Tutorial: Anatomia e Histologia do Fígado

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Módulo: Metabolismo Corporal
Problema 04: Von Gierke
· Descrever a anatomia e histologia do fígado 
Anatomia
O fígado possui uma face diafragmática convexa e uma face visceral relativamente plana, ou mesmo côncava, que são separadas anteriormente por uma margem inferior aguda.
· A face diafragmática do fígado é lisa e tem forma de cúpula, onde se relaciona com a concavidade da face inferior do diafragma. Os recessos subfrênicos- extensões superiores da cavidade peritoneal (saco maior)- existem entre o diafragma e as partes anteriores e posteriores da face diafragmática do fígado. Os recessos subfrênicos são separados em recesso direito e esquerdo pelo ligamento falciforme, que se estende entre o fígado e a parede anterior da abdome. A parte do compartimento supra-cólico da cavidade peritoneal imediatamente inferior ao fígado é o recesso subepático. O recesso hepatorrenal é a extensão póstero-superior do recesso subepático, situado entre a parte direita da face visceral do fígado, o rim direito e a glândula supra-renal. O recesso hepatorrenal é uma parte da cavidade peritoneal inferior dependente da gravidade em decúbito dorsal, comunica-se anteriormente com o recesso subfrênico direito.
A face diafragmática do fígado é coberta por peritônio visceral, exceto posteriormente, na área nua do fígado, onde está em contato direto com o diafragma. A área nua é demarcada pela reflexão do peritônio do diafragma para o fígado como as lâminas anterior e posterior do ligamento coronário. Elas se encontram à direita para forma o ligamento triangular direito e divergem para a esquerda para envolver a área nua triangular. A lâmina anterior do ligamento coronário é contínua à esquerda com a lâmina direita do ligamento falciforme, e a lâmina posterior é contínua com a lâmina direita do omento menor. Próximo ao ápice do fígado cuneiforme, as lâminas anterior e posterior esquerda do ligamento coronário se encontram para formar o ligamento triangular esquerdo. A veia cava inferior atravessa um profundo sulco da veia cava na área nua do fígado.
· A face visceral do fígado é coberta por peritônio exceto na fossa da vesícula biliar e na porta do fígado- uma fissura transversal onde os vasos, o plexo nervoso hepático e os ductos hepáticos que suprem e drenam o fígado entram e saem. Ao contrário da face diafragmática lisa, a face visceral possui múltiplas fissuras e impressões por contato com outros órgãos. Duas fissuras sagitais, unidas centralmente pela ponta do fígado transversal, formam a letra H na face visceral. A fissura sagital esquerda é o sulco contínuo formado anteriormente pela fissura do ligamento redondo e posteriormente pela fissura do ligamento venoso. O ligamento redondo do fígado é o remanescente fibroso da veia umbilical, que conduziu sangue oxigenado e rico em nutrientes da placenta para o feto. O ligamento redondo e as pequenas veias paraumbilicais seguem na margem livre do ligamento falciforme. O ligamento venoso é o remanescente do ducto venoso fetal, que desviava sangue da veia umbilical para a VCI, evitando o fígado.
· Externamente, o fígado é dividido em dois lobos topográficos e dois lobos acessórios pelas reflexões do peritônio da sua superfície, fissuras formadas em relação àquelas reflexões e vasos que servem ao fígado e à vesícula biliar. Estes lobos superficiais não são lobos verdadeiros, como o termo é usado geralmente às glândulas, e possuem apenas relação secundária com a arquitetura interna do fígado. O plano essencialmente mediano definido pela fixação do ligamento falciforme e fissura sagital esquerda separa um lobo direito grande e um lobo esquerdo muito menor. Na face visceral inclinada, as fissuras sagitais direita e esquerda circundam e a porta do fígado transversa demarca dois lobos acessórios: o lobo quadrado anterior e inferiormente e o lobo caudado posterior e superiormente. O lobo caudado é assim chamado porque frequentemente dá origem a um “cauda” na forma de um processo papilar alongado. O processo caudado estende-se para a direita, entre a VCI e a porta do fígado, unindo os lobos caudado e direito.
· O fígado possui fígado direito e esquerdo funcionalmente independentes, que têm tamanhos muito mais semelhantes do que os lobos anatômicos; entretanto, o fígado direito ainda é um pouco maior. Cada parte recebe seu próprio ramo primário da artéria hepática própria e veia porta, e é drenada por seu próprio ducto hepático. O lobo caudado, pode ser considerado um terceiro fígado; sua vascularização é independente da bifurcação da tríade portal e é drenado por uma ou duas pequenas veias hepáticas, que entram diretamente na VCI distal às veias hepáticas principais. O fígado pode ainda ser subdividido em quatro divisões e depois em oito segmentos hepáticos cirurgicamente ressecáveis, cada um servido independentemente por um ramo secundário ou terciário da tríade portal.
Histologia
· Com exceção da área nua, o fígado é completamente envolvido pelo peritônio, que forma um epitélio simples pavimentoso sobre a cápsula de tecido conjuntivo denso modelado (cápsula de Glisson) desta glândula. O fígado é incomum, pois seus elementos de tecido conjuntivo são escassos; portanto, a maioria do fígado é constituída de células parenquimatosas uniformes, os hepatócitos.
· Os lóbulos hepáticos clássicos são demarcados por delgados septos conjuntivos e por áreas de tecido conjuntivo.
· O fígado é revestido por uma cápsula delgada de tecido conjuntivo que se torna mais espessa no hilo, por onde a veia porta e a artéria hepática penetram no fígado e por onde saem os ductos hepáticos direito e esquerdo e os linfáticos. Estes vasos e ductos são circundados por tecido conjuntivo ao longo de toda a sua extensão, até o término nos espaços porta entre os lóbulos hepáticos. Neste ponto, forma-se uma delicada rede de fibras reticulares que suporta os hepatócitos (células do fígado) e células endoteliais dos capilares sinusóides. 
· Os hepatócitos são células epiteliais agrupadas em placas interconectadas. Em cortes histológicos, unidades estruturais denominadas lóbulos hepáticos podem ser observadas. O lóbulo hepático é formado por uma massa poligonal de tecido cujo tamanho oscila. Em certos animais os lóbulos são separados entre si por uma camada de tecido conjuntivo. Nos humanos, isso não ocorre, os lóbulos estão em contato ao longo de grande parte de seu comprimento, tornando difícil o estabelecimento de limites exatos entre lóbulos diferentes. Em algumas regiões da periferia dos lóbulos existe tecido conjuntivo contendo ductos biliares, vasos linfáticos, nervos e vasos sanguíneos. Estas regiões, os espaços porta, estão presentes nos cantos dos lóbulos. O fígado humano contém de 3 a 6 espaços porta por lóbulo, cada um contendo um ramo da veia porta, um ramo da artéria hepática, um ducto e vasos linfáticos. O ducto é revestido por epitélio cúbico e todas essas estruturas estão envoltas numa bainha de tecido conjuntivo.
· Os espaços entre as placas celulares contêm capilares, os sinusóides hepáticos, que são vasos irregulares dilatados compostos por uma camada descontínua de células endoteliais fenestradas, é circundado e sustentado por uma delicada bainha de fibras reticulares e contêm macrófagos conhecidos como células de Kupffer. As células endoteliais estão separadas dos hepatócitos adjacentes por uma lâmina basal descontínua e um espaço subendotelial conhecido como espaço de Disse, que contém microvilos dos hepatócitos e células armazenadoras de lipídeos, também conhecidas como células de ito. As células de kupffer são encontradas na superfície luminal das células endoteliais.
· Explicar Glicogênese e Glicogenólise
Glicogênese
1°Etapa: Formação da UDP-glicose a partir da glicose-1-fosfato pela ação da enzima UDP-Glicose pirofosforilase
O pirofosfato gerado é rapidamente degradado pela pirofosfatase inorgânica
(reação irreversível).
· Regulação enzimática da fosforilase:
· Insulina: estimula a glicogenólise
· Glucagon: estimula a glicogênese
2°Etapa: Formação de polímero inicial de glicose
A glicogeninapossui um oligossacarídeo de unidades de glicose α-1,4 ligadas ao átomo de oxigênio de um radical tirosina
Inicia a polimerização de 8 unidades de glicose
3°Etapa: Síntese de glicogênio a partir de um polímero primário, glicogenina, a partir da enzima glicogênio sintase.
4°Etapa: Ramificação da cadeia
A ramificação é formada pela enzima ramificadora, amilo transglicosidase, que transfere um bloco de 7 glicoses, contendo o terminal não redutor, vindo de uma cadeia de pelo menos 11 oses, formando uma ligação α-1,6 com a cadeia principal.
 O novo ponto de ramificação tem que estar pelo menos 4 glicoses de distância de um preexistente.
A glicogênio sintase continua alongando a cadeia, concomitantemente a enzima ramificadora catalisando sua reação.
Consequências biológicas: Com a ramificação o glicogênio fica mais solúvel em H2O, além disso, a síntese e degradação do glicogênio ficam mais rápidas.
Glicogenólise
Ocorre quando há uma baixa de glicose plasmática (exercícios, intervalo entre refeições)
A degradação envolve um mecanismo de desramificação.
A reação catalisada pela fosforilase é o passo limitante da glicogenólise.
1°Etapa: Pela ação da enzima glicogênio fosforilase, que catalisa a remoção sequencial de radicais glicose da extremidade não redutora da molécula de glicogênio, quebrando as ligações α-1,4, a glicose + Pi é convertida em glicose 1-fosfato.
A glicose 1-fosfato é o produto da glicogenólise e precisa ser convertida a glicose-6-fosfato para ter função biológica:
· No fígado: glicose é liberada para a corrente sanguínea.
· No músculo: glicose é direcionada para a via glicolítica
2°Etapa: A glicose 1-fosfato é transformada em glicose 6-fosfato pela ação da enzima fosfoglicomutase.
3°Etapa: Enzimas desramificadoras (quebra da ligação α-1,6)
Glucona Transferase: transfere 3 moléculas de glicose anteriores ao glicosil que forma a ligação α-1,6 para a cadeia principal do glicogênio.
Amilo (α-1,6) glicosidase: quebra a ligação α-1,6 por hidrólise, gerando glicose.
A cadeia de glicogênio está linear, sem nenhum impedimento para a ação catalítica da glicogênio fosforilase. 
O produto final será a glicose 1-fosfato
Regulação: 
· Glicose-6-fosfato
· Ativa glicogênio sintase glicogênese
· Inibe glicogênio fosforilase glicogenólise
· AMP cíclico
· Integra as regulações da glicogenólise e da glicogênese reciprocamente ativando a fosforilase e inibindo a glicogênio-sintase.
· Insulina
· Age reciprocamente: inibindo a glicogenólise e estimulando a glicogênese.
· Glucagon
· Age reciprocamente: inibindo a glicogênese e estimulando a glicogenólise.
· Explicar Gliconeogênese e o Ciclo de Cori
Gliconeogênese
· Formação de glicose a partir de substratos não glicídicoslactato, aminoácidos e glicerol;
· Ácidos graxos não são substratos para a reação; Piruvato desidrogenase - irreversível
· Acontece simultaneamente à glicólise
· Ocorre no fígado e no rim. O fígado é o principal órgão que produz glicose para os órgãos que necessitam dela.
· Essa reação fornece energia para as células
· Consumo de energia para a realização da gliconeogênese: oxidação de ácidos graxos e aminoácidos 
· Primeiro Passo:
Na mitocôndria o piruvato será transformado em oxaloacetato, pela ação da enzima piruvato carboxilase + biotina + CO2. Após essa transformação o oxaloacetato vai ser convertido em malato para sair da mitocôndria por ação da enzima malato desidrogenase e há a oxidação de um NADH em NAD+. Já fora da mitocôndria o malato volta a ser oxaloacetato por ação da mesma enzima malato desidrogenase e há a redução de um NAD+ em NADH.
· Segundo Passo: reação reversível 
O oxaloacetato vai ser transformado em fosfoenol-piruvato pela ação da enzima fosfoenolpiruvatocarboxilase, há a saída se um CO2 e a conversão de um GTP em GDP + Pi
OBS: O mesmo caminho pode ser usado para formar o fosfoenolpiruvato a partir do piruvato, “revertendo” o passo final da glicólise mas a reação não é exatamente o oposto da glicólise!
	- Enzimas diferentes.
	- Intermediário extra.
	- Gasto de energia é maior do que o ganho na glicólise.
 
· A Glicólise ao Contrário
A partir do fosfoenolpiruvato, as mesmas enzimas da glicólise são capazes de fazer as reações ao contrário até transformá-lo em frutose 1,6-bifosfato.
Como esta é a fase de “pagamento” da glicose, se formos na direção contrária vamos gastar ATP e NADH!
 
· Últimos dois passos da gliconeogênese não são o exato oposto da glicólise.
· Substratos e produtos são os mesmos.
· Enzimas são diferentes.
· O ATP gasto na primeira fase da glicólise não é recuperado!
· Enzimas: 
As enzimas atuantes neste processo correspondem às mesmas atuantes no processo glicolítico, com exceção das de atividades 
· Compostos Precursores (outros substratos)
· As três maiores fontes de carbono para a gliconeogênese em humanos são: lactato, glicerol e em tecidos como músculo em exercício ou hemácias, assim com aminoácidos, particularmente alanina. 
· O lactato é produzido pela glicólise anaeróbica por adipócitos durante o estado alimentado, sendo convertido em piruvato pela enzima lactato-desidrogenase.
· Glicerol é liberado das reservas adiposas de triacilglicerol e entra na rota gliconeogênica como diidroxiacetona fosfato(DHAP).
· Aminoácidos provém principalmente do tecido muscular, onde podem ser obtidos pela degradação de proteína muscular. Todos os aminoácidos, exceto a leucina e a lisina, podem originar glicose ao serem metabolizados em piruvato ou oxaloacetato. A alanina, principal aminoácido gliconeogênico, é produzida no músculo a partir de outros aminoácidos e de glicose.
Ciclo de Cori
· Ciclo de Cori ou via glicose-lactato-glicose-
· ocorre no músculo esquelético e nas hemácias.
· Consiste na oxidação de glicose em lactato, com posterior transporte desse produto para o fígado. É uma cooperação metabólica entre músculos e fígado. 
· Com um trabalho muscular intenso, o músculo usa o glicogênio de reserva como fonte de energia. Durante um curto período de intenso esforço físico, a distribuição de oxigênio aos tecidos musculares pode não ser suficiente para oxidar totalmente o piruvato. Nestes casos, a glicose é convertida a piruvato e depois a lactato, através da via da fermentação láctica, obtendo os músculos ATP, sem recorrer ao oxigênio. Este lactato acumula-se no tecido muscular e difunde-se posteriormente para a corrente sanguínea. 
· Quando o esforço físico termina, o lactato é convertido a glicose através da gliconeogênese, no fígado. O indivíduo continua a ter uma respiração acelerada por algum tempo: o O2 extra consumido neste período promove a fosforilação oxidativa no fígado e, consequentemente, uma produção elevada de ATP.
· O ATP é necessário para a gliconeogênese, formando-se então a glicose a partir do lactato, e esta glicose é transportada de volta aos músculos para armazenamento sob a forma de glicogênio.
· Estrutura química do lactato na sua forma ácida.
· O ciclo evita que o lactato se acumule na corrente sanguínea, o que poderia provocar acidose láctica. Embora o sangue se comporte como uma solução tampão, o seu pH poderia diminuir (tornar-se-ia mais ácido) com um excesso de lactato acumulado.
· O ciclo é muito importante para manter a glicemia constante durante o período de elevada atividade física.
· Definir a doença de Von Gierke
A doença de Von Gierke é a mais comum das glicogenoses, doenças de armazenamento de glicogênio, as complicações metabólicas da doença incluem hipoglicemia, acidose láctica, hiperuricemia, hipofosfatemia e adenoma hepático. 
A glicogenose tipo I é caracterizada pela deficiência no complexo da glicose-6-fosfatase (G-6- Pase), uma enzima composta por um sistema multicomponente que compreende o sítio ativo na superfície luminal do retículo endoplasmático e três translocases, responsável pela hidrólise da glicose 6-fosfato em fosfato e glicose durante o metabolismo do glicogênio. Trata-se de uma anomalia gerada pela mutação no gene que codificaesta enzima, cuja frequência na população é de 1:100.000 nascimentos. Existem quatro subtipos para essa patologia: 
1. Tipo Ia, caracterizado por uma disfunção na unidade catalítica deste complexo enzimático que é responsável por desfosforilar a glicose 6-fosfato; 
2. Tipo Ib, relacionado com o transporte deficiente de glicose 6-fosfato; 
3. Tipo Ic, caracterizado por um defeito no transportador de fosfato do retículo endoplasmático para o citoplasma; 
4. Tipo Id, relacionado com uma disfunção da saída de glicose. 
Essa enfermidade compromete a glicemia, uma vez que o glicogênio estocado não é metabolizado pelas células hepáticas e renais, contribuindo para o quadro de hipoglicemia, hepatomegalia, hiperlipidemia, hiperuricemia, retardo no crescimento e acidose láctica. Testes enzimáticos e a análise da mutação no gene que codifica essa enzima é uma alternativa para o diagnóstico da doença, inclusive pré-natal.
A glicogenose tipo Ia é de herança genética autossômica recessiva, ou seja, têm um risco de ocorrência de 25% a cada gestação de pais heterozigotos. Essa incidência pode estar subestimada, pois estudos indicam que muitas crianças morrem antes do diagnóstico da doença. A glicogenose tipo Ia representa cerca de 25% das glicogenoses.
O tratamento da doença de von Gierke é feito principalmente através da dieta. Os objetivos da dietoterapia são manter a homeostase da glicose para prevenir as reações hipoglicêmicas e fornecer proteínas e calorias suficientes para o balanço positivo de nitrogênio e para o crescimento normal evitando déficit de crescimento e as demais alterações metabólicas. A distribuição de macronutrientes da dieta deve ter percentual de 30 a 45% de carboidrato oferecido na forma de amido de milho cru e os carboidratos totais deve atingir de 60 a 70% do total energético da dieta. A distribuição de lipídios deve abranger de 20 a 25% das calorias sendo seguida a mesma proporção de uma dieta comum para as gorduras monoinsaturada, poliinsaturada, saturada e colesterol, a proteína deve atingir de 10 a 15%. A frutose e a galactose são metabolizados à glicose-6-fosfato, portanto deve-se evitar o consumo de lactose, frutose e sacarose, que podem provocar acidose láctica, no entanto não há concordância científica sobre a restrição desses monossacarídeos
· Referências
Moore, Keith; Dalley, Arthur; Anatomia Orientada para Clínica, 5°ed, Guanabara Koogan, 2007
Junqueira, Luiz; Carneiro, José; Histologia Básica, 11°ed, Guanabara Koogan, 2008
Gartner, Leslie; Hiatt, James; Tratado de Histologia em Cores, 3°ed; Elsevier; 2007
Frederico Nunes; Doença de Von Gierke: estudo de revisão; Rev. de Pediatria SOPERJ; 2009
Carolina Sales Vitor Oliveira; Ludmilla Saraiva (et al); Glicogenoses: uma revisão geral; UFU; 2014