Angiogênese (1)

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Angiogênese
Tumores Induzem Angiogênese
Para crescer, o tumor tem que recrutar um suprimento de sangue adequado para ter uma quantidade desejável de oxigênio e nutrientes. Assim, angiogênese, a formação de novos vasos sanguíneos, é requerida para que o tumor cresça além de um determinado tamanho. Como os tecidos normais, os tumores atraem o suprimento sanguíneo pela secreção de sinais angiogênicos. Tais sinais são produzidos em resposta à hipóxia, que começa a afetar as células à medida que o tumor se expande além de um milímetro ou dois em diâmetro. A hipóxia ativa uma alteração angiogênica, que aumenta o suprimento de sangue pelo aumento do nível de fator induzível de hipóxia (HIF-1α) um gene de uma proteína regulatória, esta proteína, por sua vez ativa a transcrição de genes que codificam fatores pró-angiogênicos, como o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF). Essas proteínas secretadas atraem células endoteliais e estimulam o crescimento de novos vasos sanguíneos. Tais vasos não só ajudam o tumor no suprimento de oxigênio e nutrientes, como também criam uma via de escape para as células cancerosas formarem metástase.
No entanto, os novos vasos são malfeitos, heterogêneos em diâmetro e frágeis, e ainda possuem muitas ramificações com extremidades mortas. Tais anormalidades, que provavelmente resultam de um balanço anormal de moléculas sinalizadoras, levam a um suprimento irregular de sangue para o tumor, ajudando a criar novas regiões de hipóxia. Hipóxia, por sua vez, seleciona células cancerosas mutantes que são melhor adaptadas para sobreviver em um ambiente inóspito e estressante, o que significa células com maior malignidade. Finalmente, o crescimento tumoral depende de um suprimento adequado de sangue, e os vasos defeituosos que são atraídos para o tumor são um alvo óbvio para quimioterapia.
Extremidades de Células Endoteliais abrem Caminho para a Angiogênese
Células endoteliais são originadas em locais específicos no embrião precoce a partir de precursoras que também dão origem a células do sangue. A partir desses locais as células endoteliais embrionárias precoces migram, proliferam e se diferenciam para formar os primeiros rudimentos dos vasos sanguíneos – processo de vasculogênese. O crescimento e a ramificação subsequentes dos vasos por todo o corpo ocorrem, principalmente, por proliferação e movimento das células endoteliais destes primeiros vasos, em um processo de angiogênese.
A angiogênese ocorre de uma maneira muito semelhante no organismo jovem enquanto ele cresce e no adulto durante o reparo e a remodelação do tecido. Cada vaso novo origina-se como um broto capilar do lado de um capilar existente ou pequena vênula. Na extremidade do broto, abrindo caminho, está uma célula endotelial com um caráter distinto. Esta célula de extremidade tem um padrão de expressão gênica um tanto diferente daquele das células endoteliais da haste que seguem atrás dela, e enquanto elas se dividem, ela não o faz; mas a característica mais surpreendente da célula da extremidade é que ela estende muitos processos longos chamados de filopódios, que parecem com aqueles de um cone de crescimento neuronal. As células da haste, entretanto, tornam-se encavadas e ocas para formar um lúmen.
As células endoteliais da extremidade que abrem caminho para o crescimento de capilares normais não apenas parecem com cones de crescimento neuronal, mas também respondem de forma semelhante aos sinais no ambiente. De fato, muitas das mesmas moléculas de controle estão envolvidas, inclusive semaforinas, netrinas, slits e efrinas, juntamente com os receptores correspondentes, que são expressos nas células da extremidade e guiam o broto vascular. Porém, talvez a molécula de controle mais importante para as células endoteliais seja uma que está dedicada especificamente ao controle do desenvolvimento vascular: o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
Tecidos que necessitam de um suprimento de sangue liberam VEGF e a Sinalização Notch entre células endoteliais regula a resposta
As células endoteliais invasoras respondem a sinais produzidos pelo tecido que elas invadem. Os sinais são complexos, mas um papel-chave é desempenhado pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). A regulação de crescimento do vaso sanguíneo, para corresponder às necessidades do tecido, depende do controle de produção de VEGF, por meio de mudanças na estabilidade de seu mRNA e em sua taxa de transcrição.
Uma falta de oxigênio, em praticamente qualquer tipo de célula, causa um aumento na concentração intracelular de uma proteína reguladora de gene chamado de fator 1α induzido por hipóxia (HIF1α). O HIF1α estimula a transcrição do gene Vegf (e de outros genes cujos produtos são necessários quando o suprimento de oxigênio está baixo). A proteína VEGF é secretada, difunde-se através do tecido (com isoformas diferentes de VEGF difundindo-se a extensões diferentes) e atua sobre as células endoteliais próximas, estimulando-as a proliferar, a produzirem proteases para ajuda-las a digerir seu caminho através da lâmina basal do capilar, ou da vênula de origem, e a formar brotos. As células da extremidade dos brotos detectam o gradiente de VEGF e movem-se na direção da fonte deste. (Outros fatores de crescimento, incluindo alguns membros da família do fator de crescimento de fibroblasto, também podem estimular a angiogênese, mediando reações para outras condições, como a inflamação.)
Quando os novos vasos se formam, trazendo sangue para o tecido, a concentração de oxigênio se eleva, a atividade de HIF1α diminui, a produção de VEGF é encerrada e a angiogênese chega ao fim. No tecido normal bem-oxigenado, a degradação contínua da proteína HIF1α mantém a concentração de HIF1α baixa: na presença de oxigênio, uma enzima que necessita de oxigênio modifica HIF1α de modo que ela seja alvo para degradação. A degradação, por sua vez, requer o produto de outro gene, que codifica para uma subunidade ligase ubquitina E3.
O VEGF e outros fatores relacionados do tecido-alvo são essenciais para estimular e dirigir a angiogênese, mas interações entra uma célula endotelial e outra, mediadas pela via de sinalização Notch, também têm uma função crítica. Estas interações controlam quais células serão escolhidas para comportarem-se como células de extremidade, estendendo filopódios e arrastando-se à frente para criar novos brotos vasculares, e elas são necessárias para conduzir este comportamento móvel a uma parada no momento em que ele deve cessar. Dessa forma, quando brotos endoteliais se encontram e se juntam para formar um circuito vascular, eles normalmente se inibem para reduzir suas atividades de brotamento. O efeito depende de um ligante Notch em suas vizinhas; a ativação de Notch leva à expressão reduzida de receptores VEGF, fazendo com que as células vizinhas da células da extremidade não respondam ao VEGF.
Sinais das Células Endoteliais controlam o recrutamento de Pericitos e Células Musculares Lisas para formar a Parede do Vaso
A rede vascular é remodelada continuamente enquanto ela cresce e se adapta. Um vaso recém-formado pode engrossar; ou pode brotar ramos laterais; ou pode regredir. As próprias células musculares lisas ou de outros tecidos conectivos que formam uma camada em torno do endotélio ajudam a estabilizar os vasos enquanto eles aumentam. Este processo de formação da parede do vaso inicia com o recrutamento de periquitos. Um número pequeno destas células migram em companhia das células da haste, pela parte externa de cada broto endotelial. o recrutamento e a proliferação de periquitos e células musculares lisas para formar uma parede de vaso depende da PDGF-B secretada pelas células endoteliais e dos receptores de PDGF nos periquitos e nas células musculares lisas.
Uma vez que um vaso tenha amadurecido, os sinais das células endoteliais para o tecido conectivo e o músculo liso circundante continuam a regular a função e a estrutura do vaso. Por exemplo, as células endoteliais têm mecanorreceptores que lhes permitem perceber a
tensão próxima devido ao fluxo de sangue sobre sua superfície. As células reagem pela produção e liberação do gás óxido nítrico, sinalizando, dessa forma, para as células vizinhas e induzindo alterações no diâmetro do vaso e na espessura da parede para acomodar o fluxo de sangue. As células endoteliais também medeiam respostas rápidas aos sinais nervosos para a dilatação dos vasos sanguíneos, por liberação de NO para fazer o músculo liso relaxar na parede do vaso.