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Tutorial: Etapas da Carcinogênese

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têm sido publicados sobre os mecanismos da carcinogênese induzida por S. haematobium, indicando que este processo é multifatorial e possui diversos estágios, os quais englobam vários mecanismos. Os ovos desse helminto induzem a uma resposta inflamatória crônica e de irritação na bexiga, que parece estar associada à evolução de lesões inflamatórias a tumores malignos. Essa resposta em torno dos ovos dá origem a fatores e produtos geno - tóxicos que podem causar instabilidades genômicas nas células hospedeiras. Essa instabilidade pode levar a alterações na regulação dos genes supressores tumorais e oncogenes, bem como na estimulação de respostas proliferativas nas células hospedeiras que visam reparar danos teciduais causados pela inflamação. Além disso, as células inflamatórias, infectadas pelo Schistossoma, foram encontradas participando da ativação de vias metabólicas pró-carcinogênicas através da liberação de aflatoxinas e formação de nitrosaminas de óxido nítrico. Acredita-se que a resposta imune do hospedeiro contra os ovos desse parasita seja a principal causa associada ao desenvolvimento da neoplasia. Dessa forma, o processo de carcinogênese mediado por esses helmintos estaria associado à fibrose induzida pelos ovos desse parasita, com consequente proliferação, hiperplasia e metaplasia do epitélio da bexiga, sendo que esta helmintose está associada a risco aumentado de metaplasia ou hiperqueratoses em mais de 2,8 vezes; infecção bacteriana crônica associada à infecção por S. haematobium, com consequente produção de nitrosaminas (compostos carcinogênicos), as quais podem gerar diversas mutações no locus p53; retenção da urina na bexiga por períodos prolongados, com consequente aumento das concentrações de produtos carcinogênicos endógenos associados à resposta imune do hospedeiro; aumento nos níveis de betaglicuronidase na bexiga, como consequência da infecção por esse parasita; aumento dos danos de alquilação no DNA comumente observado em tecidos com câncer de bexiga associado à esquistossomose. Assim, está estabelecido que o S. haematobium leva à inflamação das células resultante do aumento de estresse oxidativo devido à deposição de ovos no tecido. Estudos sugerem que os níveis aumentados do estresse oxidativo levam a processos genotóxicos e de ativação de vias de reparo, os quais visam impedir que resíduos gerados pela resposta inflamatória provocada pelos ovos de Schistossoma, como óxido nítrico, gerem alquilações no DNA via compostos N-nitrosos. Um excesso de alterações no genoma pode resultar na associação observada de esquistossomose e carcinoma de bexiga.
· Objetivo 02: Explicar os mecanismos moleculares da metástase
INTRODUÇÃO 
A metástase é o resultado final de múltiplos processos que envolvem a propagação das células tumorais de neoplasias primárias a órgãos distantes, sua adaptação a microambientes distintos e, consequentemente, a manutenção do crescimento tumoral nesses novos órgãos. A metástase é um aspecto importante na sobrevida do paciente, uma vez que é responsável por aproximadamente 90% da mortalidade dos pacientes com câncer. Apesar das melhorias no diagnóstico, nas técnicas cirúrgicas e nas terapias locais e sistêmicas, a maioria dos óbitos por câncer é devida às metástases, frequentemente, resistentes às terapias convencionais. Assim, nossa habilidade de tratar efetivamente o câncer é altamente dependente da nossa capacidade de interferir no processo metastático. No entanto, a disseminação metastática é um processo ineficiente, pois somente uma pequena parcela de células tumorais adquire o potencial de formar metástases. Pacientes podem apresentar células tumorais na circulação sanguínea e não possuir metástases. Uma das maiores barreiras ao tratamento é a heterogeneidade das células cancerosas no tumor primário e no sítio metastático. O microambiente do órgão específico pode modificar a resposta do tumor metastático à terapia sistêmica. Dessa forma, é importante entender a patogênese da metástase desde os níveis molecular e celular até sistemicamente. Ao final deste capítulo espera-se que o leitor compreenda: (i) as etapas do processo metastático; (ii) a transição epitélio-mesênquima e (iii) o conceito de nicho pré-metastático.
PROCESSO METASTÁTICO 
O processo metastático envolve múltiplas etapas como a disseminação de células cancerosas para órgãos anatomicamente distantes e sua posterior adaptação ao novo microambiente tecidual. Cada um desses eventos é impulsionado pela aquisição de alterações genéticas e/ou epigenéticas nas células tumorais e pela interação dessas com as células do estroma adjacente, facilitando ou impedindo o processo de invasão e metástase. Para a metástase ser formada, a célula tumoral necessita passar por uma sucessão de eventos complexos, chamada de cascata de invasão e metástase. Nessa cascata, as células do tumor primário (i) perdem a adesão célula-célula, (ii) invadem localmente a matriz extracelular, (iii) migram ativamente pelo estroma, (iv) invadem a membrana basal, (v) intravasam o endotélio dos vasos sanguíneos, (vi) sobrevivem ao rigoroso ambiente da circulação, (viii) extravasam pelo endotélio vascular, (ix) sobrevivem no parênquima do órgão-alvo, primeiramente em forma de micrometástase e (x) reiniciam seus programas proliferativos nos sítios metastáticos e geram crescimento de neoplasias detectáveis clinicamente.
INVASÃO 
A arquitetura do epitélio normal age como uma barreira para a invasão e deve ser rompida pelas células neoplásicas na evolução dos carcinomas, que correspondem a pouco mais de três a cada quatro cânceres em adultos. A invasão local envolve a entrada das células tumorais no estroma associado ao tumor primário e em seguida ao parênquima do tecido normal adjacente ao tumor. Para invadir o estroma, a célula tumoral deve alterar as interações célula-célula (caderinas e integrinas) e violar a membrana ou lâmina basal. A perda funcional de E-caderina está associada ao desenvolvimento de diversas neoplasias (carcinomas de mama, cólon, próstata, estômago, fígado, pele, rim e pulmão). As células passam a expressar N-caderina, a qual potencializa as interações com fibroblastos e células endoteliais. Em melanomas, a perda de E-caderina permite que as células tumorais saiam da epiderme e invadam a derme. Por sua vez, a expressão de N-caderina em células de carcinoma de mama está relacionada com o aumento da motilidade e invasão. Na maioria das neoplasias malignas existem dois tipos de invasão: a invasão por agregados celulares (invasão coletiva) e por célula única (invasão individual). Na invasão coletiva, as células unidas por interações célula-célula formam uma unidade assimétrica onde, no front de migração, encontram-se as células com características mais migratórias, as quais “arrastam” as demais células pela força motriz gerada. A invasão individual ocorre por dois programas distintos: (i) invasão mesenquimal dependente de proteases e integrinas, ou (ii) invasão ameboide independente de proteases e integrinas, mas dependente de quinases. Em resposta às influências no microambiente, as células tumorais podem mudar entre as várias estratégias de invasão. Assim, uma forte supressão da invasão de uma única célula requer inibição concomitante de ambos os programas de invasão. Alguns reguladores da invasão agem como fatores pleiotrópicos que modulam simultaneamente componentes das duas vias (o microRNA, miR-31, inibe a invasão do câncer de mama via supressão de α5 integrina da via mesenquimal e Rho, organização do citoesqueleto] da via ameboide). 
TRANSIÇÃO EPITÉLIO-MESÊNQUIMA 
Para que ocorra o evento metastático, as células neoplásicas passam por um processo denominado transição epitélio-mesênquima (EMT), processo que envolve a dissolução das junções aderentes e perda da polaridade celular para que a célula tumoral de origem epitelial passe a expressar um conjunto de genes característicos de células de origem mesenquimal (como as células do tecido conjuntivo) e, dessa forma, adquirir a capacidade de migrar e invadir o