Tutorial: Produção de Energia pela Via Glicolítica

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Módulo: Metabolismo Corporal 
Problema 02: Pelada em Santos
· Objetivo 1: Explicar a produção de energia pela via glicolítica aeróbica, até a formação do Acetil-CoA.
 Glicólise:
· Sequência de reações que converte glicose em piruvato produzindo energia sob a forma de ATP
· Ocorre no citoplasma das células com a oxidação do piruvato em CO2 e H2O
· A molécula de glicose é quebrada em duas de piruvato, gastando 2 ATP e produzindo 4 ATPs, com o saldo líquido de 2 ATPs 
Geral: A glicólise inicia a oxidação da glicose, perda de hidrogênio e elétrons, que são passados para o NAD+, ele é convertido em NADH, sua função é levar elétrons ricos em energia para a cadeia respiratória.
· Primeira reação: essa reação vai ser catalizada pela enzima hexocinase e vai envolver a quebra de um ATP em ADP e a produção da glicose 6-fosfato. Houve a transferência do fosfato do ATP para a glicose. Impedindo a glicose de passar pela bicamada lipídica;
· Segunda reação: a molécula de glicose 6-fosfato será convertida em frutose 6-fosfato pela ação da enzima fosfoglicose isomerase. A frutose é uma molécula mais simétrica, por essa razão a glicose é convertida nela. (mais na frente a molécula vai ser partida ao meio gerando 2 compostos com 3 carbonos cada);
· Terceira reação: ocorre o gasto do segundo ATP da glicólise. Transformação da frutose 6-fosfato em frutose 1,6-bifosfato, pela ação da enzima fosfofrutocinase. O fosfato foi retirado do ATP, que se transformou em ADP, foi transferido para o carbono 1 da frutose. Essa reação acontece para deixar a molécula ainda mais simétrica. Nesse momento a molécula fica pronta para ser partida ao meio; 
· Quarta reação: a frutose 1,6-bifosfato é partida ao meio pela ação da enzima aldolase, produzindo uma molécula de dihidroxiacetona fosfato e uma molécula de gliceraldeído 3-fosfato (mesmo estando muito simétricas não é possível produzir duas moléculas iguais);
· Quinta reação: como é a molécula de gliceraldeído 3-fosfato que continua na reação, é necessário converter a molécula de di-hidroxiacetona fosfato em uma molécula de gliceraldeído 3-fosfato, pela ação da enzima triose fosfato isomerase.
OBS: No final terá duas moléculas de gliceraldeído 3-fosfato (a reação de agora para frente estará acontecendo em dobro).
OBS: Para que haja o equilíbrio é necessário ter 9 moléculas de dihidroxiacetona para cada gliceraldeído, mas nas condições celulares a célula consome rapidamente todo o gliceraldeído produzido na reação da glicólise, por essa razão a di-hidroxiacetona também não se acumula. Então é o consumo rápido de gliceraldeído que favorece a conversão do dihidroxiacetona em gliceraldeído.
· Sexta reação: o gliceraldeído 3-fosfato será convertido em 1,3-bifosfoglicerato. Nessa reação está sendo produzido NADH e há a introdução de um Pi no carbono 1 do gliceraldeído 3-fosfato. Essa reação é catalisada pela enzima gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase, que divide a reação em dois passos:
1. O hidrogênio da molécula de gliceraldeído 3-fosfato é passada para o NAD+, que se converteu em NADH (dois, pois a reação está em dobro). O OH da água que entrou na reação foi passada para a molécula de gliceraldeído 3-fosfato, formando uma molécula intermediária (tioéster) e o H restante se transformou em H+.
2. Há a entrada de um Pi (fosfato inorgânico) na molécula intermediária, que se liga ao carbono 1, formando a molécula de 1,3-bifosfoglicerato.
Essa etapa é dividida em 2 partes, porque o Pi não tem energia suficiente para se ligar ao gliceraldeído 3-fosfato, por essa razão a enzima gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase parte a reação em 2 momentos: o primeiro sendo a oxidação do gliceraldeído e o segundo a entrada do Pi. A entrada é possível com a separação, pois a oxidação é uma reação favorável (do + para o -), enquanto a fosforilação é uma reação desfavorável, fazendo com que a reação se torne favorável, tendo o acoplamento. (o composto intermediário (tioéster) guarda grande parte da energia da oxidação, fazendo com que a entrada do Pi seja possível).
· Sétima reação: a molécula de 1,3-bifosfoglicerato vai transferir, pela ação da enzima fosfoglicerato cinase, o fosfato do carbono 1 para o ADP, transformando o ADP em ATP e formando a molécula 3-fosfoglicerato, esse será o primeiro ATP produzido pela glicólise. Como a partir da quarta reação está tudo em dobro, foram produzir, então, dois ATPs. 
· Oitava reação: a enzima fosfoglicerato mutase age sobre o 3-fosfoglicerato transferindo o fosfato que estava no carbono 3 para o carbono 2, formando a molécula 2-fosfoglicerato. Isso ajuda na saída do fosfato, pois aproxima as cargas negativas do oxigênio de carbono 1 e o fosfato do carbono 2, criando uma repulsão, fazendo com que a saída dele seja altamente favorável. A célula vai criar condições que torna a presença do fosfato desfavorável, tornando fácil a retirada dele para a formação do ATP. 
· Nona reação: a célula vai retirar uma molécula de H2O da molécula 2-fosfoglicerato, produzindo a molécula de fosfoenolpiruvato. (a reação 7 e 8, tornaram a presença do fosfato altamente desfavorável.)
· Décima reação: o fosfato da molécula fosfoenolpiruvato vai ser transferido para o ADP, formando ATP (dois, pois está tudo em dobro), e a molécula formada com a saída do fosfato é o piruvato (dois, pois está tudo em dobro).
· Décima primeira reação: o piruvato sofre descarboxilação através da ação do complexo piruvato desidrogenase, perde a molécula de CO2, gerando energia e favorecendo a entrada da coenzima A (CoA), formando acetil-CoA 
· Objetivo 2: Explicar o complexo piruvato-desidrogenase.
O complexo piruvato desidrogenase (PDC) desempenha um papel central no metabolismo e regulação celular. Como um complexo multi-enzima canalizador de metabólitos. Ele age como uma nanomáquina completa devido à sua geometria única e pelo acoplamento de uma cascata de reações catalíticas usando "braços oscilantes". O PDC de mamífero e especificamente humano (hPDC) é montado a partir de múltiplas cópias de El e E3 ligadas a um grande núcleo.
O complexo piruvato desidrogenase (PDC) catalisa a descarboxilação oxidativa do piruvato com a formação de acetil-CoA, CO 2 e NADH (H +). O PDC ocupa uma posição chave na oxidação da glicose, ligando a via glicolítica à via oxidativa do ciclo do ácido tricarboxílico. Nos mamíferos, o PDC desempenha um papel de guardião no metabolismo do piruvato para manter a homeostase da glicose durante os estados alimentado e em jejum. O fluxo através de PDC é rigidamente regulado em tecidos sob diferentes condições metabólicas. Isto é conseguido através de modificação covalente do componente limitante da taxa do PDC envolvendo quinases e fosfatases dedicadas. O PDC também está implicado em desempenhar um papel em doenças neurológicas degenerativas, obesidade, diabetes tipo 2 e outras doenças.
As PDCs em procariotas e eucariotas são compostas de múltiplas cópias de três enzimas catalíticas: piruvato desidrogenase (E1), dihidrolipoamida acetiltransferase (E2) e dihidrolipoamida desidrogenase (E3). Estes três componentes catalíticos funcionam sequencialmente, catalisando a descarboxilação oxidativa do piruvato com a formação de acetil-CoA, CO 2 e NADH (H + ). A E1 é um difosfato de tiamina (ThDP) enzima dependente e catalisa dois passos consecutivos: 
1. A descarboxilação de piruvato de CO 2 com a formação de C2α-hidroxietilideno-ThDP (enamina) intermediário 
2. A acetilação redutora dos grupos lipoyl covalentemente ligado ao E2. 
O E2 catalisa a transferência de uma unidade acetil-CoA para formar a acetil-CoA ( k -7 / k 7 ). A transferência de electrões das porções di-hidroliloílo de E2 para FAD e depois para NAD + é realizada por E3. As PDCs eucarióticas superiores possuem um componente estrutural adicional, a proteína de ligação à dihidrolipoamida desidrogenase (E3BP) e duas enzimas reguladoras, piruvato desidrogenase quinase (PDK, quatro isoformas humanas) e piruvato desidrogenase fosfatase (PDP, duas isoformas humanas), totalizando 11 proteínas em PDCh com todas as isoformas incluídas.Além disso, existem duas isoformas da subunidade α1 de E1h que são codificadas por genes separados na maioria dos mamíferos. O gene ligado ao X ( PDHA1 em humanos) codifica a subunidade E1α (PDHA1) presente em todos os tecidos somáticos, enquanto um gene autossômico, intronless ( PDHA2 em humanos) é expresso apenas no testículo. E1h nesta revisão refere-se à proteína PDHA1 expressa em células somáticas.
OBS: Mais recentemente, o PDC surgiu como uma enzima de interesse na biologia do câncer por causa de uma mudança do metabolismo oxidativo para a glicólise aeróbica em alguns tipos de câncer. O foco desta revisão é apresentar desenvolvimentos recentes em aspectos estruturais, bem como em mecanismos catalíticos baseados em estrutura das PDCs
· Objetivo 3: Relacionar as restrições alimentares com as vias energéticas afetadas.
Os substratos energéticos são obtidos principalmente de carboidratos, gorduras e proteínas da dieta. Quando nos alimentamos, os alimentos são digeridos e absorvidos. Os produtos da digestão circulam no sangue, entram em vários tecidos e são eventualmente captados por células e oxidados para produzir energia. Qualquer substrato energético da dieta que exceder as necessidades imediatas de energia é armazenado, principalmente, como triacilglicerol (gordura) no tecido adiposo, como glicogênio (um carboidrato) no músculo, no fígado e em outras células e, em alguma quantidade, como proteína no músculo.
Quando se está jejuando, entre refeições e durante a noite, enquanto se dorme, o substrato energético é retirado dessas reservas e é oxidado para fornecer energia. Todos os dias, é necessário energia suficiente para realizar as funções básicas do corpo e para manter a atividade física. Se não forem consumidos todos os dias alimentos suficientes para manter essa quantidade de energia, as reservas de substratos energéticos do corpo fornecem o restante, e ocorre perda de peso. Inversamente, se forem consumidos mais alimentos do que o necessário para a energia gasta, as reservas de substratos energéticos corporais aumentam, e ocorre ganho de peso.
Além de fornecer energia, a dieta fornece precursores para as biossínteses de compostos necessários para a estrutura, função e sobrevivência celular e tecidual. Entre esses precursores, estão ácidos graxos essenciais e aminoácidos essenciais (aqueles que o corpo necessita, mas não pode sintetizar). A dieta também deve fornecer vitaminas, minerais e água.
A oxidação de substratos energéticos para gerar ATP é chamada de respiração. Antes da oxidação, carboidratos são convertidos principalmente em glicose; gordura, em ácidos graxos, e proteínas, em aminoácidos. As rotas de oxidação da glicose, dos ácidos graxos e dos aminoácidos têm algumas características em comum.
 O catabolismo envolve gastos inevitáveis e primários, atendidos a partir da energia dos alimentos ou da oxidação de reservas corporais (trabalho de mantença, trabalho muscular e termorregulação). Além de atender às exigências para mantença, a energia ingerida também é destinada à síntese de compostos orgânicos, isto é, para o crescimento corporal, produção ou deposição de gordura.
· Referências:
Patel, Mulchand; Nemeria, Natalia; Furey, Willian; Os complexos piruvato desidrogenase: função baseada em estrutura e regulação; Pubmed; 2014
Voet, Donald; Voet Judith G.; Bioquímica; 4°ed.; Artmed; 2013
Nelson; David L.; Cox, Michael M. (et al); Princípios de Bioquímica de Lehninger; 7°ed; Artmed
Guo, J.; Tatur, J.; Zeng, A.P.; Reengenharia do complexo da piruvato desidrogenase humana : da desintegração aos aglomerados altamente ativos; Pubmed; 2017
Colleen Smith; Marks, Allan; Lieberman, Michael; Metabolismo de Substratos Energéticos; Unicamp, 2015