Farmacos colinérgicos

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Fármacos colinérgicos
Sistema nervoso autônomo 
Transmissão colinérgica
O sistema nervoso autônomo
apresentadiferenças nervosas eanatômicas
.
Ambos possuem feixes de nervos
que
tem origem na medula e se
encaminham até o gânglio motor .
No simpático as origens sãotoracolombar
e
,
no parassimpático ,craniais
e sacrais .
O SNA parassimpático possuilongasfibras pré - gangeionares e , após
o gânglio nervosa, curtas . Issoindica
a proximidade do gânglio
motor com os alvos
,
como omúsculoliso e cardíaco
, glândulasendócrinas
e exócrinas e tecido adiposo . Éativadosomente pela ação da acetilcolina.já o simpático , possui fibras préganglionarescurtas e pós longas , sendo o gânglio motor distante do alvo . Oneurôniopré é ativado somente por acetilcolina, enquanto o pós pode ter diversos
neurotransmissores
,
como noradrenalina
, dopamina e também acetilcolina. Namedulaadrenal
,
o estímulo por acetilcolina promove produção de adrenalina.
Funções fisiológicas
- reação de luta ou fuga
Síntese
A produção de acetilcolina ocorre a partir do
acetil - co A e da colina
, pela ação da enzima
colina- acetiltransfecase . O acetil -cot , produzido
na mitocôndria
,
está presente no citoplasmacelular
, enquanto a colina é obtida através da
Receptores muscarínicos
alimentação e entra no neurônio a partir de transportador de alta afinidade,
sendo esta etapa limitante no processo de síntese .
A acetilcolina é veiculada por transporte dependente de ATP . Fica armazenada
até que ocorra um potencial de ação que
abra os canais de cálcio e permita
que a
vesícula se funda à membrana do amônio e a acetilcolina seja liberada
na fenda sináptica e interaja com seus receptores nicotínicos ou muscarínicos .
O neurotransmissor é degrado pela enzima acetilcolinesterase em colina eacetato
.
A colina é recapturada para o interior do amônio e o acetato é degradado .
No plasma é degradado pela butirilcolinesterase ou pseudocdinesterase .
Agentes influenciadores
• lhemicolínio
Inibe o transporte de colina , o quediminui
a síntese de acetilcolina .
• Vesamicol
Impede a veiculação de acetilcolina,
a deixa incapaz de se manter cheia . Faz
com
que
o neutrotramminoe fique solto no
citoplasma e seja degradado .
•
Toxina botulínica
Quando entra na célula se liga ao
complexo proteico SNARE , responsável pela
fusão da vesícula à membrana . O botox
impede a fusão, de forma a inibir acontraçãomuscular
, já que não háacetilcolina
para se ligar aos receptores nicotínicos da placa motora e assim estimular
a contração muscular esquelética . Pode ser usada para tratar enxaqueca e hiper -
sudorese .
• Agentes bloqueadores despolarizante e não - despolarizante
Inibem a ligação da acetilcolina com seu receptor .
São metabotrópicos , ou seja, acoplados à proteína G . Possuem sete alfa - hélices que
atravessam a membrana
,
no anterior há sítio de ligação com o agonista e , no interior,
associação com a proteína q
Receptores Mn , Mas e MS
A proteína Gq se divide em BJ e
d
.
A porção a ativa a fosfdipase C , que
quebra PIPZ em DAG e IP3 . O IP3 se liga ao canal de cálcio do retículoendoplasmático
e o abre . O DAG ativa a proteína cirrose C , que abre os canais de cá
+
da
membrana e permite sua entrada. A grande quantidade de cálcio na célula
estimula a passagem do potencial de ação , promovendo ativação dos tecidos .
Receptor MZ e M4
Associado à proteína G inibitória , se divide em BJ e d . A d inibe a ação da a-
denilato ciclone . Ocorre diminuição de AMPe , menor ação enzimática , da proteína
cirrose A e
, consequentemente , reduz a concentração intracelular de cálcio . A porção
Receptores nicotínicos
Agonistas colinérgicos
PT abre os canais de potássio , causando hiperpolarização , o que impede orecebimentodo potencial de ação .
O receptor MZ é muito presente no músculo cardíaco, causa diminuição nacontraçãocardíaca
,
na força de contração e frequência .
Funções efeito pós sináptico excitatório
São ionotrópicos , formados por cinco subunidades proteicas que formam um
poro , sendo duas delas d , onde a ligação com o agonista ocorre . As outras sub.
unidades variam e classificam os receptores em musculares e neuronais .
Quando o poro abre, ocorre passagem de sódio para o interior da célula ,
há
despolarizaçãoda membrana, abertura de canais e ativação dos gânglios motores .
Funções
Agonista muxarínicos de ação direta
São utilizados no lugar da acetilcolina ,
uma vez que
esta é rapidamentedegradadapela ação da acetilcolinesterase e butil.
colinesterase
,
além de ter ação difusa via
parenteral .
• Agonista
Acetilcolina e úteros sintéticos da colina Alcaloides naturais
x metacolina × pdicarpina
× carbacol x muscarina
x betanecol xareedina
× onotremorina
Propriedades farmacológicas
Sistema cardiovascular
× menor frequência cardíaca
× menor dromotropismo
× menor vasodilatação
× vasodilatação - ativação de receptor M3 libera NO, que causa vasodilatação em
vasos íntegros .
Trato gastrointestinal
x maior motilidade intestinal - Ms
x maior secreção gástrica - Ms
x inibição da contração dos esfíncteres - Me
Trato urinário
× contração do músculo detrusoe da bexiga - Ms
x maior peristalse uretral - Ms
x relaxamento do esfincter uretral - Me
Glândulas
× maior secreção
Aparelho respiratório
× broncocomtricção
Contração pupilar (miose)
• Atividade muscarínica
• otacmacocinética
Todos
,
exceto amadeira e pilocarpina , são aminas com amônia quaternário , ou
seja , ionizadas positivamente . Possuem baixa absorção via oral e dificuldade em
atravessar a barreira hematoencefálica .
•
Uso terapêutico
• Efeitos adversos
sudorese (pilocarpina)
Hiperatividade brônquica
Náusea, vômito , enjoo , diarréia , cólica , eructação
Salivação e vasodilatação cutânea
Dificuldade de acomodação visual
Bradicardia (metacolina)
• Contra - indicações
-
Asma ; devido à brancoconstrição .
Úlcera ácido péptica ; porque há aumento de Hel .
Insuficiência coronariana ; porque diminui a atividade cardíaca .
Hipertiroidismo ; pode causar arritmia
• Toxicologia
Para intoxicações sérias
{ atropina
via intravenosa como antagonista por competição .
epinefrina para controlar a resposta cardíaca.
Envenenamento por muscarina, aceroleira ou pilocarpina provocam exacerbação dos
efeitos parassimpático, como hipotensão , vasodilatação periférica e falta de ar .
Minimo é o envenenamento por cogumelos Amonita muscarina ou Psciloeybe .
Agonista muxarínicos de ação indireta - Anticdinesterásicos
Substâncias
que
atuam na enzima permitem que a acetilcolina fique
mais
tempo na fenda sináptica , permitindomaior ação .
Possuem três domínios específicos que determinama interação com a enzima : bolsão
acil do sítio ativo
,
subsítio da colina no sítio ativo e local periférico aniônico .
•Anticoeinesterásicos
Endrofônio reversível
× endrofônio ambemônio
× galantamina
× taurina
× donezepil
Éteces do ác
.
carbônico rever .
× fisostigmina
× rivastigmina
× piridostigmina
× neostigmina
Organofosfatos irreversíveis
xD FP × TEPP
× paeation × ecotiofato
×malation x tabun , sarin , somam (arma química)
• Propriedades farmacológicas
Miose, hiperemia conjuntural , menor pressão intraocular .
Maior motilidade gastrointestinal e produção de Hel .
Maior secreção glandular .
Bradicardia
,
menor débito cardíaco e pressão arterial.
• Jacmacoémética
Fisiostigmina
× trato gastrointestinal , tecido subcutâneo , mucosas
Neostigmina e picidotigmina
× amina quaternária ionizada
× via parenteral
x destruição por estenoses plasmáticos, meia vida curta
× excreção urinária
Organofosforados
× altamente eipondúvel , o que dificulta a excreção
× excreção urinária
× metabolização por esterase plasmáticos e hepáticas
•
Uso terapêutico
Íeeo paralítico
atonia de bexiga
Glaucoma
Intoxicação com fármaco colinérgico
Doença de Alzheimer
Desumanização : retira o bloqueador neuromuscular associado à anestesia ; o
aumento da disponibilidade de acetilcolina promove competição .
Miastenia gravis : degradação autoimune dos receptores nicotínicos , com
menor atividadena placa motora e consequente perda de atividade muscular.
• Contra - indicações
-
Asma
Úlcera ácido péptica
Insuficiência coronariana
hipertiroidismo
• Intoxicação por organofosforados
Tratamento com pralidoxima ,
atropina , diazepam paraconvulsão
. lavagem gástrica emedidasde suporte gerais .
Antagonistas muscarínicos
Atuam por antagonismo competitivo dos receptores muscarínicos .
• Tipos
Alcaloides naturais
× atropina
× escopolamina
Derivados semi - sintéticos e sintéticos
× propantelina × tropicamida
× glicopirrolato × ipratrópio e tiotrópio
× pirenzepina xbemfropina
×dicidomina
Propriedades farmacológicas
•Menor secreção glandular
• Sistema cardiovascular
Em doses mais baixas atua em Mn
,
causando bradicardia e em doses maisaltas
,
em Ma , causando taquicardia . A acetilcolina também causa bradicardia
e
,
inicialmente o bloqueador tem o mesmo efeito porquea atropina se ligaigualmente
as receptores muscarínícos e tem efeito primário de inibir os receptores Mn em
gânglios pós sinápticos . Esse gânglio regula a liberação de acetilcolina , quebloqueiaMr . Quando o Mn é bloqueado , essa regulação é perdida e o neurônio pós
ganglioma libera acetilcolina continuamente , o que leva à bradicardia. Quando
a concentração de atropina aumenta, tanto os receptores Mn quanto Ma sãobloqueados, de forma a causar a taquicardia .
• Nos olhos causa midríase e cicloplegia (dificuldade de movimentaramusculatura) .
• Relaxamento dos músculos lisos das vias aéreas brancodilatação) e urinária .
•Menor motilidade intestinal e secreção gástrica
• No SNC a atropina causa leve encitação devido à dificuldade de atravessar abarreirahematoencefálica . Já a escopolamina atravessa facilmente e pode causarsonolência
e amnésia .
Farmacoeinética
•
Alcaloides e compostos terciários possuem rápida absorção via oral .
•
Derivados de amônio quaternário ( ipratrópio e tioteópio ) têm boina absorção
via oral
,
não atravessam a barreira hematoencefálica , mas penetramimediatamente
na conjuntiva ocular .
• Atropina
-Meia vida de 4horas
Metabolismo hepático
- Eliminação renal inalterada .
Bloqueadores neuromusculares 
• Tróspio
Eliminado pelos rins, usado para hiperatividade da bexiga .
• Spatrópio e tiotrópio
Usado para asma e bronquite , como aerossol ou solução para inalação
Dura até 6 e 24 horas
, respectivamente
Usos terapêuticos
contra - indicações
• Glaucoma
• hiperplasia prostática
• Obstrução de trato gastrointestinal ou urinário
Efeitos adversos
•
Xerostomia
•
Rubor
,
maior temperatura corpórea
. Fotofobia
• Tonteira e confusão
Efeito dose - dependente da atropina
Quanto maior a dose de atropina,
maior o efeito adverso . Levaà febre
atropínica , em que a
altatemperatura
ocorre devido à pelemuito quente
e falta de suor .
Tratamento na intoxicação
• Lavagem gástrica
. Fisiostigmina
• Anticonvulsivante
• Suporte respiratório
•
Controle da temperatura corpórea
O receptor nicotínico é ionotrópico , medeia a neurotransmissão pós - sináptica na
junção neuromuscular e nos gânglios autônomos periféricos .No SNC, sua função écontroladapela liberação de neurotransmissores pré - sinápticos . A entrada de sódio
possibilita os potenciais de ação encitatóeios e leva à contraçãomuscular.
Os bloqueadores neuromusculares interferem na transmissão da placa terminal
neuromuscular de diversas formas :
• Bloqueio da transmissão neuromuscular
• Inibição da síntese de acetilcolina
Bloqueio no transporte de colina
Bloqueio no transporte de acetilcolina para vesícula
• Iniciação da liberação
Inibidores do impulso nervoso
Bloqueio do cálcio
Toxinas
• Interferência na atuação pós sináptica nos receptores ; bloqueio da placa
Despolarizante
Adespoeariyantes competitivos
agentes competitivos
Protótipo principal é a D- tulocucacina . É um antagonista competitivo queimpedeque a acetilcolina se ligue ao seu receptor , impedindo a despolarização . Em
pequenas doses atua no bloqueio de canal fechado , mas pode ocorrer bloqueio
mais intenso
,
conhecido como canal aberto
,
uma vez que a
substância penetra no
canal . Dessa forma , o efeito é mais difícil de reverter pelo uso de antiadinesterásico .
Agentes despolarizante
Protótipo utilizado é a succinilcolina. Ligam - se ao receptor nicotínico e atuam
como um agonista, despolarizando - o .
Na fase n tem efeito semelhante à acetilcolina , só que mais prolongado , já que
a substância demora a ser metabolizada , de forma a deixar a membrana irres -
pomiva . Como a musculatura está sendo contraída continuamente , os estímulossubsequenteslevam à uma paralisia flácida , que não é revertida com anticolinesterase
co . Na fase 2 , com a exposição contínuaà despolarização , a membrana começa a
se repolarizar para receber estímulo .No entanto, não pode ser despolarizadanovamente
porque os outros canais ficam dessensibilizados , é facilmente revertido .
Efeitos farmacológicos
São dose dependente .
• Paralisia por agente competitivo : músculos de contração rápida , olhos e faringe na
mandíbula
,
membros e tronco →músculos intercostais no diafragma .
• Tubocuearina e compostos quaternários não atravessam a barreira hematoencefálica .
• Gânglios
Aumento da liberação de histamina Broncoespasmo
- Diminuição de potássio intracelular _ Aumento da secreção
Tubocurarina faz o bloqueio parcial dos gânglios da membrana suprarrenal ,
levando à queda da pressão arterial e taquicardia .
Pancurônio tem ação vagoética , aumenta a frequência cardíaca
Succinilcolina : bloqueia os gânglios
Usos clínicos
• Cirurgias . Manobra ortopédica
• Afecções espásticas . Controle da ventilação
• Controle da convulsão . Loaringocospia , broncoscopia
Jarmacocinética
Efeitos adversos
• Bradicardia . Paralisia respiratória
• Liberação kí . Paralisia prolongada
Queimados
,
traumatismos . Hipertermia maligna
•
Aumento da pressão intraocular
contratura da musculatura entra . ocular
Interação medicamentosa
• Inibidores da colinesterase
[
Reverte BNM adespdarizantes
Prolonga BNM despolarizante
• Anestésicos gerais
Ação estabilizadora da junção neuromuscular
• Antibióticos aminoglicosídeo
Sinergismo com BNM competitivo (adespdarizantes)
• plaqueadas do canal de
cálcio
Bloqueio ganglioma