede a difusão do 
fármaco. 
BIODISPONIBILIDADE: 
Na farmacologia, o termo biodisponibilidade é usado 
para descrever a fração (quantidade ou concentração) 
de uma droga que atinge a corrente sanguínea sistêmica 
na forma inalterada. É uma das principais propriedades 
farmacocinéticas das drogas. Por definição, quando 
uma medicação é administrada por via intravenosa, sua 
biodisponibilidade é de 100%. Entretanto, quando uma 
medicação é administrada por outras vias (como a via oral, 
retal intramuscular entre outras), sua biodisponibilidade 
pode diminuir (devido à absorção incompleta e ao 
metabolismo de primeira passagem), no entanto, devemos 
lembrar que muitos fármacos podem ser 100% absorvidos 
quando administrados por via oral, intramuscular, retal ou 
outra.
A biodisponibilidade é uma das ferramentas essenciais 
da farmacocinética, já que seu valor deve ser considerado 
quando se calcula as doses para administração de drogas 
por vias diferentes da intravenosa. A biodisponibilidade de 
um fármaco é expressa em porcentagem ou valor unitário 
(100% ou 1 unidade) e este valor é representado pela 
letra F, e nada mais é do que um fator de correção. 
FATORES FISIOLÓGICOS QUE PODEM 
INFLUENCIAR NA ABSORÇÃO. 
Além dos fatores relacionados às características 
físico-químicas dos fármacos, as condições fisiológias do 
indivíduo pode ou favorecerou desfavorecer o processo 
de absorção de um fármaco. Asseguir serão relaciodados 
alguns destes fatores.
Presença da P-glicoproteína: 
É um transportado protéico expresso na membrana 
celular, e que tem a função de transportar para o meio 
extracelular o fármaco que se difundiu para o interior da 
célula, ou seja, é um transportador reverso que prejudica 
a absorção do fármaco no intestino. Estudos apontam que 
este transportador também é resposnsável por impedir 
que inúmeros fármacos cheguem ao sitema nervos 
central (SNC), onde deacordo com as pesquisas, esta 
proteína estaria na membrana celular das células epiteliais 
que revestem a barreira hematoencefálica e impediria 
portanto, a passangem do fármaco do leito vascular para 
o SNC (veja esquema abaixo).
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
15
Vista plana da estrutura de uma p-glicoproteína
 (http://www.masterborderskennel.
com/artigos/art_02_mdr1.html).
Observe que o fármaco que está chegando por meio de um capilar, 
ao se difundir para dentro da célula, é imediatamente transportado de 
volta para fora pela p-glicoproteína (em verde) (http://www.ff.up.pt/
toxicologia/monografias/ano0708/g46_docetaxel/resiste.htm). 
 
A tabela abaixo apresenta alguns fármacos que podem 
ser prejudicados pela p-glicoproteína.
Drogas antineoplásicas: 
Vinca alcalóides ( vincristina, vinblastina) 
Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina) 
Epipodofilotoxina (etoposide, tenoposide) 
Paclitaxel (taxol) 
Topotecan 
Mitramicina 
Outros agentes citotóxicos 
Colchicina 
Emetina 
Puromicina 
Inibidores HIV protease
Ritonavir Indinavir Saquinavir
Difusão através canais aquosos: 
Devido ao tamanho diminuto dos poros ou canais 
aquosos presentes nas membranas celulares, este tipo 
de passagem através da membrana celular não é muito 
importante para absorção de fármacos, pois as moléculas 
dos fármacos geralmente são maiores que os poros.
Difusão facilitada: 
Mecanismo de transporte especializado dependente de 
uma molécula transportadora, geralmente uma proteína 
transmembrana, que se liga às moléculas dos fármacos, 
transportando-as para o outro lado da membrana, que é 
realizado de forma passiva, sem gasto de energia e de 
acordo com gradiente eletroquímico.
Esquema demonstrando a difusão facilitada de fármacos por meio 
de uma proteína transportadora através da membrana celular. Fonte: 
LULLMANN, H; MOHR, K; HEIN, L. Farmacologia: Texto e Atlas. 5ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2008.
Transporte ativo: 
Mecanismo de transporte especializado dependente de 
uma molécula transportadora, geralmente uma proteína 
transmembrana, que se liga às moléculas dos fármacos, 
transportando-as para o outro lado da membrana, que é 
realizado ativamente contra um gradiente eletroquímico 
com gasto de energia. 
O transporte mediado por transportadores apresenta 
como limitação a possibilidade de ocorrer saturação, ou 
seja, na presença de altas concentrações do fármaco, 
pode ocorrer a ocupação de todas as proteínas 
transportadoras, limitando a velocidade do transporte. 
Além disso, pode ocorrer inibição competitiva, caso uma 
proteína transportadora seja capaz de transportar duas 
moléculas diferentes. Este tipo de transporte é importante 
principalmente nos túbulos renais, no trato biliar, na 
barreira hematoencefálica e no trato gastrointestinal.
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
16
Endocitose: 
Mecanismo de transporte de fármacos que são 
moléculas grandes, a endocitose depende da ligação do 
fármaco a receptores presentes na membrana celular, 
o que gera a formação de uma vesícula que liberará o 
fármaco do outro lado da membrana.
Esquema demonstrando a endocitose de fármacos, o que leva ao 
transporte destes fármacos através da membrana celular. Adaptado de 
LULLMANN, H; MOHR, K; HEIN, L. Farmacologia: Texto e Atlas. 5ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2008.
Fluxo sanguíneo e vascularização no local de 
administração: 
Quanto mais vascularizado e maior o fluxo sanguíneo 
no local da administração do fármaco, mais rápido e em 
maior concentração será absorvida deste. Assim, qualquer 
alteração no fluxo sanguíneo local poderá interferir positiva 
ou negativamente na absorção de um medicamento. 
Motilidade gastrintestinal: 
A absorção dos fármacos ocorre geralmente na 
primeira porção do intestino delgado (duodeno), de modo 
que a velocidade de esvaziamento gástrico determina 
a velocidade em que o fármaco alcança seu local de 
absorção, ou seja, quanto maior for a velocidade de 
esvaziamento gástrico, mais rápido o fármaco irá conseguir 
atingir o duodeno e, consequentemente ser absorvido. Por 
exemplo, no caso de pacientes portadores de enxaqueca, 
a velocidade de absorção de analgésicos é reduzida, isto 
ocorre porque esta condição ativa o centro do arco-reflexo 
do vômito (enxaqueca associada com ânsia) e, portanto, 
a velocidade de esvaziamento gástrico encontra-se 
reduzida, e por isto, é costume do paciente tomar mais de 
um comprimido em um intervalo de tempo muito curto. 
Porém, quando o fármaco analgésico for administrado 
simultaneamente com um agente antiemético, ocorrerá 
aumento na velocidade de esvaziamento gástrico, princípio 
este utilizado nos medicamentos comerciais Ormigrein® e 
Cefalium, os quais possuem substâncias antieméticas.
Patologias gastrintestinais: 
Quando o paciente possui algum distúrbio patológico 
no TGI, este poderá favorecer ou desfavorecer a absorção 
de fármacos, por exemplo, a absorção de propranolol, 
co-trimoxazol e cefalexina apresenta-se aumentada em 
pacientes celíacos, mas a digoxina e a levotiroxina são 
menos absorvidas nesta condição ou em outras como 
enterite induzida por radiação. O mesmo pode ocorrer 
com a vit. B12, que necessita do fator intrinseco produzido 
pelas células parietais do estômago para ser absorvida, 
em casos de úlcera gástrica e duodenal a produção deste 
fator encontra-se diminuída, sendo assim, ocorrerá uma 
redução da absorção intestinal de vit. B12.
Volume de líquido (água) ao se administrar uma 
formulação sólida: 
É explicitamente recomendado que todo medicamento 
seja administrado apenas com água, há algumas exceções 
como, por exemplo, o caso do sulfato ferroso que tem sua 
biodisponibilidade melhorada quando este é administrado 
com suco de laranja. No mais, todo medicamento deverá 
ser administrado com água, pois esta não apresenta 
nenhum interferente que possa quelar, aumentar ou 
diminuir a secreção gástrica e, consequentemente 
prejudicar a absorção do fármaco. A recomendação é 
de que deva se utilizar um volume de aproximadamente 
100 mL de água, não menos que isto para se administrar 
uma formulação sólida. Nos gráficos abaixo se encontra 
demonstrado como o volume de água é importante para 
o processo de desintegração e liberação do princípio ativo 
da formulação e, assim, melhorando a absorção daquele.
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
17
Observa-se no gráfico acima que a dois grupos foram administrados comprimidos de eritromicina, sendo que um 
dos grupos recebeu a formulação com um volume de 20 mL de água (linha tracejada), enquanto que o segundo grupo 
recebeu a mesma formulação com um volume de 250 mL (linha contínua). Verifica-se que a concentração plasmática 
máxima obtida nos dois grupos é significativamente diferente, sendo que para o grupo que recebeu apenas 20 mL a 
concentração plasmática do fármaco foi bem inferior quando comparada à concentração plasmática do mesmo fármaco 
para o grupo que recebeu a formulação com 250 mL de água. 
Alimentação:O alimento pode intensificar ou comprometer a taxa de absorção de um fármaco, podendo também afetar a extensão 
de sua absorção. Por exemplo, ovos podem comprometer a absorção de ferro, e alimentos ricos em cátions polivalentes 
(Ca2+, Fe2+, Mg2+ entre outros) diminui a absorção de fármacos como tetraciclinas, aminoglicosídeos. A tabela a seguir 
mostra exemplos de fármacos que podem apresentar interação alimentar.
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
18
Metabolismo de primeira passagem: 
Quando um medicamento é administrado a um paciente, 
este poderá sofre metabolismo ou efeito de primeira 
passagem. Este metabolismo é muito definido como: 
“metabolismo de um determinado fármaco antes que este 
alcance a corrente sanguínea sistêmica”. Este metabolismo 
ocorre tanto no trato gastrintestinal (luz) e no fígado (logo 
após a absorção do fármaco). Outro ponto importante é 
que este metabolismo está relacionado à administração do 
medicamento pela via oral e retal, quando a formulação 
é administrada pelas vias parenterais e sublingual, o 
principio ativo não sofre efeito de primeira passagem. A 
figura abaixo esquematiza o quanto o efeito de primeira 
passagem interfere com a concentração plasmática do 
fármaco após este sofrer ação deste fenômeno.
O esquema abaixo demonstra que após a administração 
de um comprimido por via oral e, liberação do fármaco no 
TGI (A), quando este se difundiu pelo epitélio intestinal 
(B), na membrana celular ocorreu o metabolismo de 70% 
da concentração do fármaco, que após passar pelo fígado 
(C) mais 15% foi metabolizado, resultando na chegada à 
circulação sistêmica de apenas 15% deste. 
Representação figurativa da relação entre o metabolismo de primeira 
passagem e o processo de absorção de medicamentos (http://
dc217.4shared.com/doc/eAymVhw2/preview.html) 
RESUMO DOS FATORES QUE PODEM 
MODIFICAR A ABSORÇÃO
Os principais fatores que modulam a absorção de 
fármacos e seus efeitos encontram-se no quadro abaixo. 
Quadro: Fatores que modulam a absorção dos 
fármacos
Fatores Absorção (seta 
para cima)
Absorção (seta 
para baixo)
Concetração 
do fármaco
Maior Menos
Peso molecular 
do fármaco
Pequeno Grande
Solubilidade 
do fármaco
Lipossolúvel Hidrossolúvel
Forma 
farmacêutica
Líquida Sólida
Dissolução sólida Grande Pequena
Área absortiva Grande Pequena
Espessua 
membrana
Menor Maior
Circulação local Grande Pequena
Condições 
Patológicas
Inflamação, 
queimadura
Edema, Choque
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS. 
 
Embora a absorção do fármaco seja considerada um 
pré-requisito para atingir níveis plasmáticos adequados 
desse fármaco, este também necessita alcançar seu órgão 
ou órgãos-alvo em concentrações terapeuticamente ideais 
para exercer o efeito desejado. 
 
Entende-se por distribuição o fenômeno de transferência 
do fármaco do sistema circulatório (linfa e sangue) para 
os diversos tecidos e órgãos do organismo. Esse é um 
processo reversível para permitir que o fármaco atinja o 
tecido-alvo e promova sua ação terapêutica, e ao mesmo 
tempo, permite que haja sua retirada do tecido e que o 
mesmo possa ser removido do organismo. As características 
do fármaco devem ser amplamente reconhecidas, pois 
estas são de grande importância para a determinação da 
posologia durante a etapa final dos ensaios clínicos para o 
desenvolvimento de um novo medicamento.
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
19
 A distribuição de um fármaco ocorre através do 
sistema circulatório, enquanto o sistema linfático contribui 
em menor grau para este processo. Após ser absorvido 
ou administrado diretamente na corrente sanguínea, 
o fármaco se distribui por todos os sistemas incluído o 
líquido intersticial, líquido intracelular, tecido muscular, 
tecido ósseo, SNC, tecido adiposo além de unhas e pêlos, 
dependendo dos fatores fisiológicos e características físico-
químicas, cada fármaco terá um perfil próprio em termos 
de distribuição, ou seja, tecidos mais vascularizados 
deverão receber em menor tempo uma concentração maior 
quando comparado a tecidos menos ou não vascularizados 
como tecido adiposo e pêlos; outro fator relacionado à 
circulação sanguínea é o débito cardíaco, pois se compara 
a um paciente normal, portadores de insuficiência cardíaca 
possuem um prejuízo considerável na velocidade de 
distribuição. Ainda, fármacos altamente lipossolúveis 
quando comparados a fármacos hidrossolúveis irão se 
difundir com maior afinidade para o tecido adiposo. Veja 
diagrama abaixo.
 
Representação esquemática da distribuição de fármacos 
de acordo com a vascularização dos sitemas (Raffa et al., 
2006). 
MODELOS COMPARTIMENTAIS EM 
FARMACOCINÉTICA.
O interesse em correlacionar o tempo e a ação de 
um fármaco no organismo, após a administração do 
medicamento, justifica-se para o conhecimento de três 
fatores:
20 mg
a. Tempo entre a administração do medicamento e o 
início da ação farmacológica (tempo de latência), que é 
influenciado pela velocidade de absorção, distribuição, 
localização do sítio-alvo e, indiretamente pela eliminação;
b. Tempo necessário para desencadear o efeito máximo 
(relacionado à concentração máxima), resultante do 
balanço entre os processos que levam o fármaco ao sítio-
alvo e aqueles que o retiram deste local;
c. Duração do efeito, que é dependente da velocidade 
de eliminação e, em alguns casos, da distribuição.
Na prática correlacionando-se as concentrações 
plasmáticas do fármaco com a amplitude dos efeitos em 
diferentes períodos após a administração, pressupondo-se 
que, depois de atingido o equilíbrio, estas concentrações 
refletem as concentrações no sítio de ação do fármaco.
Portanto, os modelos compartimentais na 
farmacocinética são úteis para a interpretação dos 
processos de transporte e metabolismo dos fármacos. 
Nos modelos matemáticos que descrevem os parâmetros 
farmacocinéticos o organismo é representado como um 
sistema de compartimentos cujo número é representado 
arbitrariamente, jé que o corpo pode ser dividido pelo 
número de órgãos, sistemas ou tecidos. 
Na farmacocinética são propostos modelos matemáticos 
para interpretar os dados obtidos após a administração 
de um medicamento ao organismo, de modo que podem 
ser descritos na literatura como modelos compartimentais 
(abordagem clássica) e não compartimentais.
Assim, os modelos compartimentais em farmacocinética 
podem ser classificados em Sistema Monocompartimental e 
Sistema Multicompartimental; no primeiro caso assume-se 
que o organismo funcione como um único compartimento, 
ou seja, o fármaco se distribui de forma homogênea 
por todo sistema, no segundo caso, adota-se que o 
organismo seja constituído por um compartimento central 
(sistema sanguíneo, tecidos de alta perfusão: cérebro, 
pulmão, coração, rins, fígado) e um compartimento 
periférico (diversos sistemas ou compartimentos menos 
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
20
vascularizados: tecido adiposo, muscular, pele, unhas, 
pêlo) onde o fármaco poderá se distribuir de forma 
não homogênea nestes. Desta forma, em um sistema 
multicompartimental, o fármaco deixa o compartimento 
central e se distribui pelo compartimento periférico de 
acordo com suas características físico-químicas e também 
fisiológicas do paciente Veja esquema abaixo.
Conforme mostrado acima, após a administração do 
fármaco, este se distribui rapidamente por todo sistema e, 
em seguida é eliminado do organismo. No segundo caso, 
os tecidos mais vascularizados recebem mais rapidamente 
maiorconcentração do fármaco (Silva, 2002).
Na figura acima, observa-se que o fármaco é distribuído 
através do sangue para os vários tecidos do organismo 
(1). A distribuição pode ser restrita ao compartimento 
extracelular, que considera o compartimento intersticial 
junto com o volume plasmático (2), ou pode ser estendida 
para o compartimento intracelular (3). Alguns fármacos 
podem ligar-se fortemente a estruturas teciduais 
de tal forma que sua concentração plasmática caia 
significativamente mesmo antes que sua eliminação tenha 
começado (4).
Ao se avaliar uma curva concentração plasmática 
em função do tempo de um fármaco pertencente a um 
sistema monocompartimental, nota-se que após atingir 
a concentração plasmática máxima, ocorre uma queda 
contínua deste, a qual representa o processo de distribuição 
e eliminação, isto pode ser observado no gráfico abaixo. 
Conforme observado acima, no sistema bicompartimental observa-se 
uma curva bi-fásica onde a primeira inclinação de caida, representa 
a primeira fase (distribuição) e a segunda fase dacurva representa o 
sistema de depuração. 
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
21
MODELOS NÃO COMPARTIMENTAIS
 
Os modelos não compartimentais geralmente se aproxi-
mam mais da realidade fisiológica do organismo por des-
crever a disposição do fármaco em cada tecido ou órgão. 
Entretanto, perdem a universalidade devido à complexida-
de do tratamento matemático envolvido. Assim, do ponto 
de vista da aplicação dos princípios de farmacocinética às 
situações clínicas, utiliza-se na maioria dos casos, o mo-
delo monocompartimental e, especialmente, o modelo bi-
-compartimental.
Por meio destes modelos matemáticos, simulam-se os pro-
cessos de absorção, distribuição e eliminação do fármaco 
do organismo como uma função do tempo com os seguin-
tes objetivos:
- Predizer as concentrações do fármaco no plasma, 
tecidos e urina, com o emprego de determinado esquema 
terapêutico.
- Estabelecer o esquema terapêutico ótimo para cada 
paciente, individualmente.
- Estimar o possível acumulo de um determinado 
fármaco ou até mesmo, de seus metabólitos no organismo.
- Descrever como as alterações fisiológicas ou 
enfermidades podem modificar a absorção, distribuição e 
a eliminação de um fármaco no organismo.
- Explicar casos de interações medicamentosas.
As análises compartimentais são desenvolvidas 
por meio de estudos continuados das concentrações 
plasmáticas do fármaco, uma vez que se conhece a 
quantidade administrada por via intravascular; porém 
também é possível se estimar a fração absorvida no 
caso da administração se dar por outra via diferente a 
intravascular. O principal método empregado neste análise 
é o estudo das curvas obtidas (veja curvas apresentadas 
acima).
Ligação às proteínas plasmáticas e tecidos: 
Após alcançar a corrente sanguínea, o fármaco irá se 
ligar às proteínas transportadoras. A ligação do fármaco a 
este carreador será dependente da afinidade estrutural e 
da característica físico-química do mesmo. Desta forma, 
fármacos de característica ácida terão maior afinidade 
por proteínas plasmáticas com característica básica e vice 
versa. As principais proteínas plasmáticas transportadoras 
de fármacos são: albumina, alfa1-glicoproteína ácida e 
globulina. 
Os fármacos de característica ácida possuem forte 
afinidade pela albumina, enquanto que os fármacos básicos 
se ligam preferencialmente à alfa1-glicoproteína ácida e os 
hormônios as globulinas; porém, isto não quer dizer que 
estes dois últimos não possam se ligar à albumina, pois 
esta é encontrada em maior concentração no plasma e, de 
certa forma, mesmo que em menor grau, possui afinidade 
por inúmeros fármacos. 
Perfil de ligação de fármacos a proteínas transportadoras. 
Observe que quando a afinidade do fármaco possui 
baixa afinidade pela proteína, a distribuição deste para 
os tecidos aumenta, e quando sua afinidade é alta pela 
proteína transportadora, ocorre menor distribuição tecidual 
(Lüllmann, 2008).
 
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
22
Na figura acima está representado um diagrama 
de ligação de fármacos às proteínas e seu sequestro 
pelos sistemas de depuração. (fonte: Golan, 2009) 
Um fármaco ligado à albumina ou a outras proteínas 
plasmáticas é incapaz de difundir-se do espaço vascular 
para os tecidos circundantes. Em (A) os fármacos que não 
se ligam às proteínas plasmáticas sofrem visivelmente 
uma rápida difusão (mostrada na figura acima na forma 
do Fármaco A nos tecidos). Isso resulta em alto nível de 
ligação ao local de ação farmacológica (habitualmente 
receptores) e numa alta taxa de eliminação (representada 
pelo fluxo através de um órgão de depuração). Entre os 
exemplos desses fármacos, destacam-se o acetaminofeno, 
o aciclovir, a nicotina e a ranitidina. Em (B) ocorre em 
contrapartida, para os fármacos que exibem altos níveis 
de ligação às proteínas plasmáticas (mostrados aqui na 
forma do Fármaco B), é necessária uma concentração 
plasmática total mais elevada do fármaco para assegurar 
uma concentração adequada do fármaco livre (não-ligado) 
na circulação. 
Caso contrário, apenas uma pequena fração do 
fármaco poderá sofrer difusão no espaço extravascular, 
e apenas uma pequena porcentagem dos receptores 
estará ocupada. Entre os exemplos desses fármacos, 
destacam se a amiodarona, a fluoxetina, o naproxeno e 
a varfarina. É preciso ressaltar que a ligação às proteínas 
plasmáticas constitui apenas uma das numerosas variáveis 
que determinam a distribuição dos fármacos. O tamanho 
molecular, a lipofilicidade e a intensidade do metabolismo 
de um fármaco são outros parâmetros importantes 
que precisam ser considerados quando se estuda a 
farmacocinética de determinado fármaco.
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR 
AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Patológicos
Os principais fatores patológicos relacionados à 
hipoproteinemia estão relacionados abaixo:
Distúrbios hepáticos
Entre os distúrbios hepáticos que podem gerar 
hipoproteinemia, os mais importantes são cirrose hepática, 
hepatite viral aguda e problemas hepáticos causados pelo 
consumo excessivo de álcool, que causam diminuição na 
síntese de proteica ou produção de proteínas plasmáticas 
com conformação modificada que, portanto, não 
conseguem se ligar aos fármacos.
Distúrbios renais
Os distúrbios renais alteram de forma variável a 
concentração das proteínas plasmáticas, modificando a 
ligação dos fármacos a estas proteínas. 
Assim, em pacientes com insuficiência renal, fármacos 
ácidos ligam-se pouco às proteínas plasmáticas, ficando 
livre na circulação, o que aumenta a ocorrência de efeitos 
colaterais; enquanto, em pacientes com transplante renal, 
ocorre aumento da ligação dos fármacos às proteínas 
plasmáticas, diminuindo os efeitos farmacológicos.
Distúrbios cardíacos
Após a ocorrência de um infarto agudo do miocárdio, 
há uma modificação na concentração de algumas proteínas 
plasmáticas como α1-Glicoproteína Ácida, o que modifica a 
fração de fármaco livre para ação farmacológica.
Distúrbios tireoidianos
Os distúrbios tireoidianos alteram de forma variável a 
concentração das proteínas plasmáticas, modificando a 
ligação dos fármacos a estas proteínas.
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
23
Assim, no hipertireoidismo, ocorre diminuição da 
concentração plasmática de albumina, levando ao aumento 
da concentração de fármacos ácidos livre na circulação 
sanguínea.
Fatores fisiológicos
Os principais fatores fisiológicos relacionados à 
hipoproteinemiaestão relacionados abaixo:
Idade
A idade do paciente é capaz de modificar a ligação 
dos fármacos a proteínas plasmáticas, modificando a 
fração de fármaco livre, isso acontece devido à variação 
da concentração de proteínas plasmáticas, à presença de 
albumina fetal (que possui baixa afinidade por fármacos), 
ao pH sangüíneo (que é mais baixo e modifica a ionização 
dos fármacos) e à concentração de ácidos graxos livre 
(que maior no adulto).
Gestação
A concentração de albumina é alterada durante o 
primeiro trimestre de gestação, modificando a ligação de 
alguns fármacos, que se tornam livres na circulação.
Estado hormonal
O uso de medicamentos anovulatórios, que reduzem 
a síntese de α1-Glicoproteína Ácida, altera a ligação de 
certos fármacos a estas proteínas plasmáticas, o que pode 
levar ao aumento dos efeitos colaterais.
CONCENTRAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS 
LIVRES
Os ácidos graxos livres, quando presentes em altas 
concentrações ligam-se a albumina, diminuindo a ligação 
dos fármacos às proteínas plasmáticas; enquanto, que, 
quando presentes em baixas concentrações, os ácidos 
graxos favorecem a ligação dos fármacos às proteínas 
plasmáticas.
Além do fato de que os fármacos estão ligados às 
proteínas transportadoras, outra situação que deve ser 
levada em consideração é que a fração livre deste irá 
se difundir do plasma para os tecidos. Assim, fármacos 
de característica hidrossolúvel terão maior afinidade 
por tecidos como músculo esquelético, enquanto que 
substâncias lipossolúveis se alojarão em maior grau em 
tecido adiposo (veja figura abaixo). 
Observe na figura acima que em condições normais o 
organismo é composto por 70% de água e 30 % de gordura 
e, que em pacientes obesos a distribuição é na ordem de 
50% para cada parte. Além disto, é possível verificar que 
drogas hidrossolúveis apresentam-se mais concentradas 
no compartimento hídrico de pessoas obesas, enquanto 
que fármacos lipossolúveis estão em concentrações 
maiores no compartimento gorduroso (tecido adiposo).
Estes fenômenos descritos acima, todos interferem 
no parâmetro farmacocinético conhecido como volume 
aparente de distribuição.
VOLUME APARENTE DE 
DISTRIBUIÇÃO: 
É um parâmetro farmacocinético que expressa a 
extensão da distribuição além do plasma. Também pode 
ser conceituado como o volume no qual o fármaco deve se 
dissolver para que sua concentração se iguale a do plasma. 
Em termos gerais, o volume de distribuição 
também pode ser considerado como uma constante de 
proporcionalidade entre duas variáveis: entre a dose 
administrada e a concentração plasmática do fármaco. 
Este dado está relacionado à concentração plasmática e a 
quantidade do fármaco no organismo em um dado tempo.
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
24
EX:
Considerando a concentração plasmática de um 
dado fármaco como 10 mg/L, quando há 1000 mg deste 
dissolvidos no organismo de um paciente de 70 kg, verifica-
se que será necessário cerca de 100 L para solubilizá-lo, 
ou seja, o volume aparente de distribuição corresponde 
a 100 litros, o que evidentemente não é um volume real, 
visto que um paciente de 70 kg, possui no máximo, 50 L 
de líquido em seu organismo. Ainda, é necessário lembrar 
que muitos fármacos não conseguem deixar a corrente 
sanguínea e atingir os tecidos, ou seja, seu volume 
aparente de distribuição está relacionado com a quantidade 
de sangue que este indivíduo possua (é considerado que 
aproximadamente 8% do peso corpóreo de um indivíduo 
adulto normal seja constituído por sangue).
O fato é que este parâmetro pode exceder 
acentuadamente qualquer volume físico do corpo, visto 
que se trata do volume aparente necessário para conter a 
quantidade de droga homogeneamente na concentração 
encontrada no sangue (plasma ou água). Fármacos que 
possuem volume de distribuição muito alto apresentam 
concentrações muito mais elevadas em tecidos 
extravasculares do que no compartimento vascular, isto é, 
apresentam distribuição não homogênea, por outro lado, 
fármacos que possuem baixo volume de distribuição, são 
encontrados em maior concentração no plasma e menor 
nos tecidos. Este parâmetro pode ser determinado pela 
seguinte equação:
Onde Vd é o volume de distribuição, dose administrada 
(D) é a dose que o paciente está recebendo e concentração 
plasmática (Cp; C0; Cp1, Ce; Css) representa a 
concentração plasmática após a administração do fármaco 
ou, concentração plasmática inicial ou, concentração 
plasmática 1 ou, concentração plasmática efetiva, ou 
ainda, concentração plasmática em estado de equilíbrio.
Ex.
Determine o volume de distribuição para um dado 
fármaco que foi adminitrado a um paciente na dose 
igual a 20 mg e, que após dosagem plasmática deste foi 
encontrado um valor de 5mg/L de plasma.
Resolução:
Portanto o volume de distribuição é igual a 4 litros, ou 
seja o fármaco está contido em um sistema de volume 
igual a 4 litros do organismo. Veja o esquema abaixo para 
melhor ilustrar.
Observe que após a administração do fármaco, este se 
distribui em função do tempo para todos os compartimentos 
orgânicos, e com isto, ocorre redução de sua concentração 
plasmática e aumento de sua concentração nos tecidos; 
no último painel é possível verificar que o fármaco está em 
maior concentração em um determinado compartimento 
quando comparado aos demais, por este motivo o Vd 
expressa o volume “aparente” de distribuição, e pode 
exceder qualquer volume físico.
Na tabela abaixo estão relacionados exemplos de 
fármacos e seus respectivos volumes de distribuição. 
Observe que para alguns fármacos, este parâmetro se 
encontra bem acima da massa corpórea do paciente; isto 
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
25
é verdade, visto que fármacos como, por exemplo, a cloroquina, se distribui por todas as estruturas do organismo 
(plasma, liquido extracelular, líquido intracelular, tecido muscular, tecido adiposo entre outros).
Droga dispon. oral 
(F) (%)
ligação 
plasm. (%)
depuração 
(L/h/70 kg)
vol. de 
distrib. 
(L/70 kg)
meia vida 
(h)
conc. eficaz conc. 
tóxica
acetaminofen 88 0 21 67 2 10-20 mg/L >0,3 g/L
ac. Salicílico 100 85 0,84 12 13 200 mg/mL > 200 
mg/mL
carbamazepina 70 74 5,34 98 15 6 mg/mL > 9 mg/mL
ciclosporina 23 93 24,6 85 5,6 200 ng/mL > 400 ng/L
cloroquina 89 61 45 13000 214 20 ng/mL > 250 
ng/mL
digoxina 70 25 7 500 50 1 ng/mL > 2 ng/mL
imipramina 40 90 63 1600 18 0,2 ug/mL > 1 mg/L
indomeacina 98 90 8,4 18 2,4 1 mg/L > 5 mg/L
lidocaína 35 70 38,4 77 1,8 3 mg/L > 6 mg/L
nortriptilina 51 92 30 1200 31 100 ng/mL > 500 
ng/mL
Valores de parâmetros farmacocinéticos já estabelecidos e encontrados na literatura básica (adaptado de Hardman et al., 2003). 
PRINCIPAL APLICAÇÃO DO VD 
Uma das principais aplicações do Vd é a determinação da melhor dose de ataque no início de uma terapia 
medicamentosa. Deve ser considerado que a dose de ataque visa alcançar uma concentração plasmática terapêutica 
em estado de equilíbrio mais rapidamente quando comparado ao método tradicional de administração. Este cálculo pode 
ser determinado pela seguinte equação:
DA = Vd x Cp
 Onde: DA é a dose de ataque e Cp é a concentração plasmática desejada (esta deve ser a terapêutica).
 A dose de ataque é calculada para preencher o volume de distribuição, de modo a alcançar a concentração 
terapêutica rapidamente. Esta concentração terapêutica alcançada deverá ser mantida posteriormente pelas doses de 
manutenção. É importante ressaltar que as doses seguintes à dose de ataque, deve ser a dose normalmente utilizada 
na terapêutica,ou seja, a dose de ataque não deve ser mantida como dose de manutenção.
EX:
Deseja-se verificar, se para um paciente de 100 kg de peso corpóreo, a dose igual a 1500 mg de paracetamol é 
efetiva ou tóxica quando administrada em dose única. Dados: Vd = 67 L/70 kg, Cefetiva = 10 a 20 mg/L e Ctoxica = > 300 
mg/L
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
26
Resolução:
No exemplo acima, verificou-se que para um paciente 
de 100 kg, a administração de 1500 mg de paracetamol 
em dose única ou como dose de ataque, promoveu uma 
concentração plasmática efetiva (Ce) de 15,67 mg/L; isto 
indica que nesta situação o paciente está seguro, pois 
manteve-se a concentração plasmática terapêutica ( que 
é entre 10 e 20 mg/L). Porém, é necessário lembrar que 
deve ser corrigido sempre o Vd para cada paciente.
RELAÇÃO ENTRE DOSE DE ATAQUE E 
DOSE DE MANUTENÇÃO
 
Nos casos em que a meia vida plasmática do fármaco 
apresenta um valor muito elevado, não é possível adotar 
esquema terapêutico considerado ideal, no qual este 
parâmetro corresponda ao intervalo entre a administração 
das doses. Porém, nesta situação pode-se optar pela 
administração de uma dose inicial (Di) maior, a qual é 
conhecida como dose de ataque. 
 
A finalidade desta dose (Di) é promover mais 
rapidamente uma concentração plasmática terapêutica 
(concentração plasmática de equilíbrio (Css)), mas deve 
ser frisado que esta concentração deverá ser mantida 
pelas doses de manutenção (Dm), necessitando, portanto, 
de se avaliar a relação entre Di e Dm.
 
Ao se estabelecer um regime posológico, o principal 
objetivo é obter níveis plasmáticos considerados 
terapêuticos, que normalmente, são atingidos em estado 
de equilíbrio. Por isto, os parâmetros farmacocinéticos 
envolvidos são aqueles expressos por meio da seguinte 
ralação:
Dose = Css x Vd
Onde: Css é a concentração plasmática do fármaco 
no estado de equilíbrio, Vd é o volume aparente de 
distribuição.
 
Para analisar a relação Di e Dm descrita acima, deve-se 
considerar que a dose inicial administrada corresponde a 
uma quantidade do fármaco (X) que será alterada com o 
tempo em função de um termo cinético, representado por 
e-k.t, ou seja:
X = Di x e-k.t
ÁREA SOB A CURVA (AUC): 
Em estudos de farmacocinética e de biodisponibilidade, 
é frequente avaliar-se a AUC das concentrações plasmáticas 
em função do tempo, a partir do tempo zero, que é o 
tempo correspondente à administração da formulação até 
o tempo desejado, ou seja, poderá ser determinado a AUC 
do tempo zero ao infinito, por exemplo (AUC0 - ∞) ou a um 
determinado tempo de escolha.
Este parâmetro pode ser facilmente determinado pelo 
método trapezóide (equação abaixo), porém, deverá ser 
determinado a AUC para cada um dos intervalos, e a soma 
de todas as áreas encontradas em cada um dos intervalos, 
representará a AUC total. 
Ex:
Determine a AUC da curva concentração plasmática em 
função do tempo representada abaixo, no intervalo 2 a 3 
h. 
 
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
27
Note que este procedimento deverá ser realizado para 
CADA UM DOS INTERVALOS, caso seja realizado o 
procedimento de se determinar a área total em uma única 
equação, haverá a somatória de uma área inexistente. 
Veja o exemplo.
 
Quando realizado o cálculo correto para cada uma 
das áreas, e somando todas, o valor da AUCtotal será igual 
a 212,5 mg/L . h; e não o valor determinado acima no 
exemplo. Veja ainda que no gráfico acima há uma linha 
tracejada que demonstra a área inexistente que foi 
contabilizada juntamente com a área real sob a curva. 
Desta forma, é importante frisar que não se pode utilizar 
a equação para se determinar a AUC total com apenas o 
primeiro e o último ponto, encontrados no gráfico.
O cálculo da área sob a curva de concentrações 
plasmáticas de um fármaco em função do tempo é 
importante e aplicável à determinação do Clearence, assim 
como para o cálculo do volume aparente de distribuição e 
de outros parâmetros farmacocinéticos.
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
28
Sua aplicação também envolve a avaliação da biodisponibilidade absoluta no caso de medicamentos inovadores ou 
da biodisponibilidade relativa (bioequivalência) para medicamentos genéricos e similares.
No gráfico apresentado abaixo está demonstrado a relação de duas formulações contendo ibuprofeno como principio 
ativo, que passaram por este de bioequivalência. 
Na figura acima é possível observar que a curva de concentração em função do tempo obtida para a formulação teste 
está deslocada à direita da curva obtida para a formulação referência, e que a concentração plasmática máxima observada 
para o medicamento teste também está acima deste parâmetro determinado para o medicamento referência. Por estas 
observações, seria possível inferir que as formulações não são bioequivalentes. Entretanto, ao se avaliar os parâmetros 
corretos, como a área sob a curva (tabela abaixo) é possível verificar que não foi encontrado diferença significativa entre 
as formulações teste. Este é um dos indícios de que as formulações podem ser consideradas bioequivalentes.
Parâmetros farmacocinéticos das formulações ibuprofeno referencia e ibuprofeno teste.
Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os parâmetros apresentados na tabela acima.
Princípios de Farmacocinética Clínica e Farmacocinética Clínica Aplicada
29
ELIMINAÇÃO E METABOLISMO 
DE FÁRMACOS (EXCREÇÃO E 
BIOTRANSFORMAÇÃO).
 
A menos que se fixe em estruturas orgânicas, 
qualquer substância estranha (xenobiótico) introduzida 
no organismo será eventualmente eliminada, algumas 
mais rapidamente, e outras de uma forma mais lenta. O 
mesmo princípio é utilizado para os medicamentos, que 
deverão se submeter ao processo de eliminação, que 
é constituido pelos processos de biotransformação ou 
metabolismo e excreção. Alguns fármacos são excretados 
em sua forma inalterada, porém a maioria das substâncias 
medicamentosas necessitam de sofrer um processo de 
biotransformação para que seja melhor excretado pelo 
sistema. 
 
Embora as reações bioquímicas que modificam as 
drogas, convertendo-as em formas passíveis de excreção 
renal, constituam uma parte essencial do metabolismo dos 
fármacos, esse metabolismo abrange mais do que essa 
simples função. A biotransformação dos fármacos pode 
alterá-los de quatro maneiras importantes:
- Um fármaco ativo pode ser convertido em fármaco 
inativo
- Um fármaco ativo pode ser convertido em um 
metabólito ativo ou tóxico. 
- Um pró-fármaco inativo pode ser convertido em 
fármaco ativo.
- Um fármaco não-excretável pode ser convertido em 
metabólito passível de excreção (por exemplo, aumentando 
a depuração renal ou biliar).
Para melhor ilustrar, veja o quadro abaixo.
A figura mostra exemplos de biotransformação de 
fármacos, alguns estão em estado ativo e são convertidos 
a substâncias ainda ativas e posteriormente a compostos 
inativos, e ainda, exemplos de drogas inativas (pró-droga) 
que são metabolizadas a fármacos ativos.
Fases da biotransformação.
O processo de biotransformação pode ser subdividido 
em duas fases distintas, sendo elas:
Reações de fase I: 
São conhecidas também como reações não-sintéticas 
ou catabólicas. Esta fase tem por objetivo modificar a 
estrutura molecular do fármaco e, envolvem os processos 
de oxidação, redução, hidrólise, hidroxilação, desaminação, 
ciclização, desciclização entre outras.
Reações de fase II: 
Também denominada de reação sintética ou anabólica 
ou