DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA (NÃO ALCOÓLICA)

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Thaís Silva – caso 9. MEDICINA 3º SEMESTRE 2020 
 
 Doença hepática gordurosa não alcoólica 
 
 Mulher, 36 anos de idade, “Gordura no fígado” há 5 anos o Ganho ponderal progressivo desde a adolescência, mas que não tem um peso 
“fixo”, que sempre oscila entre mais magra e mais gorda. 
 Informa que procurou consulta na Clínica por conta de uma alteração no “exame do fígado” (a enfermeira do PSF de seu bairro informou 
que ela tinha apresentado gordura no fígado no exame de USG), além de apresentar colesterol aumentado. 
 Quando questionada se já havia realizado algum acompanhamento com nutricionista, se já tinha realizado alguma dieta, a paciente referiu 
que já fez várias dietas por conta própria, ficando às vezes mais de 24 horas sem ingerir alimentos, bebendo apenas chá. 
 USG de Abdome Total: Esteatose hepática grau II 
O consumo excessivo de álcool é a principal causa de doença 
gordurosa do fígado em adultos e pode se manifestar 
histologicamente por esteatose, esteato-hepatite e cirrose. Nos 
últimos anos, tem se tornado evidente que outra entidade, a 
chamada doença gordurosa não alcoólica (DHGNA), pode 
mimetizar todo o espectro de alterações hepáticas tipicamente 
associadas com o abuso de álcool. 
 
Doença hepática metabólica 
o “Grupo distinto de doenças do fígado atribuível a 
distúrbios do metabolismo, adquiridos ou herdados.” 
o Doença hepática gordurosa não alcoólica: distúrbio 
metabólico adquirido mais comum 
o Hemocromatose, doença de Wilson e deficiência de α1-
antitripsina: mais proeminentes entre as doenças 
metabólicas hereditárias 
o Hepatite neonatal: ampla categoria de doença que 
engloba doenças hereditárias raras e infecções 
neonatais. 
Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) 
o Espectro de distúrbios que têm em comum a presença 
de esteatose hepática (fígado gordo) em indivíduos que 
não consomem álcool ou o fazem em quantidades 
muito pequenas (menos de 20 g de etanol / semana). 
o O fígado gorduroso sem outras complicações pode não 
ser detectado clinicamente. 
o Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é 
um termo amplo que engloba uma gama de alterações 
secundárias à infiltração gordurosa no fígado, em 
pacientes não etilistas. 
 
A DHGNA está associada com resistência à insulina, 
obesidade, diabetes melito, hipertensão e dislipidemias, em 
conjunto chamadas de síndrome metabólica. Uma vez que 
as alterações morfológicas da doença hepática alcoólica e 
não alcoólica são indistinguíveis, elas são mostradas juntas, 
seguidas por características clínicas distintivas para cada 
entidade. 
A DHGNA é o acúmulo de gordura no fígado (esteatose) não 
relacionada ao uso de álcool. Características histológicas de 
lesão de hepatócitos 
 
“Esteatohepatite não-alcoólica” (ou NASH): características 
clínicas evidentes de lesão hepática (ex. elevação de 
transaminases séricas). É uma DHGNA onde a presença da 
esteatose está relacionada a uma inflamação (hepatite). 
Engloba: 
 Esteatose hepática 
 Esteato-hepatite 
 Esteatofibrose 
 Cirrose secundária à EHNA 
 
 
o Aumento global dramático da obesidade e DHGNA 
o Contribuição para a progressão de outras doenças: VHC 
e VHB. 
o Aumento do risco de carcinoma hepatocelular 
 
 Patogênese 
o A resistência à insulina dá origem à esteatose hepática 
o Lesão oxidativa hepatocelular resultando em necrose 
de células hepáticas e reações inflamatórias. 
 A esteatose hepática, como a obesidade em geral, 
surge de uma superabundância de alimentos ricos 
em calorias, exercícios diminuídos e mecanismos 
genéticos / epigenéticos. 
 Em indivíduos com resistência à insulina 
estabelecida e síndrome metabólica, o tecido 
adiposo visceral não apenas aumenta, mas também 
se torna disfuncional, com produção reduzida de 
hormônio lipídico, adiponectina e aumento da 
produção de citocinas inflamatórias, como TNF-α e 
IL-6. 
o Essas alterações promovem a apoptose de hepatócitos. 
Células carregadas de gordura são altamente sensíveis a 
produtos de peroxidação lipídica gerados pelo estresse 
oxidativo que pode danificar as membranas 
mitocondrial e plasmática, causando apoptose. 
o Redução da autofagia: contribui para lesão mitocondrial 
e formação de corpúsculos de Mallory-Denk. 
o Ativação das células estreladas: produção de TNF-α e 
TGF-β pelas células de Kupffer e via de sinalização de 
hedgehog em parte através da ativação de células T 
natural killer. 
 
Thaís Silva – caso 9. MEDICINA 3º SEMESTRE 2020 
 
 Corpúsculos de Mallory-Denk: condensações 
grosseiras de proteínas do citoesqueleto da célula, 
normalmente são vistos em hepatócitos na zona 3 
em lesão alcoólica, mas podem ser visualizados em 
outras situações. 
 
 Morfologia 
o A esteatose patológica é definida como envolvendo 
mais de 5% dos hepatócitos. 
o O acúmulo hepatocelular de gordura começa 
tipicamente nos hepatócitos centrolobulares. As gotas 
lipídicas variam de pequenas (microvesiculares) a 
grandes (macrovesiculares); as maiores ocupam e 
expandem a célula e deslocam o núcleo para a periferia 
da célula. À medida que a esteatose se torna mais 
extensa, o acúmulo de lipídios se dissemina a partir da 
veia central para hepatócitos no meio do lóbulo e nas 
regiões periportais. Macroscopicamente, o fígado 
gorduroso com esteatose disseminada é grande 
(pesando de 4-6 kg ou mais), um órgão macio, amarelo 
e gorduroso. 
o Na extremidade clinicamente mais benigna do espectro, 
não há inflamação hepática apreciável, morte de 
hepatócitos ou cicatrização, apesar da elevação 
persistente das enzimas hepáticas séricas. A NASH 
quase se sobrepõe em suas características histológicas 
à hepatite alcoólica. 
o Crianças x adultos: tipicamente, as crianças apresentam 
esteatose mais difusa, fibrose portal em vez de fibrose 
central, e infiltração mononuclear no parênquima e no 
espaço porta, em vez de neutrófilos. 
 
NASH x Doença alcoólica 
o Células mononucleares podem ser mais proeminentes 
do que os neutrófilos e os corpos de Mallory-Denk são 
frequentemente menos proeminentes. 
o A esteatofibrose na DHGNA mostra precisamente as 
mesmas características e progressão que na doença 
hepática alcoólica, embora a fibrose portal possa ser 
mais proeminente. 
o Cirrose: muitas vezes é subclínica por anos e, quando 
estabelecida, a esteatose ou a esteato-hepatite podem 
estar reduzidas ou ausentes. Mais de 90% da "cirrose 
criptogênica" anteriormente descrita (isto é, cirrose de 
causa desconhecida) é agora considerada como 
representando uma DHGNA “exaurida". 
 
 
Inflamação – esteato hepatite 
 
Cirrose 
 
Esteatocirrose 
 
Formação da fibrose 
 
 Gorduroso 
 
Thaís Silva – caso 9. MEDICINA 3º SEMESTRE 2020 
 
 
*Fígado gorduroso isolado. 
1. Não houve um crescimento progressivo da cirrose. 
2. Não há aumento de risco de morte em comparação a 
população geral. 
 
 Metformina 
o Não sofre metabolização hepática nem excreção biliar, 
tendo eliminação renal intacta. 
o A função hepática comprometida limita, 
significativamente, a capacidade do fígado de depurar o 
lactato. Nessa circunstância, a metformina pode 
desencadear ou contribuir para o aparecimento de 
acidose láctica, complicação metabólica potencialmente 
fatal. 
o A acidose lática relacionada ao uso de metformina é 
rara e tem sido mencionada, na maioria das vezes, em 
indivíduos nos quais o fármaco estaria contraindicado, 
tais como doença crônica do fígado com elevação de 
transaminases duas a três vezes os VMR, insuficiência 
cardíaca, respiratória ou renal. 
o A metformina não é aconselhada aos usuários de álcool. 
 
 Chás e formulas fitoterápicas 
o Diversas aplicações 
o Formulações com diversos componentes – sinergia 
o Interações medicamentosas – interferências no 
metabolismo 
o Fiscalização deficiente 
o Fornecimento inadequado de informações 
o Adesão ao tratamento – questões sociais,religiosas 
o Alcaloides da Pirrolizidína 
 Induz principalmente a síndrome de obstrução 
sinusoidal (doença veno-oclusiva). 
 Em altas doses, determina doença hepática aguda, 
inclusive fulminante e, em exposição prolongada, 
desencadeia hepatites crônicas e cirrose. 
 A forma aguda apresenta-se com dor abdominal, 
hepatomegalia, ascite, 
 A mortalidade é alta, atingindo 20 a 40% das 
pessoas expostas. 
 O mecanismo de lesão hepática provavelmente é 
devido à ação tóxica direta, dose dependente, 
podendo, no entanto, haver fenômenos de 
idiossincrasia. 
 
 
 
Carcinoma hepatocelular (CHC) 
 Patogenia 
o Doenças hepáticas crônicas. Embora geralmente 
identificada em um contexto de cirrose, a cirrose por si 
só não é uma lesão pré-maligna. De fato, a cirrose não é 
necessária para hepatocarcinogênese. Em vez disso, a 
progressão para cirrose e hepatocarcinogênese ocorre 
paralelamente ao longo de anos a décadas. 
o Os fatores subjacentes mais importantes na 
hepatocarcinogênese são infecções virais (HBV, HCV) e 
lesões tóxicas (aflatoxina, álcool). 
o Doenças metabólicas: hemocromatose hereditária, 
deficiência de α1AT, síndrome metabólica associada à 
obesidade, diabetes mellitus e doença hepática 
gordurosa não alcoólica 
 
 Estados de inflamação crônica 
o Ciclos de morte e regeneração celular nos estados 
inflamatórios crônicos aumentam o risco de mutações 
nos hepatócitos em regeneração. 
o Papel da sinalização através da via IL-6 / JAK / STAT na 
causa do CHC:  A IL-6 é uma citocina inflamatória que 
é superproduzida em muitas hepatites crônicas.  IL-6 
pode suprimir a diferenciação de hepatócitos e 
promover sua proliferação regulando a função do fator 
de transcrição HNF4-α. 
 
 Lesões precursoras do CHC 
o Alterações de grandes células e pequenas células:  
Eles podem ser encontrados em qualquer estágio da 
doença hepática crônica, antes ou após o 
desenvolvimento da cirrose, e servem como 
marcadores nas amostras de biópsia para indicar quais 
 
Thaís Silva – caso 9. MEDICINA 3º SEMESTRE 2020 
 
pacientes precisam de vigilância mais agressiva do 
câncer. 
 
IMAGEM 1: Células grandes: Hepatócitos grandes com núcleos 
grandes, geralmente atípicos, estão espalhados entre hepatócitos 
de tamanho normal com núcleos redondos e típicos. 
IMAGEM 2: Células pequenas: células anormais têm uma alta razão 
núcleo-citoplasma e são separadas por placas espessadas. 
 
 Lesões precursoras do CHC 
o Nódulos displásicos 
 Nódulos displásicos de baixo grau: sem atipias 
citológicas ou arquiteturais, mas demonstraram ser 
clonais e provavelmente neoplásicos, em vez de 
simples nódulos cirróticos grandes. Espaços porta 
geralmente com distribuição quase normal. 
 Nódulos displásicos de alto grau: têm 
características citológicas ou arquiteturais 
sugestivas, mas ainda insuficientes para o 
diagnóstico de CHC aberto. Essa atipia geralmente 
se apresenta como um subnódulo dentro do 
nódulo maior. Menos espaços porta nesses 
nódulos, e as artérias que alimentam a lesão 
crescente gradualmente passam a predominar 
sobre o fluxo venoso portal. 
 
 
 
Nódulos displásicos de baixo grau / Nódulos displásicos de alto grau 
 
 
As células malignas deste carcinoma hepatocelular (à 
direita) são bem diferenciadas e interdigitam com 
hepatócitos normais dispostos em cordões regulares (vistos 
à esquerda). 
 
Cordões hepáticos muito mais largos do que a placa 
hepática normal com duas células de espessura. Não há 
arquitetura lobular normal discernível, embora estruturas 
vasculares estejam presentes.