Anti-inflamatórios não esteroidais - parte 2

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➔AINES - Anti-inflamatórios não esteroidais 
 
▪ O mecanismo de ação dos AINES é baseado na inibição da via das 
COX; 
 
➔Utilidade dos AINES: 
▪ Analgésicos; 
▪ Anti-inflamatórios; 
▪ Anti-térmicos; 
▪ Anti-coagulantes (anti-plaquetário, reduzindo a síntese de 
tromboxano); 
 
➔Efeitos adversos 
▪ Gastrite e ulceração duodenal, porque reduzem a produção de 
prostaglandinas (as prostaglandinas são responsáveis por reduzir 
a secreção de HCl, além disso atuam promovendo maior 
produção de muco de bicarbonato); *O ácido acetilsalicílico além 
disso, lesa diretamente a mucosa estomacal; 
▪ Aumento do tempo de sangramento (por inibir COX-1 e impedir 
a formação de tromboxano A2 na plaqueta); 
▪ Retenção de H2O e Na+ (não é no edema, é no corpo todo e está 
relacionado à prostaglandina no Rim. No rim é preciso um bom 
fornecimento de sangue para a excreção de água e sódio, é 
preciso prostaglandinas lá para favorecer a excreção. Sem 
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prostaglandina, o fluxo renal estará reduzido, por isso retém água 
e sódio. É preciso estar atento com a interação com anti-
hipertensivos, porque anti-hipertensivos promovem “não-
retenção” de sódio e água); 
▪ Insuficiência Renal (a redução da perfusão renal acaba gerando 
insuficiência. Por isso uma pessoa que já tem insuficiência precisa 
ter cuidado ao usar AINES); 
▪ Parto tardio (as prostaglandinas no útero promovem a contração 
uterina. O AINES diminui a prostaglandina, aí a capacidade de 
contração diminui e o parto pode se estender); 
 
➔CICLO-OXIGENASES - COX 
COX-1 COX-2 
 
-Expressa constitutivamente em 
muitas células; 
 
-Tem tendência em sintetizar 
tromboxanos, prostaglandinas, 
prostaciclinas; 
 
 
-Encontra-se em determinados 
tecidos como o cérebro, 
intestinos, rins, testículos, 
glândula tireoide, pâncreas; 
 
-É induzida por IL-1, TNF-α nos 
processos inflamatórios; 
 
-Tem tendência em sintetizar 
prostaglandinas (PGE2) e 
prostaciclinas; 
 
 
COX-1 ➔ Constitutiva 
▪ TXA2 (plaquetas), PGI2 (endotélio e córtex renal), PGE2 (medula 
renal e útero) 
 
COX-2 ➔ Induzida 
▪ Macrófagos e outras células produzem citocinas, endotoxinas e 
mitógenos ➔ produção de proteases, PGs e outros mediadores 
inflamatórios ➔ causando inflamação; 
▪ A COX-2 tem relação com processos inflamatórios, mas não é só 
isso ➔ é importante na manutenção do fluxo sanguíneo...; 
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▪ ➔Inibidores não seletivos: os pequenos, entram nos dois; 
▪ ➔Inibidores seletivos: os maiores, se ligam em COX-2, ou tem 
mais afinidade pela COX-1; 
▪ A COX-2 tem um sítio mais largo, isso 
faz com que consigamos sintetizar 
substâncias químicas onde as menores 
entram nos dois, mas as que tenham 
volume maior só entram na COX-2; 
 
▪ Inibidores de COX-2 são 
quimicamente maiores, e a expectativa 
é que tenham efeitos adversos 
menores porque inibem a enzima mais 
relacionada à inflamação; 
 
▪ O fato de ser seletivo não 
necessariamente inibe a inflamação 
como um todo; 
 
 
 
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▪ Inibidores muito seletivos COX-2 começaram a dar IAM, AVE 
isquêmico... 
▪ Dietas ricas em Ômega 3 consegue ser incorporado na cascata 
do ácido aracdônico e induz a produção de TxA3 , que é menos 
ativo que o TxA2 e produz menos agregação plaquetária e 
vasoconstrição ➔ fisiologicamente você diminui a produção de 
TxA2 sem usar um fármaco; 
 
 
 
 
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➔INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX 
▪ Efeitos terapêuticos 
-Anti-inflamatório moderado (se eu quiser efeito forte, eu uso 
glicocorticoide); 
-Analgésico moderado (se eu quiser efeito forte, eu uso opióides); 
-Antipirético; 
-Antitrombótico; 
 
▪ Efeitos adversos 
-Irritação gástrica; 
-Erosão gástrica; 
-Aumento do sangramento; 
-Lesão renal (devido ao fluxo renal reduzido, não tem 
prostaglandina para dilatar as arteríolas); 
-Eventos cardiovasculares; 
-Reações anafilactóides (algumas pessoas têm alergia à AINES); 
 
*Em casos de DENGUE, não se usa AINES porque você pode induzir 
hemorragia. 
 
 
Numa dor de dente fraca ou 
moderada por exemplo, você não vai 
usar um glicocorticoide/opióide. 
Deixa de drama. 
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➔INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 
▪ Efeitos terapêuticos 
-Anti-inflamatório moderado; 
-Analgésico moderado; 
-Antipirético; 
-Antitrombótico; 
 
▪ Efeitos adversos 
-Irritação gástrica; 
-Erosão gástrica; 
-Sangramento; 
-Lesão renal; 
-Eventos cardiovasculares; 
-Reações anafilactóides (algumas pessoas têm alergia à AINES); 
 
➔CLASSES DE AINES 
▪ Eu tenho várias substâncias de várias classes químicas; 
▪ Por isso uma pessoa pode ter uma alergia a um e não a outro; 
▪ AINES não é tudo a mesma coisa; 
 
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➔PRINCIPAIS FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS 
 
▪ AINES seletivos 
-Derivados sulfonilfenílicos: Celecoxib, Rofecoxib, Valedcoxib, 
Nimesulida; 
 
▪ AINES não seletivos 
-Salicilatos: AAS; 
-Derivados ácido propiônicos: Ibuprofeno e Naproxeno; 
-Indóis: Indometacina; 
-Derivados e pirazolona: Aminopirina, Dipirona; 
-Oxicans: Piroxicam; 
-Derivados de p-aminofenólicos: Paracetamol; 
-Nabumetona; 
 
 
 
 
 
 
 
É o mesmo 
nome para 
Paracetamol 
Mais utilizados 
atualmente 
(principalmente em 
reumatologia) 
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➔SALICILATOS 
▪ Analgésico (cefaléia, artralgia, cólics 
menstruais, mialgia, dor de dente, etc...); 
▪ Antipirético; 
▪ Anti-reumático (inibe a inflamação, mas 
não interrompe o progresso nem causa 
remissão da doença); 
▪ Antiagregante plaquetário (dose menor); 
▪ Antitrombótico; 
▪ Profilático do infarto e do reinfarto do 
miocárdio; 
 
*O ácido acetilsalicílico é O ÚNICO que ao se ligar ao sítio da COX, 
forma uma ligação covalente ➔ É o único inibidor IRREVERSÍVEL 
➔ o efeito da aspirina perdura por mais tempo, por isso uma pequena 
quantidade para inibição da agregação plaquetária é suficiente; 
-Se for fazer cirugia, pelo menos uma semana antes você tem que parar 
te tomar Ácido acetilsalicílico pelo menos 1 semana antes; 
 
➔A capacidade de inibição irreversível é, na verdade, na COX-1. 
Na COX-2 ela gera uma mudança estrutural que faz com que o 
perfil se substâncias produzidas pela COX-2 mude. 
 
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O ácido acetilsalicílico age parando de induzir a formação de pró-
inflamatórios, causa alterações na COX-2, fazendo ela produzir 
mediadores anti-inflamatórios; 
*O ácido acetilsalicílico difere 
na farmacocinética de acordo 
com a quantidade que a pessoa 
ingere. 
 
Em doses usuais = tempo de 
meia vida é de 3h. 
 
▪ Se a pessoa intoxica, a 
capacidade de metabolização fica 
saturada e o tempo de meia-vida 
pode chegar a 15 horas ➔ o tempo 
de meia-vida varia 
 
 
 
*Em caso de febre de origem viral o uso de AAS é contraindicado 
em crianças, porque acontece a chamada SÍNDROME DE REYE. 
Não se sabe como acontece: 
▪ Doença rápida, de rápida progressão e muitas vezes fatal, que 
acomete o cérebro e o fígado, decorrente do uso de salicilatosem conjunto com infecção viral; 
▪ Redução progressiva desde a década de 60; 
▪ Afeta principalmente crianças: 6 meses a 15 anos, mas pode 
ocorrer em qualquer idade; 
▪ Sintomas: edema cerebral e hipertensão intracraniana (com 
cefaleia, vômitos e irritabilidade evoluindo para alteração do 
nível de consciência e coma) e esteatose hepática com 
insuficiência hepática; 
▪ Pode evoluir com falência neurológica e hepática seguida de 
falência de múltiplos órgãos e óbito; 
 
 
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➔DICLOFENACO 
▪ Propriedades farmacológicas: 
-Anti-inflamatório, analgésico, 
antipirético; 
-Potente inibidor da COX ➔ a maioria 
fala que é não-seletivo, mas o 
GOODMAN fala que ele inibe mais 
COX-2; 
-Reduz concentrações intracelulares 
de ácido aracdônico em leucócitos; 
-Mais potente que naproxeno e 
indometacina; 
 
▪ Usos clínicos: 
-Como anti-inflamatório: artrite reumatoide, 
osteoartrite, espondilite anquilosante; 
-Como antipirético: dores da coluna vertebral, na dor 
pós-traumática aguda, na dor pós-operatória, 
disminorreia; 
 
➔DERIVADOS DO ÁCIDO INDOLACÉTICO 
Indometacina 
▪ Potente ação anti-inflamatória; 
▪ Aparenta ter maior toxicidade; 
▪ Inibidor direto da motilidade dos 
neutrófilos; 
▪ Antipirético eficaz na doença de 
Hodgkin; 
▪ Para promover o fechamento do 
canal arterial persistente em recém-nascidos ao 
inibir eicosanoides vasodilatadores PGE2 e PGI2 ➔ a 
manutenção do canal arterial tem a ver com as 
prostaglandinas ali ➔ PERIGO: durante a gestação 
pode acelerar o fechamento desse canal (por isso, é 
contraindicado o uso de anti-inflamatórios nas mães); 
▪ Casos de artrite reumatoide, espondilite anquilosante, 
osteoartrite; 
É tudo diclofenaco, a diferença é 
o sal. Isso vai influenciar na forma 
de administração, absorção... 
 
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Efeitos adversos: 
▪ Além dos comuns aos AINES, pode causar psicose; 
▪ Mais efeitos adversos sobre a mucosa gástrica; 
 
➔DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO 
▪ Relativamente recentes; 
▪ Apresentam maior tolerância em relação à 
indometacina e ácido acetilsalicílico ➔ são 
considerados um pouco mais seguros; 
▪ Entretanto ➔ Alteram a função plaquetária e 
prolongam o tempo de sangramento; 
 
Drogas importantes desse grupo: 
▪ Ibuprofeno; Naproxeno; Flurbiprofeno; Fenoprofeno; 
Cetoprofeno; Oxoprozin; 
 
➔DERIVADOS DO OXICAM 
Piroxicam 
▪ É tão eficaz quanto a aspirina, o 
naproxeno e o Ibuprofeno, porém mais 
bem tolerado; 
▪ Exerce efeitos adicionais na modulação 
da função dos neutrófilos, inibindo a 
colagenase, a proteoglicanase e o surto 
oxidativo; 
▪ Meia vida longa ➔ administrado uma vez ao dia; 
 
Uso clínico: 
▪ Artrite reumatoide; 
▪ Osteoartrite; 
 
Efeitos adversos: 
▪ Comuns aos AINES; 
▪ Gastrointestinal: ulceração; 
▪ Prolonga o tempo de sangramento ➔ é antiplaquetário; 
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➔PARACETAMOL 
▪ Efeito analgésico, antitérmico; 
▪ Não narcótico ➔ porque não reduz a consciência; 
▪ Efeito anti-inflamatório fraco ➔ Porque o meio 
inflamado está mais ácido. Além disso, macrófagos 
liberam NO (óxido nítrico), isso inativa o 
Paracetamol ➔ In vitro ele inibe COX, In vivo não 
consegue; 
▪ No SNC essa interação não acontece, porque no 
meio lá não tem espécies reativas de oxigênio ➔ 
Aí o paracetamol atravessa a barreira 
hematoencefálica e consegue inibir a COX no SNC 
➔ por isso ele tem efeito antipirético; 
 
Efeitos colaterais: 
▪ Dose terapêutica: 
-Raros efeitos colaterais, sendo eles: reações 
cutâneas alérgicas; 
▪ Dose alta: 
-Ingestão regular por longo período: 
aumento do risco de lesão renal; 
▪ Dose tóxica: 
-Hepatotoxicidade grave e potencialmente 
fatal, podendo ocorrer também toxicidade 
renal; 
*Alcoólatras podem apresentar 
hepatotoxicidade com doses muito menores; 
▪ O PARACETAMOL POR SI SÓ NÃO É 
HEPATOTÓXICO, o produto metabólico em 
doses tóxicas (n-acetil-p-benzoquinonaim) 
que é hepatotóxico; 
▪ N-acetilcisteína é usada para 
desintoxicação por paracetamol ➔ porque 
aumenta a produção de glutationa; 
▪ Há estudos que relacionam o uso de 
Paracetamol durante a gestação com o 
transtorno do espectro autista e com 
hiperatividade; 
 
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➔DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS 
Dipirona 
▪ NÃO FAZ PARTE DOS AINES, mas tem um 
mecanismo de ação parecido; 
▪ Amplamente utilizada no Brasil; 
▪ É um anti-inflamatório fraco; 
▪ Excelente ação analgésica e antipirética; 
▪ Mecanismo de ação: Inibição de COX-1 e COX-2, 
ou ambas. Não é suficiente para explicar seus 
efeitos; 
▪ Cogita-se que os metabólitos da dipirona têm 
ação opióide fraca; 
▪ No Brasil ainda é utilizada porque ainda não tem 
muita relação com a agranulocitose fatal ➔ talvez nossa genética 
da mixigenação confere maior resistência; 
 
*Pode produzir agranulocitose fatal, edema, tremores, náuseas, 
vômitos, reações alérgicas; 
 
➔Inibidores seletivos da COX-2 
▪ Reduzidos efeitos adversos sobre o aparelho gastrointestinal; 
▪ Pouco impacto sobre inibição da agregação plaquetária; 
 
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▪ Os efeitos anti-inflamatórios do COX-2 não são tão superiores aos 
não seletivos ➔ clinicamente tem a mesma eficácia; 
▪ Vantagem de inibidores seletivos ➔ efeitos sobre o TGI e pouco 
impacto sobre a inibição da agregação plaquetária reduzidos; 
▪ O problema é que quando são muito seletivos COX-2 acaba 
favorecendo a cascata de coagulação; 
 
 
 
UM RESUMÃO DE TUDO... 
 
 
 
 
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SUBSTÂNCIA MEIA VIDA COMENTÁRIO 
Aspirina 3-5h 
Um dos fármacos mais 
consumidos no mundo, 
também utilizado em 
condições não-inflamatórias. 
Ibuprofeno 2h 
Fármaco de 1ª escolha. 
Menos efeitos adversos. 
Paracetamol 2-4h 
Inibidor seletivo COX-3? 
Ingestão regular pode causar 
hepatotoxicidade e lesão 
renal. 
Diclofenaco 1-2h 
Potência moderada. Risco 
moderado de efeitos 
adversos no TGI. 
Indometacina 2h 
Potente inibidor de COX in 
vitro; elevada incidência de 
efeitos colaterais no TGI, 
cefaleia e tontura. 
Inibidores de COX-2 
Calecoxib 11h 
Toxicidade no TGI 
acentuadamente menor. 
Rofecoxib 17h 
Toxicidade no TGI 
acentuadamente menor. 
 
FÁRMACO 
CLASSIFICAÇÃO DE 
RISCO 
AMAMENTAÇÃO 
Ácido 
acetilsalicílico 
Categoria D – Alto 
Risco 
Evitar a amamentação 
Ibuprofeno 
Categoria D – Alto 
Risco 
Compatível 
Paracetamol 
Categoria B – Baixo 
risco 
Compatível 
Dipirona 
Categoria C – Risco 
moderado 
Evitar a amamentação até 
48h após o uso