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6 Doença de Wilson

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1. Metabolismo do cobre, relacionando com a doença de Wilson;
- Os indivíduos consomem 1 a 3 mg de cobre diariamente, dos quais aproximadamente 50% são absorvidos pelas vias gastrointestinais. A maioria das dietas contém quantidades adequadas de cobre, e certos alimentos (p. ex., mariscos, fígado, cogumelos, chocolate e nozes) contêm quantidades particularmente altas.
- Na homeostase normal, o cobre é absorvido pelo estômago e duodeno, onde a absorção é mediada por genes específicos de captação do cobre (p. ex., hCTR1).
- O cobre é absorvido por um processo regulado pela metalotioneína (MT). Como o zinco também estimula a MT, uma dieta rica em zinco bloqueia o transporte do cobre na mucosa intestinal. Cádmio e ferro também podem inibir a absorção do cobre por mecanismo similar.
- O gene da doença de Menkes (ATP7A), que codifica uma ATPase transportadora de cobre com alta homologia ao ATP7B, transporta cobre das células epiteliais intestinais pela corrente sanguínea, onde é ligada pela albumina ou aminoácidos e transportada até o fígado e outros órgãos e tecidos.
- Dentro do fígado, o cobre pode ser (1) incorporado em ceruloplasmina, uma enzima multifuncional contendo seis ou sete átomos de cobre por molécula, (2) usado na síntese de outras enzimas que necessitam de cobre, (3) ligado pela metalotioneína, uma proteína que fornece um armazenamento e depósito de desintoxicação de cobre e outros elementos metálicos vestigiais; ou (4) excretada na bile.
- Na circulação sistêmica, 90 a 95% do cobre encontra-se ligado à ceruloplasmina e o restante liga-se à albumina e a outras moléculas. O cobre é fornecido às células tanto pela ceruloplasmina quanto pela albumina; contudo, devido à ligação entre o cobre e a ceruloplasmina ser mais forte, a albumina é a principal responsável pela oferta de cobre aos tecidos.
- Na doença de Wilson, a integração do cobre a ceruloplasmina é geralmente prejudicada, refletindo o comprometimento do transporte de cobre para o compartimento trans-Golgi, onde ocorre o processamento de ceruloplasmina. Isto resulta em baixos níveis circulantes de holoenzima ceruloplasmina.
- As mutações do gene ATP7B levam tanto à deficiência no acoplamento do cobre à ceruloplasmina quanto à excreção do cobre pela bile. A produção de ceruloplasmina não é comprometida na DW, porém sua liberação na forma livre de ferro, apoceruloplasmina, promove hipoceruloplasminemia devido à meia vida curta dessa proteína. Já o comprometimento da excreção de cobre na bile promove o aumento da concentração de cobre sérico livre e o consequente acúmulo do metal nos tecidos.
- A excreção de cobre na bile é invariavelmente comprometida, produzindo a sobrecarga hepática maciça de cobre, se a doença não for reconhecida. Estes achados indicam que a incorporação do cobre à ceruloplasmina e sua excreção biliar são ambas mediadas pelo produto do gene da doença de Wilson em condições normais.
- Níveis circulantes de ceruloplasmina e cobre sérico total estão baixos em muitos pacientes com a doença de Wilson. Uma característica que distingue a doença de Wilson é a quantidade de cobre sérico não ligado à ceruloplasmina, que é cerca de cinco vezes os valores normais nos pacientes com doença de Wilson.
- Portanto, o principal componente fisiopatológico da doença de Wilson é a sobrecarga hepática de cobre, resultante da excreção biliar defeituosa do metal. Se o diagnóstico não for feito, a sobrecarga de cobre subsequentemente envolve outros tecidos, incluindo o cérebro, particularmente sensível a perturbações na homeostase de oligoelementos.
2. Definição, quadro clinico, diagnóstico diferencial, diagnóstico e tratamento da doença de Wilson;
- A doença de Wilson é um distúrbio autossômico recessivo do metabolismo do cobre. Os indivíduos acometidos acumulam níveis anormais de cobre no fígado e (posteriormente) no cérebro como consequência de mutações em ambos os alelos do gene da doença de Wilson.
- O gene foi identificado em 1993 e codifica uma ATPase transportadora de cobre expressa principalmente no fígado, no qual sua principal função é a excreção de cobre hepático para as vias biliares.
- A incidência da doença de Wilson, definida como a ocorrência de novos casos, é de aproximadamente 1 em 30.000 a 40.000 nascimentos. Para populações especiais nas quais a consanguinidade é comum, o risco de traços autossômicos recessivos, como a doença de Wilson, é maior.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
- As características clínicas na apresentação da doença de Wilson incluem doença hepática inespecífica, anormalidades neurológicas, enfermidade psiquiátrica, anemia hemolítica, síndrome tubular renal de Fanconi e várias anormalidades esqueléticas.
- A idade influencia a apresentação específica na doença de Wilson. Quase todos os indivíduos que apresentam doença hepática têm menos de 30 anos de idade, enquanto aqueles com sinais neurológicos ou psiquiátricos podem variar entre a primeira e a quinta década de vida. 
- Independentemente do quadro clínico inicial, porém, algum grau de doença hepática está invariavelmente presente.
- Em pacientes com apresentações neurológicas, as anormalidades incluem a dificuldade da fala (disartria), distonia, rigidez, tremor ou movimentos coreiformes, marcha anormal, escrita descoordenada e (raramente) uma neuropatia motora e sensorial periférica combinada.
** A doença de Wilson pode ser classificada apropriadamente como uma desordem do movimento.
- Os sinais e sintomas neurológicos refletem uma predileção pelo envolvimento dos núcleos da base (p. ex., caudado, putâmen) no cérebro destes indivíduos. A doença de Parkinson e outros distúrbios do movimento podem ser confundidos no diagnóstico.
- Em apresentações psiquiátricas, as alterações na personalidade (irritabilidade, raiva, ausência de autocontrole), depressão e ansiedade são sintomas comuns. Tipicamente, os pacientes apresentam este comportamento no final da adolescência ou no início da terceira década de vida, um período durante o qual o abuso de substâncias químicas também é uma consideração diagnóstica.
- A doença de Wilson deve ser formalmente excluída em todos os adolescentes e adultos jovens com sinais psiquiátricos de início recente.
- Nas apresentações hepáticas, os sinais e sintomas incluem icterícia, hepatomegalia, edema e ascite. Efeitos endócrinos secundários à doença hepática podem incluir puberdade tardia ou amenorreia. A hepatite viral e a cirrose frequentemente são considerações diagnósticas iniciais em indivíduos com doença de Wilson.
- Além do cérebro e do fígado, o olho é um sítio primário do depósito de cobre na doença de Wilson, produzindo um sinal patognomônico — o anel de Kayser-Fleischer. O anel de K-F é um depósito anular dourado a marrom-esverdeado de cobre na periferia da córnea.
> Este sinal diagnóstico importante aparece primeiro como um crescente lunar superior, em seguida desenvolve-se inferiormente e acaba se tornando circunferencial.
> Exames com lâmpada de fenda são necessários para detectar o anel de K-F em seu estágio inicial de formação. O cobre também pode acumular-se no cristalino e produzir a catarata em “girassol”.
> Cerca de 95% dos pacientes com sinais neurológicos apresentam o anel de K-F, enquanto este sinal aparece em aproximadamente 65% daqueles com manifestações hepáticas. A terapia com quelantes de cobre promove o clareamento e até mesmo o desaparecimento do cobre da córnea com o decorrer do tempo.
- A anemia hemolítica que resulta de efeitos tóxicos diretos do cobre sobre a membrana das hemácias pode ocorrer na doença de Wilson. Em geral, está associada a uma liberação de quantidades maciças de cobre hepático na circulação, um fenômeno que pode ser súbito e catastrófico.
- A disfunção renal da doença de Wilson é de natureza tubular e promove perdas anormais de aminoácidos, eletrólitos, cálcio, fósforo e glicose. Presumivelmente, este efeito está relacionado com a toxicidade do cobre. Altos níveis de cobre foram observados previamente nos rins de pacientes com esta condição. O tratamento com quelação de cobre frequentemente