Icterícia neonatal

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→ Trata-se de uma das manifestações mais frequentes do período neonatal, ocorrendo em recém-nascidos (RN) 
de todas as idades gestacionais 
→ Designa a coloração amarelada da pele e/ou conjuntivas, sendo definida como a concentração sérica de 
bilirrubina indireta (BI) > 1,5 mg/ dL ou de bilirrubina direta (BD) > 1,5 mg/dL, desde que esta represente mais 
do que 10% do valor de bilirrubina total (BT) 
→ A cor amarela geralmente resulta do acúmulo do pigmento bilirrubínico não conjugado, não polar e lipossolúvel 
na pele 
➢ Esta bilirrubina não-conjugada (bilirrubina indireta) é um produto final do catabolismo das proteínas 
heme realizado por uma série de reações enzimáticas da hemeoxigenase e biliverdina redutase 
➢ Também pode ser causada pela bilirrubina conjugada (direta), produto final da conjugação da 
bilirrubina indireta no microssomo das células hepáticas, através da enzima uridina ácido 
difosfoglicurônico (UDP)- glucoronil transferase-1, para formar o glicuroneto de bilirrubina polar e 
hidrossolúvel 
→ Propriedades da bilirrubina: 
➢ A bilirrubina é o produto final do catabolismo da protoporfirina férrica ou heme, cuja maior fonte é a 
hemoglobina circulante 
➢ A formação da bilirrubina a partir da hemoglobina envolve a remoção do ferro e da porção proteica, 
seguida por um processo oxidativo catalisado pela enzima microssômica hemeoxigenase, encontrada 
no sistema reticuloendotelial (SRE), bem como em muitos outros tecidos 
▪ A ponte de α-metano do anel heme porfirina é aberta, e formam-se CO e biliverdina 
▪ Uma molécula de CO e uma de biliverdina (subsequente bilirrubina) são formadas para cada 
molécula heme 
➢ A bilirrubina é lipofílica, o que significa que: 
▪ É difícil de ser excretada 
▪ Atravessa com facilidade as membranas biológicas, como a placenta, a barreira 
hematoencefálica e a membrana plasmática dos hepatócitos 
→ Metabolismo: 
➢ A bilirrubina já pode ser identificada no líquido amniótico a partir da 12° semana de gestação, porém 
desaparece até a 36° semana 
➢ A capacidade do fígado fetal de remover a bilirrubina da circulação e conjuga-la é muito limitada 
➢ A principal via de excreção fetal da bilirrubina é através da placenta 
▪ Como a maior parte da bilirrubina presente no feto é a não-conjugada, ela é facilmente 
transferida para a circulação materna através da placenta, onde é excretada pelo fígado 
▪ Por isso é muito raro que o RN nasça com icterícia, exceto quando há doença hemolítica grave 
com acúmulo de bilirrubina não-conjugada 
▪ A bilirrubina conjugada não é transferida para a placenta e se acumula no plasma e outros 
tecidos 
➢ Metabolismo neonatal: 
▪ A destruição normal dos eritrócitos circulantes representa cerca de 75% da produção diária 
de bilirrubina no RN 
• No RN, outras fontes além dos eritrócitos contribuem significativamente para a 
produção diária de bilirrubina: 
o Um componente não eritropoético, resultante da renovação da proteína 
heme não hemoglobínica e heme livre, basicamente no fígado 
o Um componente eritropoético, que se origina da eritropoese não efetiva e 
da destruição de precursores eritroides imaturos, tanto na medula quanto 
na circulação 
▪ Os eritrócitos senescentes são removidos e destruídos pelo SRE, no qual o heme é 
catabolizado e convertido em bilirrubina 
• O catabolismo de 1g de hemoglobina produz 35g de bilirrubina 
▪ Após deixar o SRE, a bilirrubina é transportada no plasma e está ligada firmemente à 
albumina 
▪ As células parenquimatosas do fígado apresentam capacidade seletiva e extremamente 
eficiente de remover a bilirrubina não-conjugada do plasma 
• Quando o complexo albumina-bilirrubina alcança a membrana plasmática do 
hepatócito, parte da bilirrubina é transferida para o hepatócito em um processo que 
envolve 4 proteína de transporte 
• No interior do hepatócito, a bilirrubina liga-se principalmente à ligandina 
▪ Por causa de suas características, a bilirrubina não-conjugada (apolar, lipossolúvel) precisa 
ser convertida em bilirrubina conjugada (hidrossolúvel) antes de ser excretada 
• A bilirrubina é combinada a um açúcar, o ácido glicurônico, produzindo os 
pigmentos monoglicuronídio e diglicuronídio de bilirrubina, que são hidrossolúveis 
o bastante para serem excretados na bile ou filtrados nos rins 
▪ O processo de conjugação é catabolizado por uma isoforma hepática específica (1A1) que 
pertence à família de enzimas 
▪ Embora a família da UGT1 contenha diversas isoformas, apenas a isoforma A1 (UGT1A1) 
participa da conjugação da bilirrubina 
• A enzima glicuronosil transferase é sintetizada no hepatócito, e sua estrutura é 
determinada pelo gene UGT1A1 
• Mutações no éxon UGT1A1 ou no seu promotor afetam a conjugação da bilirrubina 
(síndrome de Gilbert e a síndrome de Crigler-Najjar) 
▪ Após a conjugação, a bilirrubina é rapidamente excretada para os canalículos biliares pelas 
células hepáticas, processo que exige trabalho metabólico para o transporte ativo da 
bilirrubina através de um grande gradiente de concentração 
• Qualquer interferência neste processo é provavelmente responsável pela 
hiperbilirrubinemia associada a distúrbios hepatocelulares, como a hepatite 
▪ Uma vez no intestino delgado, a bilirrubina conjugada não é reabsorvida 
• No adulto sadio, é reduzida pela ação das bactérias colônicas em vários tetrapirróis 
incolores, coletivamente conhecidos como urobilinogênio, e uma quantidade 
insignificante é hidrolisada em bilirrubina não conjugada e reabsorvida pela 
circulação êntero-hepática 
→ Etiologia: 
➢ A hiperbilirrubinemia indireta pode ser causada ou agrava por qualquer fator que: 
▪ Aumente a carga de bilirrubina a ser metabolizada pelo fígado (anemias hemolíticas, 
policitemia, vida mais curta das hemácias, aumento da circulação enterro-hepática, entre 
outros) 
▪ Danifique ou reduza a atividade da enzima transferase ou de outras enzimas relacionadas 
(deficiências genéticas, hipóxia, infecção, deficiência da tireóide) 
▪ Atue competindo pela enzima transferase ou bloqueando sua ação (drogas e outras 
substâncias que são conjugados ao ácido glicurônico) 
▪ Determine a ausência ou diminuição de quantidade da enzima ou a redução da captação de 
bilirrubina pelas células hepáticas 
➢ Os efeitos tóxicos da hiperbilirrubinemia indireta são agravados por fatores que reduzam sua retenção 
na circulação (hipoproteinemia, deslocamento da bilirrubina de seus locais de ligamento com a 
albumina) 
➢ Os efeitos neurotóxicos estão ligados diretamente à permeabilidade da barreira hematoencefálica e 
das membranas das células nervosas e também à sucetibilidade neuronal às lesões 
➢ A demora na liberação do mecônio, que contém 1mg de bilirrubina/dL, pode contribuir para aumentar 
a icterícia atravésa da circulação enterro-hepática, após desconjugação pela glicuronidase intestinal 
→ Manifestações clínicas: 
➢ A icterícia pode estar presente ao nascimento ou aparecer em qualquer momento do período 
neonatal, dependendo da etiologia 
➢ A hiperbilirrubinemia indireta denominada “fisiológica” caracteriza-se na população de termo por 
início tardio (após 24 horas) com pico entre o 3º e 4º dias de vida e bilirrubinemia total (BT) máxima 
de 12 mg/dL 
▪ A presença de icterícia antes de 24-36 horas de vida, independentemente da idade pós-
natal, alerta para a investigação de processos patológicos 
➢ Ela geralmente fica visível em progressão cefalocaudal, com início na face e avanço para o abdome e 
depois até os pés, à medida em que os níveis séricos aumentam 
▪ A icterícia até a parte média do abdome, com sinais e sintomas ou fatores de risco precisam 
ser bem avaliadas pois sugerem icterícia não fisiológica 
➢ Enquanto a icterícia por deposição de bilirrubina indireta tende a apresentar um aspecto amarelo vivo 
ou alaranjado, a icterícia obstrutiva (BD) tem um tom esverdeado ou amarelo-acastanhado e opaco 
➢ Os recém-nascidos afetados pelo kernicterus apresentam letargia e recusa alimentar e, sem 
tratamento, podem evoluirpara encefalopatia bilirrubínica aguda 
→ Icterícia fisiológica: 
➢ Sob circunstâncias normais, o nível de BI no soro do cordão umbilical é de 1-3 mg/dL e sofre taxa de 
elevação inferior a 5 mg/dL/24h; deste modo a icterícia se torna visível no 2°-3° dia, e geralmente 
atinge seu máximo entre o 2° e o 4° dias, com 5-6 mg/dL, caindo para menos de 2 mg/dL entre os 5° 
e 7° dias de vida 
➢ Acredita-se que a icterícia fisiológica se deva ao aumento da produção de bilirrubina associado à 
limitação do fígado neonatal imaturo em conjugar a bilirrubina 
▪ Trata-se de quadro comum, benigno e autolimitado 
➢ Várias são as restrições do metabolismo da bilirrubina que explicam a chamada “icterícia fisiológica”: 
▪ A origem da bilirrubina está na degradação de hemácias, fisiologicamente normal nos RN 
▪ A partir desse fenômeno, instala-se uma cascata de eventos: a sobrecarga de bilirrubina ao 
hepatócito e a menor capacidade de captação, conjugação e excreção hepática da bilirrubina 
➢ A sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito decorre da produção aumentada de BI 
▪ O RN produz 2 a 3 vezes mais bilirrubina do que o adulto, por causa da maior quantidade 
proporcional de hemoglobina e menor vida média das hemácias, que é de 70 a 90 dias 
▪ Uma vez que o catabolismo de 1 g de hemoglobina fornece 34 mg de bilirrubina, a produção 
diária de bilirrubina no neonato é de 6 a 10 mg/kg, sendo 75% derivada do catabolismo dos 
eritrócitos e 25% do anel heme, das proteínas hepáticas e da destruição de eritrócitos 
imaturos 
➢ Os fatores de risco para hiperbilirrubinemia indireta elevada são: 
▪ Idade materna 
▪ Raça (chineses, japoneses, coreanos e americanos nativos) 
▪ Diabetes materno 
▪ Prematuridade 
▪ Drogas 
▪ Policitemia 
▪ Sexo masculino 
▪ Trissomia do 21 
▪ Extravasamento de sangue 
▪ Indução por ocitocina 
▪ Aleitamento materno 
▪ Perda de peso 
▪ Retardo para evacuar o mecônio 
▪ Histórico familiar 
➢ Uma hiperbilirrubinemia indireta que dure mais de 2 semanas sugere hemólise, deficiência hereditária 
de glucoronil transferase, icterícia por leite materno, hipotireoidismo ou obstrução intestinal 
➢ Em geral, deve-se investigar a icterícia quando: 
▪ A visualização acontece antes das 24-36 horas de vida; 
▪ A bilirrubina sérica se eleva em velocidade maior que 5 mg/dL/24h; 
▪ A bilirrubina sérica é > 12 mg/dL em RNs a termo ou 10-14 mg/dL em RNs pré-termo; 
▪ A bilirrubina direta é > 2 mg/dL em qualquer momento 
➢ Fatores que sugerem icterícia patológica são: 
▪ História familiar de doença hemolítica 
▪ Hepatomegalia 
▪ Esplenomegalia 
▪ Falta de resposta à fototerapia 
▪ Vômitos 
▪ Letargia 
▪ Recusa alimentar; ... 
→ Icterícia do aleitamento materno: 
➢ Uma elevação significativa de BI desenvolve-se em cerca de 2% dos RNs a termo que recebem 
aleitamento materno depois do 7° dia de vida, com concentrações máximas de 10-30 mg/dL, atingidas 
durante as 2° e 3° semanas 
▪ Se o aleitamento for mantido, a bilirrubina diminui gradualmente, mas pode persistir por 3-
10 semanas em níveis mais baixos 
▪ Se o aleitamento for interrompido, o nível de bilirrubina vai cair rapidamente, chegando a 
níveis normais em alguns dias 
▪ Com a retomada do aleitamento, os níveis de bilirrubina quase nunca voltam aos níveis 
prévios altos 
➢ A fototerapia pode ser benéfica 
➢ Embora incomum, o kernicterus pode acontecer em pacientes com icterícia por leite materno 
➢ A etiologia deste tipo ainda não foi bem esclarecida, mas pode ser atribuída à presença de 
glucoronidase no leite materno 
➢ É aparente desde a primeira semana de vida com persistência por duas a três semanas, chegando até 
três meses 
➢ Nessa síndrome chamam a atenção o bom estado geral do RN e o ganho adequado de peso 
→ Hiperbilirrubinemia patológica: 
 
 
 
➢ A icterícia e a hiperbilirrubinemia subjacente a ela são consideradas patológicas se o momento de 
aparecimento, a duração ou o padrão variarem significativamente em relação ao da icterícia 
fisiológica, mas existirem outras razões para suspeita de que o RN tenha risco especial para 
neurotoxicidade 
➢ Pode não ser possível determinar a causa precisa de uma elevação anormal da BI, mas muitos desses 
RNs tem fatores de risco associados, como os já mencionados (raça, idade materna,...) 
➢ Frequentemente a terminologia icterícia fisiológica exagerada ou hiperbilirrubinemia do recém-
nascido é usada para RNs, cujo problema primário é a deficiência ou a inatividade da enzima glucoronil 
transferase (síndrome de Gilbert) e não uma carga excessiva de bilirrubina para excreção 
➢ A combinação de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) e uma mutação da região 
promotora de UDP-glucoronil transferase-1 produz hiperbilirrubinemia indireta na ausência de sinais 
de hemólise 
▪ A deficiência de G6PD deve ser pesquisada em todo RN que apresente icterícia não 
fisiológica, mesmo que outra causa explique a hiperbilirrubinemia 
▪ É uma doença genética, ligada ao cromossomo X 
▪ A maioria dos afetados possuem ancestrais do Mediterrâneo, como Itália e Oriente Médio, 
África equatorial e sudeste da Ásia 
▪ No período neonatal existem 2 fases da doença: 
• A hemolítica aguda com rápida ascensão da BI desencadeada por agentes oxidantes 
(antimaláricos, infecções, talcos mentolados, ...) 
• A hemolítica leve associada ao polimorfismo genético com expressão reduzida da 
glucoronil transferase e conjugação limitada da bilirrubina, sem presença de anemia 
➢ Também pode ser causada por uma mutação no gene para a UDP- glucoronil transferase-1 
➢ O maior risco da hiperbilirrubinemia patológica é o desenvolvimento do kernicterus (encefalopatia 
bilirrubínica), que depende do nível de BI, da duração da exposição aos níveis elevados, da causa da 
icterícia e do bem-estar do RN 
▪ A lesão neurológica ocorre em níveis mais baixos de BI em RNs pré-termo e na presença de 
asfixia, hemorragia intraventricular, hemólise ou drogas que desloquem a bilirrubina da 
albumina 
➢ A idade gestacional entre 35 e 36 semanas, independente do peso ao nascer, é considerada um dos 
fatores de risco mais importantes para hiperbilirrubinemia significativa em razão da capacidade 
diminuída da conjugação hepática da bilirrubina e da dificuldade na sucção e deglutição para manter 
a oferta adequada de leite materno 
▪ O baixo aporte geralmente com poder de sucção ainda deficiente favorece o aumento da 
circulação enterohepática da bilirrubina 
➢ Outra causa frequente de hiperbilirrubinemia indireta é o jejum prolongado, que favorece a absorção 
da bilirrubina no nível intestinal e seu maior aporte para a circulação sanguínea 
➢ A icterícia prolongada pode ser a única manifestação do hipotireoidismo congênito, pois o hormônio 
tireoidiano é um indutor da atividade da glucoronil transferase 
➢ Na presença de céfalo-hematoma, equimoses ou outros sangramentos, a hiperbilirrubinemia 
manifesta-se 48 a 72 horas após o extravasamento sanguíneo e pode causar icterícia prolongada 
→ Icterícia por incompatibilidade Rh (antígeno D): 
➢ A hemólise ocorre quando as hemácias do feto e RN, portadoras do antígeno D, são destruídas por 
anticorpos maternos IgG anti-D 
▪ São mães sensibilizadas em gestações anteriores que não receberam a imunoglobulina 
específica, com prova de Coombs indireta positiva 
➢ A intensidade da hemólise pode determinar formas leves da doença, com icterícia tratável com 
fototerapia e anemia, que pode perdurar por 1 a 3 meses; formas moderadas da doença tratadas com 
fototerapia e, às vezes, com indicação de exsanguinotransfusão anemia, com duração de 1 a 3 meses 
também; e formas graves com hidropsia fetal e péssimo prognóstico 
→ Icterícia por incompatibilidade ABO: 
➢ Caracterizada pela tipagem A ou B em mãe O, seja Rh positivo ou negativo 
➢ Mais encontrada na primeira gestação 
➢ A icterícia costuma aparecer nas primeiras 24-36 horas de vida e a hemólise pode ocorrer por até 2 
semanas 
➢ O nível de BT pode atingir valores de mg/dL 
➢ Não é tão gravequanto a incompatibilidade Rh 
➢ Usualmente tratada com fototerapia 
→ Hiperbilirrubinemia direta: 
➢ Resulta de distúrbios hepáticos ou doenças sistêmicas potencialmente graves 
➢ A icterícia colestática caracteriza-se pelo aumento prolongado da BD, causado pela redução da 
excreção pelas células parenquimatosas hepáticas ou doença do trato biliar 
➢ A icterícia pela BD elevada dá a pele um tom esverdeado ou amarelo-acastanhado opaco 
➢ As causas a serem consideradas envolvem obstrução, sepse, doença do trato biliar, toxinas, 
inflamação e doenças metabólicas e genéticas 
➢ Entre os critérios que indicam hiperbilirrubinemia grave, está o aumento da bilirrubina conjugada > 1 
mg/ dL, se BT < 5 mg/dL, ou quando bilirrubina conjugada > 20% da bilirrubina total se BT > 5 mg/dL 
➢ A colestase é causada por uma obstrução extra ou intra-hepática ao fluxo biliar 
▪ Resulta em retenção no soro de substâncias que normalmente são excretadas na bile, e o 
marcador mais comum é a hiperbilirrubinemia conjugada 
▪ Não é neurotóxica e seu acúmulo é sempre patológico 
▪ Deve ser feito o diagnóstico de forma precoce em razão do potencial de gravidade da atresia 
biliar, uma das causas mais comuns de colestase 
• A atresia biliar é definida como ausência ou obliteração dos ductos biliares extra-
hepáticos, sendo a principal indicação de transplante hepático em crianças 
➢ A icterícia pode ser o primeiro sinal de disfunção hepática. Outras manifestações clínicas podem estar 
presentes, como urina de cor escura, fezes acólicas (descorada) e hepatomegalia 
▪ Esses sinais contribuem para a identificação da colestase, porém oferecem poucos indícios 
para definição da etiologia, sendo necessários exames complementares para a diferenciação 
da patologia de base 
▪ Entre as várias causas, as mais prevalentes são a atresia de vias biliares e a hepatite neonatal 
➢ Os recém-nascidos desenvolvem esta icterícia nas primeiras 8 semanas de vida e podem apresentar 
acolia fecal, entretanto, muitas vezes no início do quadro aparentam bom estado geral e adequado 
ganho de peso 
➢ Os testes laboratoriais apresentam níveis elevados de bilirrubina conjugada, discretos ou moderados 
aumentos de aminotransferases e elevação da gama-glutamil transpeptidase (GGT) 
➢ Um estudo brasileiro demonstrou que a maioria dos pacientes é operada tardiamente (após 60 dias 
de vida), situação relacionada a pior prognóstico 
▪ O encaminhamento tardio dos pacientes com atresia biliar para correção cirúrgica continua 
sendo um problema em nível nacional, portanto é fundamental que o pediatra esteja apto 
ao reconhecimento e diagnóstico precoce dessa patologia 
➢ A hepatite neonatal idiopática é uma doença de causa desconhecida; inclui-se no diagnóstico 
diferencial da atresia, sendo caracterizada por aumento prolongado da bilirrubina conjugada e pelo 
achado histológico de células gigantes em biópsia hepática 
➢ A sepse neonatal causada por organismos Gram-positivos ou Gram-negativos está associada a 
colestase 
▪ Nos casos de infecção do trato urinário por Escherichia coli, a icterícia pode ser o único sinal 
presente 
▪ Em infecções congênitas, como nos casos de toxoplasmose, rubéola, CMV, herpes e sífilis, os 
recém-nascidos também podem evoluir com icterícia colestática 
➢ Erros inatos do metabolismo cursam com hiperbilirrubinemia direta, como nos casos de galactosemia 
ou tirosinemia, patologias que devem ser diagnosticadas precocemente para início de um tratamento 
eficaz e melhor prognóstico 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Referências: 
BEHRMAN, Richard E; KLIEGMAN, Robert M; JENSON, Hal B. Distúrbios do Sistema 
digestório. In: BEHRMAN, Richard E; KLIEGMAN, Robert M; JENSON, Hal B. Nelson: 
tratado de pediatria. 20. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. p. 753-765 
 
SBP. Tratado de Pediatria. 4. ed. São Paulo: Manole, 2017 
 
MAISELS, M. J.; WATCHKO, J.F. Icterícia. In: MACDONALD, Mhairi G.; SESHIA, Mary M. 
K. Avery neonatologia, fisiologia e tratamento do recém-nascido. 7 ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2018. p. 942-1022