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Tutorial: Etapas da Carcinogênese

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na ausência de qualquer ganho líquido ou perda de algumas células O processo de metástase é descrito como ineficiente, pois estima-se que somente uma a cada 10.000 células tumorais presentes na circulação tem a capacidade de gerar um nódulo metastático. O sucesso na colonização no órgão-alvo pode ser influenciado pela capacidade de autorrenovação das células tumorais disseminadas. Apenas uma subpopulação das células neoplásicas denominadas células iniciadoras de tumor possui essa extensa capacidade de autorrenovação, expressando fatores de transcrição envolvidos na transição epitélio-mesênquima, tais com Snail, Twist e ZEB1 e miRNAs. Ao resolver as incompatibilidades microambientais e ativar as vias de autorrenovação, uma minoria das células tumorais disseminadas tem sucesso na conclusão do processo de colonização metastática e, assim, gera metástases macroscópicas clinicamente detectáveis. Dessa maneira, através da acumulação de alterações genéticas e/ ou epigenéticas, bem como a cooperação das células não neoplásicas do estroma, as células tumorais são capazes de completar um complexo processo biológico que culmina na formação de proliferações macroscópicas, com risco de vida para o paciente. 
TEORIA SEMENTE E SOLO 
O que determina que as células tumorais tenham preferência por alguns órgãos específicos e não por outros? Por que existe esse fenômeno de organotropismo das metástases? Quando as células tumorais migram do tumor primário, estas percorrem o organismo pela circulação sanguínea e/ou linfática. Com base nisso, seria lógico pensar que a frequência de aparecimento das metástases nos órgãos fosse um processo randômico. Entretanto, no século XIX, o cirurgião inglês Stephen Paget não testemunhava isso. Ele analisou necrópsias de pacientes com câncer de mama e descobriu que o fígado tinha mais metástases do que o baço, apesar de ambos terem um fluxo sanguíneo parecido. Assim, considerou que as lesões metastáticas ocorrem preferencialmente em determinados órgãos. Ele propôs que se as células tumorais fossem como sementes espalhadas, a resposta a essa questão estaria alojada no solo. Só em solo fértil elas irão proliferar. Desta forma, estabeleceu a teoria da semente e do solo, na qual as células tumorais precisam de órgãos que ofereçam as condições necessárias para sua sobrevivência e proliferação. Não obstante, a teoria não foi levada em consideração por bastante tempo. Quarenta anos após a sua publicação, o patologista norte-americano James Ewing propôs uma teoria diferente. Segundo ele, o fenômeno de organotropismo das metástases é explicado a partir de um ponto de vista apenas mecânico, uma vez que depende da estrutura anatômica vascular, do fluxo sanguíneo e da drenagem linfática. Nesta teoria, as células tumorais são retidas sem especificidade no primeiro órgão que encontrem pela circulação. Diferente da teoria da semente e do solo, a teoria de Ewing prevaleceu por mais de 50 anos. Mais para frente foram publicados vários experimentos que elucidariam a questão. Um deles foi o trabalho de Isaiah J. Fidler. Em um primeiro experimento, injetaram-se células de melanoma nos camundongos. Fidler analisou o que acontecia com essas células. Descobriu que elas ficavam retidas nos órgãos do camundongo, mas uma grande parte morria semanas depois. Só sobreviveram aquelas que tinham ficado no pulmão, dando origem à metástase. Dessa forma, percebeu-se que não era suficiente que as células tumorais chegassem aos órgãos para gerar focos metastáticos. Outro experimento foi então delineado. Junto com Ian Hart, enxertaram tecido embrionário de pulmão e rim no flanco de camundongos isogênicos (geneticamente idênticos) e depois injetaram células de melanoma. Se fosse um fenômeno dependente somente do fluxo sanguíneo, a probabilidade de ter metástases em ambos os enxertos seria igual. No entanto, apesar de encontrar o mesmo número de células tumorais retidas nos tecidos enxertados, só o enxerto de pulmão e o próprio pulmão do camundongo desenvolveram metástases. Concluíram então que o processo metastático depende tanto das características das células tumorais como da presença de um “solo fértil para ter germinação”. Atualmente é considerado que as duas teorias se complementam; a teoria da semente e do solo e a teoria anatômica/mecânica, uma vez que os dois fatores contribuem durante o processo metastático. 
NICHO PRÉ-METASTÁTICO 
O que seria para uma célula tumoral, um solo fértil? Por que alguns órgãos são mais receptivos do que outros para a formação de metástases? Por definição, solo fértil não é somente o ambiente que já tem as condições necessárias para a semente desenvolver-se, mas também aquele capaz de fornecer o que ela vai precisar conforme cresce. No contexto tumoral esse solo é conhecido como microambiente hospedeiro. Mesmo antes da célula tumoral ter saído para formar lesões secundárias, o microambiente do tecido-alvo já está em processo de “fertilização”. Inicia com o nicho pré-metastático que, em outras palavras, é a preparação do lugar para o recebimento da célula tumoral. Apesar de desconhecermos muitos dos mecanismos celulares e moleculares envolvidos na seleção do local de metástase, tem sido demonstrado que como parte do processo ocorre aumento da expressão de fibronectina nos órgãos-alvo mediada por células do estroma e/ou stromal like-cells sob o controle das células do tumor primário. As células progenitoras hematopoiéticas derivadas da medula óssea que expressam receptor 1 de VEGF migram nesses órgãos, induzidas por sinalizações quimiotáticas, e aderem-se à fibronectina através de ligações mediadas por VLA-4 (integrina α4β1). Essa interação aumenta a expressão de metaloproteinases, incluindo a metaloproteinase de matriz 9 (MMP9), que vão degradar a membrana basal e alterar o microambiente em favor da colonização deste por outras células. No final, o nicho pré-metastático é formado, e terá um número aumentado de fibroblastos, além de uma matriz extracelular provisional apresentando citocinas, adequada para o recebimento das células tumorais migratórias. Dias após a formação do nicho, aparecerão as primeiras células tumorais que expressam o receptor de quimiocinas tipo 4 (CXCR4+), e células endoteliais que expressam o receptor de fator de crescimento vascular endotelial 2 (VEGFR2+). Assim, tanto células do tumor primário quanto células não tumorais recrutadas estão envolvidas na escolha do local da metástase. Dependendo do tipo do tumor primário, serão formados nichos em regiões específicas. Por exemplo, células de carcinoma pulmonar (LLC, do inglês Lewis lung carcinoma) podem induzir a formação de nichos nos pulmões, enquanto células de melanoma podem induzir nichos em múltiplos órgãos como pulmão, fígado, baço e rim. Pesquisas mais recentes demonstraram que o microambiente secundário compartilha características do microambiente primário. Parece que após as células tumorais terem colonizado, elas recriam no local secundário o nicho primário. Este fenômeno de mimetismo do microambiente ainda está sendo estudado. 
FENÓTIPO METÁSTATICO E EXOSSOMOS 
Dada a complexidade do processo metastático, além da dinâmica vascular e o nicho pré-metastático, considera-se que a seletividade por órgãos-alvo reflete um conjunto enorme de variáveis. Pesquisas que estão na procura destas variáveis têm achado, entre outros, o fenótipo metastático e os exossomos das células tumorais, como fatores importantes na formação de metástases. As células tumorais podem ter ou adquirir funções específicas que permitem a invasão em um local de metástase. Estes fenótipos, conhecidos como fenótipos metastáticos, evoluíram através de alterações genéticas ou epigenéticas. Para ilustrar, só células com fenótipo para invadir órgãos com barreiras como o cérebro e o pulmão, vão consegui-lo. Os exossomos derivados das células do tumor primário contribuem no curso e no tropismo das metástases. Além de conter citocinas e fatores de crescimento, têm também microRNAs, mRNAs e proteínas, e estão envolvidos na comunicação intercelular