Arboviroses 2-2

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TUTORIA 01: os três mosquiteiros
OBJETIVOS:
1 Estudar a fisiopatologia da dengue (e dengue hemorrágica), zika e chinkungunya e suas diferenças.
2 Elucidar o tratamento das arboviroses preconizado pelo SUS
3 compreender a restrição dos salicilatos
4 conhecer os métodos diagnósticos das arboviroses e como as diferenciar através do diagnostico
5 conhecer as condições favoráveis para o desenvolvimento dos arbovírus e como evitar
6 citar a epidemiologia das arboviroses (br, mt, roo)
7 elucidar a notificação das arboviroses
Referencias:
Dinamica das doenças infecciosas e parasitárias, jose rodrigues coura segunda edição 2015 volume 2 cap 155 dengue pag 1799 a 1812
OBJETIVO 1:
DENGUE:
É uma arbovirose cujo agente etiológico é transmitido por mosquito do gênero Aedes, especialmente pelo Aedes aegypti.
O vírus dengue (DENV) pertence à família Flaviviridae e ao gênero Flavivirus. Eles são descritos como esféricos e envelopados, com diâmetro de aproximadamente 40 a 50 nanometros e genoma de RNA fita simples de polaridade positiva. O RNA viral é envolto por um nucleocapsideo eletrodenso de simetria icosaédrica, composto por uma única proteína estrutural denominada proteína de capsídeo (C), que é englobado por um envelope, constituído por uma bicamada lipidica, que apresenta pequenas projeções na superfície. As projeções, representadas pelas proteínas estruturais de membrana (M) e de envelope (E), formam estruturas ancoradas na membrana viral.
Possui genoma de 11kb. A extremidade 5’ apresenta um cap do tipo I, enquanto a extremidade 3’ não apresenta cauda poli-A. Duas regiões não codificantes são encontradas nas extremidades 5’ (120 nucleotideos) e 3’ (500 nucleotideos), e entre elas ORF (com apenas uma única fase aberta de leitura) que codifica uma poliproteina, a qual é posteriormente clivada em proteínas estruturais (C, prM/M e E) e não estruturais (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b e NS5).
Estruturais: a proteína C é a primeira a ser sintetizada, é capas de interagir com ssRNA viral. Logo, ele é responsável por formar o componente estrutural do nucleocapsidio. O precursor prM é uma proteína que ao sofrer clivagem proteolítica especifica durante a maturação vira, dá origem a proteína M, que esta envolvida no aumento da infectividade do vírus e na organização da estrutura viral. A proteína E é o maior constituinte da superfície dos DENV e é responsável por atividades biológicas do ciclo viral (fusão e interação com receptores específicos existentes na superfície da celula-alvo, montagem da partícula viral), além de ser o principal indutor de anticorpos neutralizantes e apresentar atividade hemaglutinante.
Não estruturais: a NS1 pode ser encontrada sob duas formas, uma na superfície da celula e outra no fluido de culturas infectadas, sendo a ela atribuída função de maturação do vírus.
A NS2a é a primeira das quatro proteínas (NS2a, NS2b, NS4a e NS4b) encontrada nas regiões NS2 e NS4 da poliproteina não sabe-se muito sobre sua função, mas, acredita-se que ela age no processo de replicação do RNA.
As proteínas NS3 e NS5 são muito conservadas entre os flavivírus. A NS3 possui atividade de protease e helicase. A NS5 função de RNA polimerase.
Epidemiologia: 
Para que haja epidemia é necessária a existência o mosquito vetor em altos índices de infestação predial e de condições ambientais que permitam o contato dele com a população.
Há uma elevação na frequência de casos em menores de 15 anos ultimamente.
Até 2008, apenas um vírus um genótipo do vírus circulava no pais, para um dos res sorotipos existentes: DENV-1 (subtipo I), DENV-2 (subtipo III) e DENV-3 (subtipo III). Após 2008, durante a epidemia de Dengue no estado do rio de janeiro, foi descrito um novo genótipo para o DNEV-2 (subtipo III).
Vetores: 
Mosquito Aedes aegypti.
A transmissão ocorre pela picada da fêmea hematófaga do gênero Aedes ou por transmissão vertical do vírus da mãe para a criança. Todos (machos e fêmeas) alimentam-se de néctar e líquidos doces, mas somente a femea é hematófaga, o que é essencial para o desenvolvimento de seus ovos. (sangue de humanos e outros animais).
Ao serem postos os ovos, os embriões ainda não estão prontos para a eclosão. Necessitam de 2 a 3 dias para isso, em ambiente úmido. Os ovos, podem resistir por mais de 1 ano, aguardando condições favoráveis para sua liberação.
O ciclo evolutivo do ovo até o mosquito adulto dura cerca de 10 dias. A longevidade do adulto depende de temperatura, nutrição e umidade. 
Espectro clínico da infecção pelo vírus dengue: 
Durante muito tempo a dengue foi vista de forma segmentada: dengue clássica e a dengue hemorrágica. Porem, sabe-se que se trata de uma única doença, dinâmica e de caráter sistêmico.
Segundo o manual para controle e tratamento da dengue da OMS de 2009, tem-se uma classificação de dois tipos de casos (dengue e dengue grave). Estes dois tipos são desdobrados em: 1 – dengue sem sinais de alarme, 2- dengue com sinais de alarme e 3 – dengue grave.
A infecção por 1 sorotipo produz imunidade permanente contra a reinfecção pelo mesmo sorotipo, mas apenas proteção parcial e temporária contra os outros sorotipos. 
Quando o paciente é infectado pela primeira vez diz-se que ele tem uma infeção primária; quando infectado pela segunda vez denomina-se infecção secundária.
A infeção pode ser assintomática ou sintomática. O período de incubação costuma ser de 5 a 7 dias, podendo variar de 2 ate 15 dias. O espectro clinico das infecções sintomáticas pode variar desde enfermidade febril indiferenciada ate forma grave.
Assintomática: a ocorrência de uma enfermidade febril inespecífica de curta duração, acompanhada de faringite, rinite e tosse branda é mais frequentemente observada em lactentes e pré-escolares. Este quadro febril pode ser acompanhado apenas de erupção maculopapular, o que dificulta o seu diagnóstico exclusivamente em bases clinicas.
Dengue sem sinais de alarme: manifesta-se com febre súbita que persiste por volta de 5 a 7 dias, acompanhada de cefaleia , dor retro-orbital, mialgias, artralgias, astenia e prostração. Podem ocorrer também manifestações gastrintestinais na fase febril, como náusea e vômitos, além de linfadenopatias. 
Exantema maculopapular ou morbiliformte pode aparecer nas primeiras 24h da fase febril e no período de defervescencia, ou logo após esse.
Após a remissão do exantema (que pode ser acompanhada de prurido palmoplantar) pode ocorrer nova elevação e temperatura, sendo uma febre bifásica. A redução da febre paralelamente o exantema maculopapular pode evoluir para petequial, surgindo petéquias nos membros inferiores (menos frequente= axilas, punhos, dedos e palato).
Podem ocorrer gengivorragia, petéquias, epistaxe ou metrorragia, hematêmese e hematúria em 5 a 30% dos casos. Mas, não apresentam ameaça a vida do doente já qu não ocorre o extravasamento plasmático (que é característica a forma grave da dengue).
Na fase febril podem haver: plaquetopenia, leucopenia, linfopenia e a presença de linfócitos atípicos de intensidade variável; pode ocorrer leucocitose com desvio para a esquerda (que pode indicar complicações bacterianas).
Em alguns casos a convalescença (astenia, hiporexia, depressão e bradicardia) pode durar semanas ou até meses, o que configura a síndrome da fadiga crônica pos-dengue. Retardando a tomada das atividades cotidianas do paciente.
Dengue com sinais de alarme: o fim do período febril pode representar que há agravamento do quadro clinico do doente, marcando inicio da fase critica. O primeiro dia sem febre é o dia de maior risco para o surgimento de complicações.
A fase critica da dengue na maioria das vezes tem inicio entre o 3 e 5 dia para crianças, e entre o 4 e 6 dia para adultos, a febre cede e a dor abdominal passa a ser intensa e continua, observam-se derrames cavitários e aumenta a intensidade e frequência dos vômitos. Os derrames cavitários podem não ser perceptíveis clinicamente, fazendo necessário o uso de ultrassom e radiografia de tórax. Nessa etapa pode surgir o choque, bem como
se tornam mais evidentes a hepatomegalia e outros sinais de alarme.
Ela é caracterizada pela saída de fluidos e proteínas, predominantemente albumina, do leito vascular para espaços intersticiais e cavidades serosas. Isso resulta na redução do vol. Plasmático. Esse evento é rápido e ocorre por alterações na permeabilidade do endotélio, devido a perda de junções celulares.
A gravidade do quadro é evidenciada pelos sinais de alarme que anunciam a iminência do choque, sendo esses sinais:
Derrames cavitários; dor abdominal intensa e continua; elevação brusca do hematócrito, associada à diminuição concomitante da contagem de plaquetas; hepatomegalia igual ou maior que dois centímetros; sangramentos de mucosas; sonolência e/ou irritabilidade; vômitos persistentes.
A identificação permite que o paciente seja salvo desde que receba tratamento com soluções hidreletroliticas em quantidades suficientes para repor as perdas pelo extravasamento de plasma, por vezes agravada por perdas para o exterior (sudorese, vômitos e diarreias).
Deve-se tomar certo cuidado com pacientes com comorbidades como:
Diabetes melito; DPOC; doenças autoimunes (LES); doenças do aparelho cardiovascular (ICC e HAS); Doenças hematológicas, especialmente hemoglobinopatia; hepatopatia e nefropatia; obesidade; pessoas “hiper-respondedoras”, portadoras de asma brônquica e alergias intensas.
Cuidado também com pacientes: gestantes, menores de 2 anos ou acima de 65 anos, pessoas que vivem sozinhas, pessoas em situação de risco social.
Dengue grave: é definida pela presença de uma ou mais das seguintes manifestações: extravasamento plasmático grave que pode levar ao choque e/ou a derrames cavitatórios com ou sem desconforto respiratório; hemorragia volumosa e comprometimento visceral grave.
A persistência do aumento da permeabilidade, sem a resposição hídrica adequada, tende a piorar a hipovolemia evoluindo à choque.
Durante a fase inicial do choque o mecanismo compensatório que mantem a PA normal pode gerar taquicardia e vasoconstrição periférica (extremidades frias e enchimento capilar mais lento). Ao aferir a PA o profissional verá ela em um padrão normal o que poderá resultar em subestimação do doente. Com a evolução da hipovolemia a sistólica cai e a diastólica se mantem estável.
Crianças e adultos com dengue são considerados em choque quando a pressão de pulso (diferenças entre a sistólica e diastólica) é igual ou menor que 20mmH ou quando apresenta sinais de má perfusão capilar. Em adultos PP menor ou igual a 20 indica um choque mais grave.
Apesar de ter alterações na coagulação elas não são suficientes para provocar hemorragias graves. Elas, quase sempre estão associadas a choque prolongado que associado a trombocitopenia,, hipóxia e acidose pode provocar falência múltipla dos órgãos e coagulação intravascular disseminada.
Comprometimento visceral grave pode ocorrer mesmo na ausência de extravasamento plasmático grave ou choque. (envolvimento do sistema nervoso central, comprometimento hepático, esplênico e meiocardiopatia). As manifestações clinicas por comprometimento visceral são iguais a em outras doenças (ex: icterícia em comprometimento hepático).
Etiopatogenia das formas graves de dengue:
Em 1960 surgiu a teoria da infecção sequencial: sugeria que indivíduos com anticorpos heterólogos antidengue, adquiridos ativa ou passivamente (Através da placenta), poderiam apresentar a doença em sua forma mais grave, inclusive com choque. Segundo ela isso correria mais frequentemente quando a segunda infecção fosse causada pelo DENV-2, sobretudo quando o intervalo entre as infecções fosse entre 2 m e 5 anos, e ocorresse cri fem mais de 3 a.
De acordo com essa teoria a etiopatogenia nas formas graves esta centrada na presença de anticorpos heterólogos da classe IgG, existentes na presença de anticorpos heterólogos da classe IgG, existentes em concentrações subneutralizantes, e que formam complexos imunes com o vírus. Quando eles ligam-se a fagócitos mononucleares, por meio de receptores Fc, eles são rapidamente internalizados, resultando em infecção pelo mesmo sorotipo que estimulou a sua produção e, paradoxalmente, facilitam a infecção por outros sorotipos. Devido à mobilidade deste fagócitos, a infecção dissemina-se para outras áreas do corpo, como medula óssea, fígado e baço.
Durante a infecção secundaria, haveria a proliferação de linfócitos TCD4 (helper) heterólogos, e produção de interferongama, aumentando o numero de fagócitos infectados na presença de anticorpos antidengue, e ativação destes fagócitos mononucleares para produzirem mediadores químicos. Estes seriam, lisados pelos TCD4 e TCD8 e os mediadores liberados pelas células induziriam perda de plasma e manifestações hemorrágicas.
O TNFalfa (detectado em níveis altos em formas grave de dengue) provoca dano vascular mediante ativação de cels inflamatórias e promove trombo-citopenia. A IL-6 pirogenica (CAUSA FEBRE) é detectada em níveis altos séricos em casos graves. Ambos, são produzidos no choque por dengue. 
Porem não é uma formulação consensual, uma vez que formas graves tem sido relatadas em casos de infecção primaria.
Hipótese integral: segundo ela, a ocorrencia de uma epidemia grave dependeria da conjunção de fatores individuais, epidemiológicos e do próprio vírus. Dentre os individuais: de risco: sexo, idade, enfermidades crônicas, antígenos HLA, preexistência de anticorpos para dengue e a resposta individual do hospedeiro. Já os fatores epidemiológicos: alta densidade do vetor, população suscetível, infecção sequencial, intervalo entre as infecções, sequencia dos vírus infectantes e circulação dos vírus em grande intensidade. Os fatores relacionados com o próprio vírus (virulência da cepa infectante e sorotipo): nas américas por exemplo, o DENV-2 (genótipo I) apesar de ter sido o primeiro sorotipo isolado e de ter circulado por quase 30 anos, poucos casos de dengue hemorrágica foram notificados. Este cenário mudou após a introdução do genótipo III (Asian-like). Ele estava dividido em dois grupos de vírus e que um deles estava associado à apresentação de fomras mais graves da doença.
OBJETIVO 3:
Em casos de uso de acido acetilsalicílico, anti-inflamatorios não esteroides ou corticoesteroides é comum que haja sangramento maciço.
OBJETIVO 4:
Os métodos básicos mais utilizados pelos laboratórios que realizam o diagnostico de dengue são o isolamento em cultivo de células seguido da identificação, detecção do acido nucleio e determinação de anticorpos específicos. Recentemente duas abordagens estão disponíveis em maior escala: pesquisa do antigeno NS1 e o PCR em tempo real.
O ideal é que diante de um caso suspeito de dengue, observem-se os intervalos da coleta em relação ao inicio dos sintomas para interpretação correta dos resultados, chamando a atenção que em alguns casos uma nova coleta realizada 10 a 15 d é indispensável para a conclusão do diagnostico.
Isolamento viral: método conviavel e definitivo na confirmação, porém, depende de infraestrutura para cultura das células.
Coleta e manuseio de espécimes: o material mais adequado é o sangue coletado (de preferencia na fase aguda ou febril). Após a centrifugação do sangue e separação do soro ele deve ser mantido em tubos bem fechados sob refrigeração e enviados a laboratórios o mais rápido possível. A temperatura ideal para armazenamento é de -70ºC. Pode-se pesquisar pela analise de liquor também. 
	Tecidos fixados: em casos fatais, deverão ser obtidos o mais precocemente possível após o óbito. O ideal é que a formalina tamponada represente 10 vezes o vol do tecido para uma fixação adequada. Deve-se enviar em temp ambiente.
Sistemas para isolamento: 
	Espécime
	tempo de doença
	Teste
	interpretação
	Soro agudo
	 Menor que 7 dias
	Isolamento
RT-PCR
	Se + confirma diag e id o vírus infectante
	Soro covalescente
	14 a 30 d
	MAC- elisa
Ig- elisa
IH
	se + , infec atual/resc (pode ser +nos 3 prim dias)
títulos maior 160 ate 5 d ou maior = 160000 infec secund
igual ou maior que
2560 indicam infec secund
	Tecidos e LCR
	Qualq tempo
	Isolamento
RT-PCR
	+ confirma o sorotipo envolvido
	Tecidos fixados
	Qualq tempo
	Imuno-histoquimica
	+ confirma o diagnostico.
OBJETIVO 5:
Fatores macrodeterminantes: elevadas temperaturas e umidade relativa do ar, alta densidade populacional, coleta de resíduos sólidos domiciliares e abastecimento de água potável deficientes.
Fatores microdeterminantes: percentual de suscetíveis aos sorotipos circulantes, abundancia e tipos de criadouros do mosquito transmissor, altos índices de infestação predial (equivale a relação entre o número de imóveis onde foram encontradas larvas do mosquito e o montante de residências pesquisadas) e densidade de femeas deste vetor.