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Farmacologia do trato gastrointestinal Doença ulcerosa péptica Ocorre na região do duodeno e gástrica, em decorrência de alterações na síntese de ácido, aumentando ou diminuindo, concomitantemente relacionadas com alterações na barreira mucosa gástrica. Estômago Subdividido em três porções. O fundo gástrico tem a região de transição entre esôfago e estômago, conhecida como cárdia. O terço médio é o corpo do estômago e a região distal é o antro estomacal, em que o epitélio entre estômago e duodeno é chamada de antro-pilórica. O epitélio gástrico é caracterizado pelas suas invaginações, as fossetas gástricas. As células do fundo das invaginações possuem propriedades glandulares, de acordo com a sua localização. As células do corpo e do fundo são as parietais, secretoras de ácido e fator intrínseco, as principais, secretoras de pepsinogênio e as células tipo enterocromafim (ECL). As células do antro são as do tipo G, produtoras de gastrina e do tipo D, produtoras de somatostatina. Regulação da secreção de ácido A gastrina é o principal estimulador da síntese ácida. Toda vez que ocorre basificação do pH gástrico, ocorre aumento da síntese e liberação desse hormônio, bem como a presença de proteínas e distensão do lúmen. A gastrina, através da microcirculação local chega até o fundo e corpo gástrico e pode agir de dois modos distintos. Quando atua de forma direta, a gastrina age nos seus receptores presentes na célula parietal, e de forma indireta, quando age na célula ECL, de maneira a aumentar a síntese e liberação de histamina, que se liga aos seus receptores H2 na célula parietal. A histamina atua na via da bomba de prótons, um trocador de prótons, que entram na célula, e potássio, quem sai da célula. Na célula parietal também existe o trocador sódio e cloreto, que permite a entrada de Cl-. Quando há próton e cloreto na célula, ocorre formação do ácido clorídrico. A ação da célula ECL também pode ocorrer pelo nervo vago, nos receptores muscarínicos M3, pela atuação da acetilcolina, acontece principalmente na fase cefálica da secreção ácida, de maneira indireta. As células parietais também possuem os receptores M3, de forma que a acetilcolina pode agir diretamente e causar o aumento da secreção ácida. A regulação da gastrina ocorre pela somatostatina, produzida pelas células D. Quando a substância aumenta, ocorre feedback negativo, que diminui a produção e liberação de gastrina. Barreira da mucosa gástrica Barreira produzida pelas células epiteliais, composta de muco e rica em bicarbonato, que mantém o pH neutro próximo ao epitélio. Impede que o ácido e pepsina entrem em contato direto com o epitélio. A região é rica em microcirculação que permite nutrição de forma adequada e regeneração epitelial, com papel fundamental das prostaglandinas. Se há alteração na produção de prostaglandinas, há desregulação da barreira e, consequentemente, ocorre o contato direto da pepsina e do ácido com o epitélio, causando destruição do tecido. Duodeno Dividido em quatro partes. A primeira porção é iniciada pelo bulbo-duodenal, onde geralmente ocorrem as úlceras pépticas. A segunda porção é a papila maior, onde ocorre a liberação da bile e a secreção pancreática. Doenças ácido-pépticas Principais causas ❖ Infecção por Helicobacter pylori ❖ Uso prolongado de AINES ❖ Secreção excessiva de HCl em situação de estresse ❖ Tumor secretor de gastrina (Síndrome de Zollinger-Ellison) Infecção por H. pylori ❖ Associada como fator de risco ao linfoma de tecido linfoide de mucosa gástrica e adenocarcinoma gástrico ❖ Aumenta produção de PAF (fator ativador plaquetário) – Pró trombótico na microcirculação da mucosa gástrica ❖ Urease da bactéria – Converte ureia em amônia, que em contato com o epitélio tem ação deletéria ❖ Diminui produção de bicarbonato no duodeno ❖ Aumenta a liberação IL-8 – Enzimas proteolíticas que atuam no lúmen gástrico Ocorre destruição da barreia mucosa gástrica, com destruição do epitélio. Está 95% relacionada com úlceras duodenais e ocorrem principalmente no bulbo duodenal. O primeiro local colonizado pela H. pylori é o antro gástrico, onde produz gastrite crônica ativa, proporcionando destruição das células D. Sem a produção de somatostatina, a secreção de gastrina fica fora de controle, causando quadro de hipergastrinemia e, consequentemente, aumenta a produção de ácido, conhecido como hipercloridria. Esse ácido passa do estômago para o intestinal, a região sofre alterações citológicas, causando metaplasia no tecido epitelial, que começa a ter características gástricas. O crescimento da bactéria é favorecido. ❖ Úlceras gástricas Existem quatro tipos diferentes. A úlcera do tipo 1 é a mais frequente, presente na pequena curvatura. Já a do tipo 2, além de estar na pequena curvatura, também é duodenal. A úlcera do tipo 3 ocorre na região antro-pilórica. A do tipo 4 está associada ao corpo-fundo gástrico. As úlceras do tipo 2 e 3, tem características idênticas à úlcera duodenal, com gastrite crônica ativa e hipercloridria, a partir do mesmo mecanismo. Já as do tipo 1 e 4, mesmo com a instalação da bactéria no antro, os indivíduos não progridem para a gastrite crônica ativa. Ocorre a migração da bactéria para regiões mais proximais e, consequentemente, ocorre gastrite atrófica, 1 2 3 4 uma inflamação que causa a destruição de células parietais. Ocorre quadro de hipocloridria, mas como a bactéria destrói a barreira mucosa gástrica, qualquer contato com o ácido já causa lesão. ❖ Fármacos empregados Classificação Representantes Supressão ácida Antagonista competitivo de receptores H2 Cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina Inibidores da bomba de prótons Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol Proteção da mucosa Agentes de barreira Sucralfato, bismuto coloidal Prostaglandina e análogos Misoprotol Eliminação bacteriana - Amoxilina, claritromicina, metronidazol e tetraciclina Patologias associadas Refluxo gastroesofágico ❖ Objetivo terapêuticos ➢ Aliviar os sintomas ➢ Promover a cicatrização da esofagite ➢ Prevenir a recorrência e a incidência de lesões ulcerativas no esôfago ➢ Obter pH intra-gástrico perto de 4 ➢ Uso de IBPs, mais eficazes e de longa duração, e antagonistas H2 ➢ Outros fármacos ▪ Agentes procinéticos, como a metoclopramina (plazil), que aumenta o tônus do esficter esofagiano e facilita o esvaziamento gástrico. ❖ Mudanças no estilo de vida ➢ Perda de peso ➢ Evitar alimentos e bebidas que aumentam a produção de ácido, como proteínas ➢ Interromper o tabagismo ➢ Evitar álcool ➢ Consumir refeições menores ➢ Elevação da cabeça Síndrome Zollinger-Ellison Formação de gastrinomas (tumores) no pâncreas e duodeno. Tem incidência de até 1% em pacientes com doença úlcera péptica. Causa aumento de ácido gástrico, levando a quadro de úlcera péptica, esofagite erosiva, diarreia e esteatorreia por lesão da mucosa duodenal. O tratamento é dado por IBPs, como omeprazol e lansoprazol, em doses dobradas. Antiácido Ocorrem reações de neutralização, com produção de sal e, algumas vezes, de gás carbônico. Usados para tratamentos sintomatológicos. Indicações clínicas ❖ Dispepsia ❖ Dispepsia correlacionada com refluxo (RGE) Efeitos adversos ❖ NaHCO3 ➢ Flatulência, náuseas, distensão abdominal ➢ Alteração de pH (alcalose) ➢ Edema, hipertensão ❖ CaCo3 ➢ Hipercalcemia ➢ Aumento de gastrina – rebote ácido ➢ Flatulência, náuseas, distensão abdominal ❖ Al (OH)3 ➢ Hipofosfatemia ➢ Esvaziamento gástrico e constipação ➢ Insuficiência renal pelo acúmulo de alumínio ➢ Osteoporose ➢ Encefalopatia ➢ Miopatia ❖ Mg (OH)2 ➢ Diarreia ➢ Hipermagnesemia Interação medicamentosa Alteram o pH gástrico e da urina, podendo interagir com diversos fármacos. Os antiácidoscontendo alumínio e magnésio podem atuar como agentes quelantes. Antiácidos em geral devem ser administrados duas horas antes ou depois da administração de outros fármacos, uma vez que pode afetar a absorção e eliminação. Antagonistas H2 Antagonistas competitivos reversíveis da histamina, agem na célula parietal. São eles cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina. A cimetidina tem ação anti-androgênica, de forma a limitar a interação da testosterona com seu receptor e é o fármaco da classe que mais interfere no efeito do citocromo P450. Efeitos adversos ❖ Desconforto abdominal ❖ Tontura ❖ Cefaleia ❖ Sonolência ❖ Fadiga ❖ Dor muscular ❖ Boca seca ❖ Exantema O uso crônico da cimetidina causa ação anti-androgênica, uma vez que aumenta os níveis plasmáticos de prolactina e inibe a degradação hepática de estradiol. Isso causa ginecomastia, perda de libido, redução do número de espermatozoides e impotência em homens, nas mulheres causa galactorreia. Indicações clínicas ❖ Tratamento de úlceras duodenais ❖ Tratamento de úlceras gástricas ❖ Gastrite por estresse ❖ Doença do refluxo gastroesofágico Tolerância e rebote ácido A tolerância reduz a eficácia terapêutica com o uso contínuo. Pode ocorrer dentro de três dias do início do tratamento e ser resistente ao aumento da dose. A tolerância é resultante da hipergastrinemia, o aumento da secreção de gastrina promove a síntese e liberação de histamina, que compete com o antagonista pelo receptor e, por estar em maior concentração, consegue ativar a bomba de prótons. Ocorre rebote ácido. Interações medicamentosas ❖ Cimetidina inibe o metabolismo ➢ Benzodiazepínicos ➢ Alprazolam ➢ Clordiazepóxido ➢ Flurazepam, prazepam e triazolam ➢ Derivados da teofilina ➢ Propranolol, matoprolol e labertolol ➢ Fenitoína ➢ Lidocaína ➢ Quinidina ➢ Procainamida ➢ Antagonistas do cálcio ❖ Cimetidina aumenta o efeito da warfarina Inibidores da bomba de prótons (IBPs) ❖ Lansoprazol ❖ Omeprazol ❖ Esomeprazol ❖ Rabeprazol ❖ Patoprazol São pró-fármacos, que não podem sofrer ação do ácido estomacal, por isso são comprimidos revestidos. Devem ser absorvidas no intestino e distribuídas para se ligarem ao canalículo da bomba, em que o pH é 0,8. Neste local ocorre conversão do fármaco à ácido sulfênico, que perde água e torna-se uma sulfenamida cíclica, originando uma ponte de sulfeto com o canalículo da bomba. Ocorre ligação covalente irreversível. Administração ❖ Preferencialmente 30 minutos antes das refeições ❖ Administração com alimentos pode reduzir a taxa de absorção ❖ O uso concomitante com outros antiácidos pode reduzir a eficácia dos IBPs Indicações clínicas ❖ Úlceras gástricas e duodenais ❖ Refluxo gastresofágico ❖ Síndrome de Zollinger-Ellison ❖ Prevenção de úlceras em pacientes usando AINES ❖ Reduzir os riscos de úlceras duodenais recorrentes associadas com infecção pela H. pylori Efeitos adversos ❖ Náuseas ❖ Dores abdominais ❖ Diarreia ou constipação ❖ Flatulência ❖ Enjoo ❖ Vômitos ❖ Cefaleia ❖ Hipersensibilidade ❖ Inchaço ❖ Choque anafilático ❖ Dores musculares ❖ Discrasias sanguíneas ❖ Depressão ❖ Hepatite ❖ Hipocloridria ❖ Hipergastrinemia ❖ Reduz absorção B12 Interações medicamentosas Omeprazol promove a inibição da CYP2C9 e reduz o metabolismo e eliminação da disulfiram, fenitoína, Diazepam e wafarin. Aumenta a expressão da CYP1A2, que aumenta o metabolismo e eliminação da imipramina, teofilina e vários antipsicóticos. A redução da acidez gástrica pode diminuir a biodisponibilidade de ampicilina, cetoconazol e digoxina. Protetores de mucosa Utilizado para diminuir as lesões no epitélio. ❖ Análogos de PGs – misoprostol ❖ Sucralfato ❖ Bismuto coloidal O sucralfato é um gel de sacarose com hidroxi de alumínio. Quando interage em ambiente ácido, forma um gel polímero, preenchendo toda a mucosa gástrica. Protege a região de ulceração por até 6 horas, impedindo o contato com o ácido. Estimula a produção local de prostaglandinas e fatores de crescimento. Utilizado para úlceras duodenais, junto com IBP, na prevenção de gastrite por estresse e em dispepsia induzinda por AINES. Pode causar constipação e acúmulo de alumínio em pacientes com insuficiência renal. O bismuto coloidal também forma um gel ao interagir com o ácido, de forma a recobrir a úlcera e proteger a região. Estimula a produção de prostaglandinas, o que aumenta a secreção de muco e bicarbonato. Além disso, desprende a H. pylori da superfície da mucosa e tem efeito bactericida. Usado para úlceras induzidas por H. pylori e em gastrites e dispepsias associadas à H. pylori. Pode causar diarreia, cefaleia e tontura, toxicidade por bismuto, osteodistrofia, encefalopatia e escurecimento da língua e dentes. Distúrbios de motilidade Sempre que ocorre um estímulo, seja irritação da mucosa por quimioterápicos, radioterapia, distensão ou infecção aguda, as células enterocromafins liberam serotonina. A serotonina liberada interage com o neurônio da via aferente extrínsica central crânio-dorsal, que possuem receptores serotoninérgicos do subtipo 3 (5HT3). A serotonina também interage com os neurônios aferentes periféricos intrínsecos primários (IPAN), que possuem os receptores do tipo 1 (5HT1) e do tipo 4 (5HT4). Quando o neurotransmissor se liga aos do tipo 4, ocorre liberação de acetilcolina e outras moléculas, de forma a estimular o plexo mucoso e o plexo mioentérico do trato gastrointestinal. Agentes procinéticos Distúrbios que diminuem a motilidade causam constipação intestinal, são usados os prócineticos, que aumentam a motilidade comprometida. ❖ Aumentam a pressão no esfíncter esofágico inferior podem ser úteis no refluxo (RGE) ❖ Melhoram o esvaziamento gástrico, podem ser úteis na gastroparestesia e no retardo do esvaziamento gástrico pós cirúrgico ❖ Os agentes que intensificam o trânsito intestinal podem ser úteis no tratamento da constipação ❖ Principais agentes ➢ Antagonistas de receptores µ opióde ▪ Alvimopan ▪ Metilnaltrexona (íleo paralítico) ➢ Antagonistas dos receptores da dopamina (D2) ▪ Metoclopramida ▪ Domperidona ➢ Moduladores dos receptores da serotonina ▪ Alosetron ▪ Tegaserod ▪ Cisaprida ▪ Prucaloprida Antagonistas dopaminérgicos A ativação dos receptores D2 pela dopamine inibe a liberação de acetilcolina dos neurônios mioentéricos, o que causa inibição da motilidade e redução da pressão do esfíncter esofágico inferior. O antagonista permite que a acetilcolina seja liberada, de forma que a motilidade e pressão aumentam. A metoclopramida também atua como agonista de 5HT4 e antagonista de 5HT3. A principal indicação da classe é como antiemético. Possui efeitos adversos extrapiramidais. Moduladores de receptores serotoninérgicos ❖ Aumento da motilidade do intestino delgado e do cólon ❖ Aumento do reflexo peristáltico por estimulação dos neurônios sensoriais intrínsecos do plexo mioentérico (receptores 5HT4). O principal é o prucaloprida, que facilita a neutransmissão colinérgica ❖ Aumento do peristaltismo por ativação sensorial vagal e neurônios espinais extrínsecos (receptores 5HT3) Laxantes Nem todos que sofrem com constipação necessitam de laxante. Muitos causam irritação na mucosa, o que deve ser evitado, já que pode alterar o ritmo biológico do intestino e causar danos secundários. Constipação intestinal ❖ Água constitui 70-85% da massa fecal ❖ Intestino extrai água e minerais do conteúdo intraluminar ❖ Quantidade mensurável de líquidos para expulsão de resíduos ❖ Redução da motilidade e de líquidos faz com que as fezes fiquem endurecidas e impactadas ❖ Dieta ocidental – frequência normal de pelo menos 3 evacuações por semana Tratamento não farmacológico❖ Dieta rica em fibras ❖ Ingestão adequada de líquidos ❖ Exercício físico regular ❖ Atenção da necessidade natural ❖ Evitar fármacos causadores de constipação Fármacos Agentes Tipo Mecanismo Farelo, preparação de psyllium, goma caraia, fibras dietéticas, resinas poliacrílicas hidrofílicas e derivados de celulose Expansores do bolo fecal Efeito hidrofílico, acúmulo de líquido no lúmen intestinal, aumento de volume e amolecimento do bolo fecal, aumento do peristaltismo Docusato de sódio, cálcio ou potássio Amolecedores do bolo fecal Alteração da permeabilidade celular, inibição da absorção ou aumento da secreção de águas e eletrólitos no jejuno e no cólon Óleo mineral Lubrificante Interferência com absorção intestinal de água, tem ação emoliente Lactulose, hidróxido de magnésio, citrato de magnésio, sorbitol, manitol, glicerina, PEG, macrogol Salinos e osmóticos Retenção osmótica de água no lúmen intestinal, estimulação de secreção de fluído e motilidade induzida pelo aumento luminal de colecistocinina Óleo de rícino, derivados de difenilmetano: fenolftaleína, bisacodil; derivados antracênicos: sene, cáscara-sagrada, ruibarbo, dantrona Irritantes ou estimulantes Retenção de água no lúmen intestinal, aumento de motilidade, estimulação de secreção de água e eletrólitos para o lúmen intestinal Efeitos adversos ❖ Intestino preguiçoso ❖ Perturba o equilíbrio eletrolítico ❖ Retenção de sais e água pelos rins ❖ Maior produção de aldosterona ❖ Maior perda de potássio pelo rim ❖ Hipocalemia Antidiarreicos Diarreia é o aumento na frequência das evacuações, alterações no volume e na consistência. Há aumento da motilidade intestinal. Geralmente o que inicia o quadro são infecções por microorganismos, como vírus, bactérias e parasitos, alguns fármacos podem levar à diarreia. Tratamento não farmacológico ❖ Manutenção do equilíbrio eletrolítico ❖ Líquidos via oral ❖ Solução de glicose e eletrólitos ❖ Hidratação endovenosa Farmacologia ❖ Agentes que reduzem a motilidade ➢ Opióides – codeína ➢ Loperamida (imosec) - ➢ Difenoxilato (lomotril, motofen) ❖ Sequestradores de ácidos biliares ➢ Em diarreia induzida por sais biliares – ressecção cirúrgica do íleo distal, doença de Crohn ➢ Colestiramina ➢ Colestipol ❖ Adsorventes ➢ Adsorventes de bactérias e toxinas, reduzindo a liquefação das fezes ➢ Pectina (maçã) ➢ Caulium ❖ Inibidor de encefalinases ➢ Racecadotrila (tiorfan) – antissecretor intestinal, inibidor de encefalinases, não atua sobre a mobilidade do trato Antieméticos A êmese provoca contrações da musculatura diafragmática, aumento da pressão intra- abdominal, contração intercostal e dos músculos da cavidade torácica, contração do antro gástrico, relaxamento do fundo e corpo do estômago, relaxamento esofágico e fechamento da glote. Principais causas ❖ Efeitos adversos de fármacos ❖ Desordens sistêmicas e infecções ❖ Gravidez (prometazina) ❖ Disfunção vestibular ❖ Peritonite ❖ Desordens hepatobiliar ❖ Radiação ou quimioterapia ❖ Náuseas e êmese no pós operatório ❖ Náuseas e vômitos de viagem (cinetose) ❖ Obstrução gastro-intestinal, dismotilidade e infecções Emetogenicidade de agentes quimioterápicos por via intravenosa Nível Incidência de êmese sem profilaxia Fármacos Risco mínimo <10% Bevacizumabe, bleomicina, vincristina, vinorelbina Risco baixo 10 a 30% Cetuximabe, docetaxel, etoposídeo, metotrexato, mitoxantrona, paclitaxel, topotecana Risco moderado 31 a 90% Carboplatina, ciclofosfamida, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, oxaliplatina Risco alto > 90% Carmustina, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, estreptozocina Emetogenicidade de agentes quimioterápicos por via oral Nível Incidência de êmese sem profilaxia Fármacos Risco mínimo < 10% Clorambucila, hidroxiureia, metotrexato, gefitinibe, eritionibe, tioguanina Risco baixo 10 a 30 % Capecitabina, fludabarina Risco moderado 31 a 90 % Ciclofosfamida, etoposídeo, temozolomida, vinorelbina Local de ação dos antieméticos A êmese tem início no bulbo, no centro emético, rica em diversos tipos de receptores (dopaminérgicos 1, muscarínicos, receptor de neurocinina, serotoninérgicos 3). Esse centro está intrinsecamente relacionado com a zona de gatilho, a área prostema, de onde parte a eferência através do nervo vago e frênico, para gerar as alterações fisiológicas. O centro do vômito recebe inputs neuronais do centro de gatilho, aferência via aparelho vestibular, que está envolvida com a cinetose (enjoo de movimento) e via sistema nervoso central devido à quadros de vertigem, memórias, infecções e mudanças no TGI. A serotonina produzida no TGI faz aferência ao centro do vômito via nervo vago por receptores serotoninérgicos 3. O aparelho vestibular é rico em receptores histaminérgicos 1 e muscarínicos 1. Por isso, os anti-histamínicos de primeira geração, de maior lipossolubilidade e por isso penetram mais no sistema nervoso central, podem ser utilizados como antiemético. O principal exemplo é o dramin. Os fármacos atuam nos receptores, de forma a bloqueá-los e, com isso, impedir que ocorra a ativação do centro emético e, consequentemente, as alterações fisiológicas que levam à êmese. Tipo Agentes Locais de ação Mecanismo de ação Anticolinérgicos Escopolamina (hioscina) Zona de gatilho, núcleo do trato do solitário, aparelho vestibular e trato digestivo (M1 e M2) Diminuição da captação de estímulos na zona do gatilho, diminuição de estimulação e condução nas vias vestibulares e inibição da motilidade gastrointestinal Anti-histamínico H2 Buclizina, meclizina, dimenidrinato, ciclizina, hidroxizina, prometazina, difenidramina Centro do vômito, núcleo do trato solitário e aparelho vestibular (H1) Alterações das vias neurais originadas em labirinto Antidopaminérgicos Fenotiazinas (clorpromazina), butirofenonas (droperidol, haloperidal), metoclopramida, bromoprida e domperidona Zona de gatilho, núcleo do trato solitário (D2) e periferia (receptores dopaminérgicos) Bloqueio dopaminérgico, bloqueio da zona de gatilho, aceleração do esvaziamento gástrico e contração do esfíncter esofágico inferior Antisserotoninérgicos (1ª linha) Ondansetrona, granisetrona, tropisetrona, dolasetrona, palonosetrona, ramosetrona Zona de gatilho, núcleo do trato solitário, estômago e intestino delgado (5HT3) Bloqueio direto da zona de gatilho, interferência na transmissão de estímulos por vias aferentes que partem do estômago e do intestino delgado, ação anticolinérgica Antineurocinina - 1 Aprepitanto, fosaprepitanto, dimeglumina - Inibição dos receptores da substância P/NK1, aumento da atividade antiemética dos antagonistas 5HT3 e corticóides Outros Canabinóides Córtex cerebral - ❖ Antagonistas 5HT3 ➢ Indicações clínicas ▪ Êmese por ativação vagal (pós operatório) e quimioterapia ➢ Efeitos adversos ▪ Cefaleia, tontura e constipação ▪ Arritimias ❖ Antagonistas D2 ➢ Indicações clínicas ▪ Náuseas e vômitos associados a vertigem, cinetose e enxaqueca ▪ Vômitos causados por uremia, radiação e gastroenterite ▪ Gastroparesteria ➢ Efeitos adversos ▪ Bromoprida: sonolência, cefaleia, calafrios, astenia e distúrbio da acomodação ▪ Metoclopramida: sintomas extrapiramidais e alergia Antiflatulentos Os fármacos provocam colapso das bolhas de gases produzidas. Os principais são os análogos à simeticona.
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