Antibacterianos - Sulfonamidas

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Semana 7 – Antibacterianos
Aula 2 – Antibacterianos que interferem na síntese de metabólitos essenciais
Os antibióticos dessa classe são chamados de anti-metabólicos. E as sulfonamidas compoem o grupo.
· SULFONAMIDAS
1-Química: foram descobertas a partir de modificações no corante prontosil. A primeira sulfonamida foi a sulfanilamida. 
Modificações na amida (número 1 com seta na imagem) deram origem as sulfonamidas mais usadas na clinica ultimamente (que estão nomeadas em azul na imagem).
2- Mecanismo de ação
- Há uma semelhança estrutural das sulfonamidas com o ácido para-aminobenzoico ou PABA(em vermelho na imagem). O PABA é fundamental para a síntese do ácido fólico na bactéria. As bactérias sensíveis a sulfonamidas precisam do PABA extracelular para que haja síntese do ácido fólico, que é fundamental para a síntese de purinas e do DNA bacteriano. Existem duas enzimas improtantes para essa síntese: dihidropteroato sintase e dihidrofolato redutase. 
- As sulfonamidas vão competir com o PABA (devido a estrutura similar) e quando a sulfa se liga a enzima não há a formação do ácido dihidroteroico e nem do dihidrofolico (para a reação!!!).
- Existem outros antibacterianos anti-metabolicos que agem na dihidrofolatoredutase que são a trimetoprima e a pirimetamina. Esses agentes serão falados mais pra frente e são adicionados as sulfonamidas, sendo administradas juntos no paciente onde tem uma associação sinérgica interessante, porque pode poe exemplo diminuir a dose de sulfonamida diária e, consequentemente, diminuir os efeitos adversos.
CURIOSIDADE (?): Outros fármacos de diferentes classes e para outras patologias como as sulfoniuréias hipoglicemiantes e os diuréticos tiazídicos e inibidores da anidrase carbônica são sintetizados a partir das sulfonamidas.
3- Espectro de ação:
- Do ponto de vista do espectro antimicrobiano as bactérias gram (+) e gram (-) que precisam do PABA extracelular para síntese de DNA serão sensíveis.
- Nessas bactérias as sulfonamidas são bacteriostáticas, mas frequentemente são bactericidas quando associadas com trimetoprima ou pirimetamina. Então a associação sinérgica também muda o perfil antibacteriano.
- A toxicidade é seletiva, então, embora nós também precisamos do ácido fólico essas enzimas na célula humana não é inibida em concentrações pequenas. As enzimas são menos sensíveis a esses antibacterianos
- Existem cepas resistentes, tanto a sulfonamida quanto a trimetropina.
4- Resistência bacteriana
- Normalmente se dá com as enzimas diidropteroato sintetase com menor afinidade as sulfonamidas. Essa resistencia é transmitida por plasmídeo trasmissível. 
- Outra possíbilidade de resistência é o aumento da produção de PABA pela bactéria, ou uma maior dispobilidade de PABA no meio extracelular, que leva a uma diminuição da ação das sulfonamidas.
- Uma outra possibilidade é a perda de permeabilidade as sulfonamidas.
5- Farmacocinética
- As sulfonamidas podem ser classificadas em orais, absorvíveis. Que tem ação curta ou intermediária. Essas sulfonamidas são usadas clinicamente para infecção urinária, principalmente.
- Também temos as sulfonamidas orais, absorvíveis e de ação longa. Como exemplo tem a sulfadoxina que é usada junto com a pirimetamina para tratamento de malária.
- Também tem os orais pouco absorvíveis e que são usados, exclusivamente, para infecções no trato gastrointestinal como colite ulcerativa e enterites.
- Também temos a classe das tópicas que são usadas para queimaduras, conjuntivite bacteriana.
- Distribuição:
As que são absorvíveis são amplamente distribuídas, atravessam cavidades pleurais e BHE, podendo atingir a placenta e o feto existe a possibilidade de risco fetal da categoria C (demonstrado em animais, mas não comprovado em humanos). Tem ligação variável com as proteínas plasmáticas (de 20 a 90%)
-Biotransformação:
Ocorre no fígado por acetilação, gerando metabolitos inativos. E pode glicuronidação.
- Eliminação:
Principalmente, renal por filtração glomerular. É encontrada a presença de metabólitos e do fármaco inalterado. Também pode ser encontrado nas fezes, bile, leite, e outras secreções, só que em menor quantidade.
Deve-se ter cuidado com pacientes que tem insuficiência hepática e renal. Porque pode aumentar bastante a toxicidade.
6- Efeitos adversos:
- Náuseas; vômitos
- Anemia hemolítica ou aplastica*
- Agranulocitose*
- Reações de hipersensibilidade* (urticária, dermatite esfoliativa, fotossensibilidade, doença do soro)
- Cristalúria* - os metabolitos acetilados insolúveis principalmente na urina ácida, pode ser contornado pela ingestão adequada de líquido ou alcalinização da urina pela administração de bicarbonato de sódio.
*importantes efeitos adversos
7- Usos terapêuticos
São utilizados na clinica, principalmente, para infeções do trato urinário por E. Coli e Salmonella (Sulfametoxazol + trimetropima). Também é usada na toxoplasmose, que é infecção por Toxoplasma gondii (sulfadiazina + pirimetamina). É utilizada em infecções pulmonares e abcessos no cérebro por Nocardia sp (Sulfisoxasol). E em uso profilático em pacientes alergicos a penicilina para infecções estreptocócicas.
Resumindo:
De todas as principais infecções por diferentes bactérias patogênicas, as sulfas são usadas principalmente para o tratamento de infecções urinarias (principalmente se for E. Coli), doenças sexualmente transmissíveis (como gonorreia - Neisseria gonorrhoeae) e infecções do TGI (por Salmonella). Esses seriam os usos importantes.... tem os outros já citados.
8- Interações medicamentosas
Não falou na aula!!!
· COTRIMOXAZOL
Quando a trimetropina é associada com o sulfametoxazol (comercializado como Bactrim) nós chamados de Cotrimoxazol. Há um sinergismo entre esses fármacos em diferentes etapas da síntese do ácido fólico (a reação está mostrada na imagem abaixo).
Sozinha a trimetroprima tem ação antibacteriana, porque sozinha ela é capaz de impedir a síntese do ácido fólico. E o sulfametaxazol sozinho também tem a mesma ação. Entretanto, quando se administra o cotrimoxazol (ambos os fármacos juntos) tem uma ação muito maior no crescimento bacteriano. O gráfico comprova o sinergismo.
O cotrimoxazol também pode ser administrado por via oral ou parenteral, é muito bem distribuído, pode atravessar a BHE, é eliminado na urina na forma inalterada e os metabolitos.
Fazendo um resumo do uso clínico nós temos:
A associação de sulfa com trimetropina amplia também o uso clínico. Além de infecção urinária, DST e infecção do TGI. Essa associação é boa para infecções de pele, infecções pulmonares, meningite e abscesso cerebral. Os agentes etiológicos estão na imagem.
O risco fetal é de categoria C, deve ser evitado durante a gravidez, apesar de só ter risco confirmado em animais.
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