Metabolização e excreção dos fármacos

Prévia do material em texto

INTRODUÇÃO 
Ao tomar o fármaco ocorrerá os seguintes processos: 
absorção, distribuição, biotransformação e excreção. 
Lembrando que é sempre uma via de mão dupla, esses 
processos podem acontecer várias vezes. 
• Fármaco livre se distribuem pelos tecidos, onde vai 
para o local de ação que tem seus receptores, vai 
fornecer a ação terapêutica (pode ir tanto para 
locais bons, quanto locais ruins) se forem para locais 
ruins são denominados tecidos de reservatório. 
 
 
 
 
 
 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO OU METABOLINIZAÇÃO 
Conjunto de reações bioquímicas que as drogas sofrem 
no organismo para que possam ser eliminadas pelos rins. 
Divididos em 2 fases. 
• Facilita a eliminação do fármaco, pois já vai estar 
sintetizado e hidrossolúvel, consequentemente mais 
fácil para ser eliminado; 
• Inativação do fármaco, nem sempre isso acontece, 
no caso do pró-fármaco ele ativa e por isso aumenta 
a ação terapêutica. 
• Ativação dos pró-fármacos, que nada mais é do que 
fármacos inativos, vão ser ativados somente após 
biotransformação (metabolismo normal). 
 
 
 
 
Foram criados justamente pra tirar um pouco de 
vantagem do efeito de primeira passagem, ou seja, ao 
invés do fármaco, tomado por via oral, logo quando cai no 
fígado, começa a perder ação devido a metabolização 
hepática, ela vai ser ativado, isto permite que ele tenha 
uma maior biodisponibilidade, maior tempo de meia vida. 
• Toxidade do fármaco: como que varia a atividade de 
um metabólito em relação a um fármaco original, 
como que um fármaco que foi metabolizado, como 
que ele pode estar tendo uma atividade diferente do 
fármaco original, do fármaco antes de ter tido 
metabolizado. 
• O metabólito pode ser a forma ativa do fármaco ou 
a forma inativa, o mais comum é ele ser a forma 
inativa para ele ser eliminado, mas pode ser ativo 
também. 
• Esse fármaco que foi metabolizado ele pode ser mais 
ou menos tóxico do que o medicamento normal, pois 
a metabolização vai ter reações estruturais, pois 
essa reação visa tornar o fármaco mais 
hidrossolúvel, pois isso ocorre essa mudança, 
podendo deixar ele mais ou menos tóxico. 
• Principal local é o fígado (a maioria dos fármacos são 
lipossolúveis, isso quer dizer que eles possuem uma 
certa afinidade ao fígado, enquanto fármacos 
hidrossolúveis vão ser metabolizados no sistema 
renal, pois já possuem maior afinidade a ser 
secretado); 
• Rins; 
• Pulmão; 
• TGI; 
• Sangue. 
 
 
 
 
Farmacologia 
Metabolização e excreção dos fármacos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nessa imagem, podemos observar que a 
biotransformação, pode ativar o fármaco (pró-fármaco), 
inativar (maioria dos fármacos), potencializar o efeito 
(tornando-se tóxico ou aumentando sua atividade). 
REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO 
Nem sempre todos os fármacos passam para as duas 
fases da metabolização. Alguns vai para a fase 2 pois já 
são muito hidrossolúveis, outros fármacos nem sofrem 
metabolização, são eliminados diretamente. 
Porém mesmo alguns sendo hidrofílicos, os mesmos, 
passam pela fase 1 para serem inativados. 
As reações de fase I são catabólicas, ou seja, de quebra, 
que convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais 
polares, uma parte do fármaco vai ser quebrada ou 
tirada e vai ser acrescentada grupos funcionais, como –
OH ou –NH2., justamente para fazer com que ele vire 
hidrossolúvel. As reações de fase I em geral envolvem 
redução, oxidação ou hidrólise. A biotransformação de 
fase I pode aumentar ou diminuir a atividade 
farmacológica, ou ainda não ter efeito sobre ela. 
• Citocromo P450 (Enzima Cyp450), essas enzimas 
que vão ficar responsáveis por acrescentar o grupo 
funcional. 
• NADPH e NADPH-P450 redutase (flavoproteína); 
• Oxigênio molecular. 
A oxidação dos fármacos pelo sistema mono-oxigenase 
P450 requer fármaco (substrato, “FH”), enzima P450, 
oxigênio molecular, NADPH e NADPH-P450 redutase (a 
flavoproteína). 
O mecanismo envolve um ciclo complexo mas o resultado 
da reação é bem simples; ou seja, a adição de um átomo 
de oxigênio (do oxigênio molecular) ao fármaco para 
formar um produto hidroxilado (FOH), enquanto o outro 
átomo de oxigênio é convertido em água. 
 
• Aumento na hidrossolubilidade; 
• Inativação parcial do fármaco; 
• Reação de inativação, para perder sua função 
biológica, para ser posteriormente eliminado. 
• Essa fase corresponde a uma família (CITOCROMO 
P450- CYP) de enzimas presentes no fígado que 
realiza a oxidação. 
• Essas CYP ajudam a inativar o fármaco, fazendo o 
perder sua função biológica e mudando sua 
conformação química. 
Há várias isoformas de P450 diferentes. Essas enzimas 
têm capacidade de modificar, grande número de 
substratos estruturalmente distintos. Além disso, um 
fármaco individual pode ser substrato para mais de uma 
isoenzima. 
 
 
 
 
 
 
• As reações da fase 1 são catalisadas pelo CYP450 
(oxidases microssomais de função mista. O P450 é 
importante na biotransformação de substâncias 
exógenas (xenobióticos). 
• As enzimas CYP450 exibem considerável 
variabilidade genética entre um indivíduo e grupos 
radicais. Variações na atividade do P450 pode alterar 
a eficácia do fármaco, podendo levar a efeitos 
adversos. 
EXEMPLO: Algumas pessoas não obtêm benefício do 
analgésico opiáceo codeína, porque não têm a enzima 
CYP2D6 que o ativa. 
 
 
 
Enzimas microssomais: retículo endoplasmático liso. Ex: 
CYP450 e CYP3A4 
Enzimas não microssomais: lisossomo, plasma sanguíneo, 
bactérias intestinais. Ex: álcool desidrogenase, aldeído 
desidrogenase, monoaminooxidase 
EX: de oxidação não microssomal, metabolismo do etanol. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esta fase é anabólica, fusão do fármaco com um grupo 
conjugado ( ela já foi sintetizada no nosso corpo) e 
consiste em reações de conjugação. Se o metabólito 
resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode 
ser excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de 
fase I continuam muito lipofílicos para serem excretados. 
A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e 
mais importante. (Nota: os fármacos que possuem um 
grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente 
na fase II e ser conjugados sem uma reação de fase I 
prévia.). 
Glicuronidação: Glicuronídeo + UDP glicuronil-transferase. 
 
Sulfatação (sulfato + sulfotransferase); 
Acetilação (acetil + N-acetiltransferase); 
Metilação (Metil +metil-transferase); 
Conjugação com glutationa (gutationa + glutationa S-
transferase); 
Conjugação com aminoácidos, especialmente glicina e 
glutamina. 
 
Fatores que modificam o metabolismo 
• Idade; 
• Doenças; 
• Genética; 
• Fatores ambientais (indução ou inibição enzimática); 
• Gênero. 
FATORES QUE INTERFETEM NA BIOTRANSFORMAÇÃO 
Maior produção de enzimas hepáticas (CYP); 
Dessa maneira se eu tenho maior produção de enzimas, 
maior será a metabolização do fármaco, ou seja, mais 
inativo e hidrossolúvel vai ficar para ser eliminado, com 
isso menor concentração plasmática eu tenho dele. 
A estratégia terapêutica nada menos é o aumento 
gradativo da dose para obter o mesmo efeito 
terapêutico. 
. Menor produção de enzimas hepáticas (CYP); 
Dessa maneira se eu tenho menor produção de enzimas, 
menos será minha metabolização do fármaco, ou seja, 
mais ativo e lipossolúvel e maior vai ser sua concentração 
dentro da célula, podendo até ter um efeito tóxico, pois 
seu efeito está potencializado. 
A estratégia terapêutica é diminuir a dose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ciclosporina – imunossupressor 
Um paciente acabou de fazer um transplante e teve uma 
infecção fúngica, com isso, teve que tomar o 
Intraconazol, porém esse fármaco é inibidor da enzima 
(CYP3A4) que metaboliza a Ciclosporina, já que ele inibe 
essa enzima, a Ciclosporina não vai ser metabolizada e 
com isso, seu efeito vai ser potencializado, pois sua 
concentração vai estar maior, podendo chegar a níveis 
tóxicos. 
Já se o paciente tomar Rifampicin, esse medicamento é 
indutor da Ciclosporina, permitindo então, a grande 
metabolização, diminuição de concentraçãoe portanto 
menor efeito, pois a enzima vai ser inativada 
rapidamente, por isso pode ser necessário aumentar a 
dose, pois o paciente pode até rejeitar o transplante. 
ELIMINAÇÃO OU EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS 
Os fármacos devem ser suficientemente polares para 
serem eliminados do organismo. A saída do fármaco do 
organismo ocorre por numerosas vias, sendo a eliminação 
na urina por meio dos rins a mais importante. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
EX: Tem medicamentos que são muito hidrofílicos, como a 
Vincomicina, que é só encontrada na forma endovenosa, 
são eliminados diretamente pelo sistema renal. 
Fármacos depositados na vesícula e excretados pela bile 
podem ser e reativados (ex.: beta-glicuronidase produzida 
por bactérias da microbiota, que remove conjugados 
como o glicuronídeo), e assim reabsorvidos com atividade 
na circulação. 
Se não tem a vesícula, vai para urina. Já é calculada a 
dose para sair da vesícula e ser ativado no intestino. 
Podem ter 2 problemas: como diminuir a eficácia e o 
efeito. 
EX: É possível engravidar usando anticoncepcional 
acompanhado de um tratamento de antibióticos? SIM! 
Pois o intestino não vai fazer a ativação do fármaco. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Filtração glomerular (arteríola aferente) 
• Fluxo sanguíneo (idiopata, hipertenso, qualquer 
problema vascular vai comprometer). 
• PM do fármaco (difusão moléculas com PM < 20 
kDa- Albumina PM = 68 kDa); Só passa proteínas de 
20 KDA. Porém a albumina passa com 68, ela não 
entra por filtração e sim por transportação. 
• Passagem de fármaco livre (não-ligado à proteínas 
plasmáticas). 
Secreção tubular 
• Mecanismo de transporte ativo. 
Difusão através do túbulo renal e reabsorção Tubular 
• Difusão passiva pelo epitélio tubular. 
 
 
 
 
 
 
Transferência de moléculas por sistemas carreadores 
não seletivos que realizam transporte de moléculas, 
Mecanismo mais efetivo para eliminação renal de 
substâncias (Fármacos ligados à proteínas plasmáticas). 
Máxima depuração sanguínea! 
• TRANSPORTE DE ÁCIDOS / FÁRMACOS ÁCIDOS 
(OAT - Organic anion transporter) 
• TRANSPORTE DE BASES ORGÂNICAS (OCT - Organic 
cation transporter) 
• Glicoproteína P (Tipo ABC - ATP binding cassete): 
Presente em células de diversos tecidos (ex.: 
Verapamil, digoxina, espironolactona (EFLUXO - gene 
MDR): ↑ saida de fármaco da célula. (Mecanismo de 
Resistência, pois o fármaco não terá resistência). 
Se vários fármacos eliminados são eliminados por 
transportadores pode haver competição e interação 
entre si? SIM! Alguns medicamentos podem competir 
entre sim e um vai acabar se acumulando no organismo. 
O fármaco que encontra na luz tubular, pode ser 
reabsorvido para a circulação sanguínea por difusão 
passiva. No entanto, isto só ocorrerá para fração 
lipossolúvel, não-ionizada no pH da urina. 
 
 
 
Substâncias básicas são reabsorvidas em urina básica, 
mas rapidamente excretadas em urina ácida. 
Substâncias ácidas são reabsorvidas em urina ácida, mas 
rapidamente excretadas em urina alcalina. 
 
ESTADO DE EQUILÍBRIO E ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS 
 
: Quanto menores e 
mais frequentes as doses, mas se aproxima ao esquema 
de infusão contínua e menores as oscilações na 
concentração plasmática 
• Em geral, o estado de equilíbrio - steady state (taxa 
de biodisponibilidade=taxa de eliminação do fármaco) 
é alcançado após 3 a 5 meias-vidas. 
• A infusão contínua é a que tem mais equilíbrio. 
Steady state ou estado de equilíbrio estável - é o ponto 
em que a taxa de eliminação do fármaco é igual à taxa de 
biodisponibilidade, ou seja, é quando o fármaco encontra-
se em concentração constante no sangue. 
 
Medida da capacidade do organismo em 
eliminar e metabolizar um fármaco. Calculada pela 
capacidade de biotransformação de todos os órgãos 
metabolizados (depuração renal e depuração hepática) na 
unidade de tempo: Clr = (Cu x Vu) / Cp 
• Em geral, o tempo para a eliminação do fármaco do 
organismo é de 5x sua meia-vida. 
Ex: 
A estratégia terapêutica seria alcalinizar a urina, pois 
medicamento ácidos em meio básicos, tornam-se 
ionizados e isso facilita com que o fármaco seja 
hidrossolúvel e ele é eliminado facilmente. 
Em geral, o tempo para a eliminação do fármaco do 
organismo é de 5x sua meia-vida. Então seria 9x5 = 45 
Se o paciente tomasse 7 comprimidos = 9x5= 45x7 = 
315 horas. 
Aproximadamente 13 dias para eliminação completa. 
 WHALEN, Karen 
Farmacologia ilustrada [recurso eletrônico] / Karen 
Whalen, Richard Finkel, Thomas A. Panavelil; 
tradução e revisão técnica: Augusto Langeloh. 
Unidade I: Princípios da terapia farmacologia – 6. 
ed. – Porto Alegre: Artmed, 2016.