Imunologia - Reações de hipersensibilidade

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Reações de hipersensibilidade
Hipersensibilidade do tipo i
· Ativação de mastócitos ou basófilos (células efetoras) mediadas por IgE seguida de uma reação inflamatória aguda
· Produção de IgE
· Alérgenos são primeiramente processados por APCs (macrófagos e células dendríticas)
· APCs liberam IL-4, que induz células T CD4 naive a se tornarem células T CD4 TH2 que produzem IL-4 e IL-5
· IL-4 faz com que os plasmócitos produzam IgE ao invés de IgM
· IL-5 estimula a produção e ativação de eosinófilos 
· Ativação de mastócitos (reexposição)
· Existem IgE alérgeno-específicas na membrana do mastócito
· O antígeno se liga a IgE específica na membrana do mastócito
· É causada uma reação de hipersensibilidade imediata com liberação de mediadores pré-formados
· Histamina, fatores quimiotáticos de eosinófilos e serotonina 
· Fatores da resposta imediata produzem edema tecidual e broncoconstrição de brônquios e bronquíolos terminais 
· Reação tardia 
· Os mastócitos sintetizam (de novo) e liberam prostaglandinas (PGs), leucotrieno (LTs) e fatores de ativação plaquetaria (PAF)
· Esses mediadores inflamatórios prolongam a reação inflamatória aguda iniciada por mediadores da fase imediata
· LTs aumentam a permeabilidade vascular, causam broncoespasmos e recrutam neutrófilos, eosinófilos e monócitos 
· PGD2 aumenta a produção de muco e causa broncoespasmos 
· PAF tem função similar aos leucotrieno e prostaglandinas, além de causar agregação plaquetaria
Hipersensibilidade do tipo IV
· Independe de anticorpos, imunidade mediada por células T (CMI)
· Iniciada pela ativação por antígenos de células T CD4 e/ou CD8
· A resposta inflamatória tem, às vezes, um atraso (dias ou horas)
· Funções da CMI
· Controlar infecções causadas por vírus, fungos, helmintos, micobactérias e patógenos bacterianos intracelulares 
· Importante em certas reações de rejeição a enxertos
· Envolvida na vigilâncioa tumoral 
· Tipos de reações CMI
· DTH é um tipo de CMI que envolve primariamente células T CD4 (Mycobacterium tuberculosis vai ser usada como exemplo)
· A primeira fase da DTH envolve o processamento do antígeno (bacilos da tuberculose nesse caso) por APCs (no caso da tuberculose macrófagos alveolares)
· Após processar o bacilo, macrófagos alveolares interagem com receptores de classe II em células T CD4 naive localizadas em linfonodos, levando estas a secretarem IL-2, o que estimula a proliferação de linfócitos CD4
· Macrófagos alveolares secretam IL-12 causando a diferenciação de T CD4 naive em células da linhagem CD4 TH1 ou células de memória
· Células CD4 TH1 produzem IFN-gama, que futuramente intensifica a conversão de células T naive em células de memória
· Algumas dessas células de memória continuam no linfonodo, enquanto outras caem na circulação e faram parte do “pool” de memória por longos períodos de tempo
· Se a célula CD4 TH1 sofrer reexposição pelo bacilo via interação com macrófagos, elas liberam IFN-gama, que ativam os macrófagos, e, portanto, intensificam a fagocitose e eliminação da bactéria
· Macrófagos alveolares ativados mudam sua morfologia e passam a ser chamadas células epitelioides
· Com a ajuda do TNF, as células epitelioides se agregam e são cercadas por um alo de linfócitos T CD4, produzindo um granuloma
· Frequentemente macrófagos ativados se fundem para formar células gigantes multinucleadas
· As células do bacilo possuem uma parede celular com rico conteúdo lipídico, o que faz com que a porção central do granuloma seja composto por material que representa necrose caseosa 
· A reação cutânea à tuberculina é outro exemplo de DTH envolvendo células T CD4
· Derivados de proteína purificada (PPD) contendo antígenos do bacilo é injetado intradermico
· Células de Langerhans na pele fagocitam e processam o PPD
· Estas células, via MHC de classe II, reagem com CD4 TH1 de memória e causam a ativação de ambas as células e a liberação de citocinas que produzem a reação inflamatória, esta alcança seu pico em 24-72 hrs
· Na DTH, se as APCs liberarem IL-1, IL-6 e IL-23 juntamente com o fator de crescimento TGF-beta, as células T CD4 naive se diferenciam em células TH17 
· A ativação dessa linhagem causa a liberação de citocinas que recrutam neutrófilos e monócitos para o sítio inflamatório
· Importante para a defesa contra patógenos bacterianos extracelulares (neutrófilos) e fungos (neutrófilos e monócitos), além de agir como um mediador imune da inflamação crônica que está envolvida na reação de autoimunidade (monócitos)
· DTH envolvendo macrófagos, células CD4 TH2 e eosinófilos é importante na asma crônica
· Macrófagos processam antígenos e via MHC classe II interagem com células CD4 TH2 causando a liberação de eotaxina, IL-4 e IL-5
· IL-5 e eotaxina recrutam e ativam eosinófilos, que liberam MBP, proteínas catiônicas e LTs
· A inflamação resulta em danos das células epiteliais nos pulmões, broncoconstrição e potencial para DPOC
· DTH em dermatites de contato
· A patofisiologia envolve indução e uma fase de elicitação
· Na fase de indução, pequenas moléculas do alérgeno entram na pele e se ligam as células de Langerhans
· Antígenos processados são apresentados para células T CD4 que se diferenciam nos linfonodos regionais em células de memória CD4 TH1, enquanto outras tornam-se linfócitos T CD8 de memória que entram na circulação
· Na fase de elicitação, a reexposição ao antígeno leva a apresentação do antígeno para os linfócitos T CD8 de memória
· A ativação destes linfócitos leva a liberação de citocinas que mediam as reações inflamatórias características da dermatite, usualmente após horas de exposição
· Pruído, eritema, edema e formação de vesículas com fluido claro
· Citotoxicidade mediada por células T CD8
· Células citotóxicas T CD8 interagem com receptores MHC I alterados em células neoplásicas, infectadas por vírus ou de enxertos e causam lise celular
· A lise é causada por perforinas e granzimas armazenados em grânulos da célula T CD8