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Questões do Estudo Dirigido: 1- Definir nucleosídeos e nucleotídeos. Os ácidos nucleicos DNA (ácido desoxirribonucleico) e RNA (ácido ribonucleico), são constituídos por monômeros denominados de nucleotídeos. Nucleotídeos: possuem três componentes combinados: um açúcar de 5 carbonos,uma base nitrogenada e um grupo fosfato. A base nitrogenada pode ser púrica ou pirimídica (anéis heterocíclicos contendo átomos de nitrogênio e carbono). Nucleosídeos: são o produto da hidrólise de nucleotídeos (saída do grupo fosfato), formados por uma base nitrogenada (citosina, adenina, guanina, timina ou uracila) e por uma pentose (ribose ou desoxirribose); equivalem a um nucleotídeo sem o grupo fosfato. 2- Identificar as funções dos nucleotídeos. Os nucleotídeos participam da composição dos ácidos nucleicos (DNA e RNA), são importantes na síntese de proteínas e proliferação celular; fazem parte de transportadores de intermediários activados: UDP - glicose, UDP-diacilglicerol, ADP ribose - (proteínas), etc. Eles também estão presentes nas coenzimas CoA, FAD,NAD,NADP, importantíssimo na maioria das reações metabólicas, os nucleotídeos também fornecem energia nas reações metabólicas, uma vez que eles fazem parte das moléculas de ATP e GTP. E por fim, os nucleotídeos também são sinalizadores celulares, eles fazem parte da ADP - ribose, ADP - ribose cíclica, AMP - cíclico, AMP e ADP, são moléculas extremamente importantes na veiculação da informação extracelular, para intracelular. 3- Identificar as principais bases nitrogenadas. Púricas: heterociclo aromático bicíclico, contendo tanto um anel de 5, como também de 6 membros, são eles: Adenina (6-aminopurina) Guanina (2-amino-6-oxipurina) Pirimídicas: heterociclo aromático de seis componentes com átomos de hidrogênio nas posições 1 e 3: Citosina (2-oxi-4-aminopirimidina); Uracilo (2,4-dioxipirimidina); Timina (2,4-dioxi-5-melpirimidina). 4- Descrever a digestão dos ácidos nucléicos. A digestão dos ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA),inicia-se a partir do contato com pH ácido que causa desnaturação do DNA e RNA, então enzimas digestivas ribo e desoxirribonucleases, fosfodiesterases pancreáticas irão degradá-los em oligonucleotídeos, então as mononucleotidases (fosfatases) intestinais fazem com que os ácidos nucleicos sejam degradados a nucleosídeos (ribose ou desoxirribonucleosídeos) ou a bases livres purinas e pirimidinas. A maior parte dos nucleosídeos são absorvidos pela mucosa intestinal e realizam catabolismo, e uma pequena parte é utilizada na síntese de novos nucleotídeos. As purinas sofrem degradação por xantina oxidase da mucosa intestinal, sendo gerado a adenina que pode ser reutilizada e ácido úrico que pode ser excretado pela urina. E a maior parte das pirimidinas são excretadas. O fosfato e os açúcares podem ser reutilizados. 5- Identificar como ocorre a síntese de novo de purinas. A síntese de novo de purinas ocorre em 10 etapas metabólicas. As bases são constituídas em cima da molécula de ribose 5-fosfato, proveniente da via das pentoses e é ativada às custas de ATP pela enzima fosforribosilpirofosforilase. Nesse processo de síntese, todas as enzimas são citosólicas, tendo a coenzima tetrahidrofolato (derivada do ácido fólico) como parte importante para esse evento e a hidrólise de ATP é necessária para direcionar várias reações nesta via. Inicialmente, a ribose-5-P é ativada as custas do ATP que juntamente com a ação da enzima fosforribosil pirofosforilase gera 5-fosforribosil 1-pirofosfato (PRPP). A enzima glutamina-fosforibosil 1-pirofosfato amidotransferase aproveitará o grupamento amino do aminoácido glutamina, saindo glutamato e fazendo com que o grupamento amino agora faça parte do esqueleto carbonado do anel da purina. A nível de carbono 1, antes só tinha um hidrogênio e o pirofosfato. Quando ocorre entrada do nitrogênio da glutamina, ocorre a retirada do pirofosfato, sendo chamado agora de 5-fosforibosil-amina. Depois disso, ocorrerão 9 etapas que formarão elementos intermediários até a formação de inosina monofosfato (IMP). Em seguida, por meio da enzima IMP desidrogenase, será formado a xantosina monofostato (XMP) e a posteriori a formação da glutamina monofosfato (GMP) por meio da enzima XMP glutamina amidotransferase. Por outro lado, a partir de IMP será formado a adelinosuccinato por meio da enzima adelinosuccinato sintetase e posteriormente a adenosina monofosfato (AMP) por intermédio da enzima adenilosuccinato liase. 6- Identificar as vias de salvamento das purinas. As purinas livres são, em grande parte, salvas e reutilizadas para sintetizar nucleotídeos, em uma via muito mais simples que a síntese de novo dos nucleotídeos púricos, descrita anteriormente. Uma das principais vias de salvação consiste em uma única reação, catalisada pela adenina-fosforribosil-transferase, na qual adenina livre reage com PRPP para produzir o correspondente AMP. Hipoxantina e guanina livres são salvas por essa mesma via, pela hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase, que vai capturar a hipoxantina e a guanina livres e vai adicionar o PRPP para formar IMP e GMP respectivamente. 7- Reconhecer a importância da ribonucleotídeo redutase na síntese de desoxirribonucleotídeos. Através das reações enzimáticas de fosforilação, nucleosídeos monofosfatados são convertidos em seus derivados trifosfatados. Os ribonucleotídeos são convertidos em desoxirribonucleotídeos pela ribonucleotídeo-redutase, enzima com características mecanísticas e reguladoras. Esse processo é essencial para a síntese de DNA. 8- Destacar a importância da ribose 5-fosfato para a síntese de novo de purinas. A ribose 5 fosfato será precursora do PRPP, molécula de fundamental importância para rota de salvação das purinas, pois doará ribose mais o grupamento fosfato, que são essenciais para salvar as bases nitrogenadas de nucleotídeos e para a síntese de novo de purinas, pois fornece o esqueleto principal para a montagem da célula. 9- Identificar o IMP como precursor dos outros nucleotídeos púricos. A Inosina Monofosfato (IMP) é o primeiro ribonucleotídeo formado na via “de novo”, é o precursor comum para a síntese de Adenosina Monofosfato (AMP) e Guanosina monofosfato (GMP). 10- Reconhecer o processo de regulação enzimática da síntese de purinas. A Inosina Monofosfato (IMP), é o primeiro ribonucleotídeo gerado pela via de novo, e é quem antecede e proporciona a síntese de AMP e GMP, sendo os três mais o ADP (oriundo do produto da síntese AMP), importantes reguladores no processo de síntese de purinas. A ribose 5-fosfatase irá ser catalisada por ribose fosfatase pirofosfoquinase (PRPP sintetase), com gasto de ATP para a conversão de AMP em ADP, gerando PRPP; quando há excesso de ADP, ele irá atuar como inibidor da enzima PRPP sintetase, na fase de conversão da ribose 5 fosfato em fosforibosil pirofosfato, pois o organismo irá entender que há ADP suficiente. O PRPP será transformado em 5-fosforibosil aminase, através da enzima glutamina- PRPP amidotransferase, com uso de AMP, GMP e IMP, resultante de produtos daprópria via, eles irão atuar como reguladores de glutamina PRPP aminotransferase, enzima importante nesse processo, e serão capazes de controlar a síntese e inibição da via, sendo estimulada por PRPP e inibida por nucleotídeos púricos, pois a glutamina PRPP aminotransferase é sensível à variações fisiológicas de concentração de PRPP. Em seguida a 5 fosforibosil aminase passará por 9 etapas metabólicas, até ser transformada em Inosina Monofosfato (IMP), que seguirá em duas vias: uma através da ação da enzima adenil succinato sintetase, que irá utilizar um AMP e converterá IMP e adenilsuccinato, em seguida a enzima adenilsuccinato liase irá cataboliza-la em AMP, que será transformada em ADP, para ser utilizada como regulador da própria via, podendo ativar a síntese ou inibição da via, esse processo é denominado regulação enzimática alostérica; a outra via acontecerá através da enzima IMP desidrogenase, que atuará com uso de GMP, provindo do produto de sua reação metabólica, transformando-o em XMP, através da XMP-glutamina amidotransferase em GMP, esse produto da reação irá atuar promovendo a síntese e a inibição da via, através das enzimas glutamina PRPP amidotransferase e IMP desidrogenase. O GMP em excesso, irá favorecer a formação de AMP. Porém quando AMP estiver em excesso, contribui para a síntese de GMP, equilibrando a biossíntese de AMP e de GMP. 11- Identificar o composto resultante da degradação de nucleotídeos púricos. O composto resultante é o ácido úrico. 12- Reconhecer a Gota como anomalia resultante do excesso de ácido úrico. O ácido úrico, o produto final do catabolismo de purinas em humanos, não é metabolizado e deve ser excretado, quando isso não acontece de forma fisiológica, há uma concentração elevada de ácido úrico no sangue e na urina, o que pode ocorrer também por meio de uma superprodução de purina nucleotídeos. Apesar de ser um antioxidante circulante no organismo, em pH 7,4, está 98% ionizado, logo circula como urato monossódico.Por ter baixa solubilidade, este sal faz com que o fluido extracelular fique saturado, com concentrações de urato um pouco acima do limite superior da faixa de referência normal, cristais de urato monossódico se precipitam a partir desses líquidos corporais supersaturados e em articulações das extremidades e no tecido renal induzindo uma reação inflamatória aguda, (artrite) que gera dor, rubor, inchaço e hiperemia no local. Logo,a manifestação clínica mais óbvia deste processo é a gota, onde além de formar cristais nas cartilagens, membranas e líquidos sinoviais, pode ser acompanhado por cálculo renal (pedras de urato) e “tofos” (acúmulo de urato de sódio em tecidos moles). Embora elevado nível de ácido úrico seja um componente essencial da gota, nem todas as pessoas desenvolvem gota, e fatores genéticos e ambientais também contribuem para sua patogenia, como alimentação excessiva com cerveja, carnes e molho de tomate, devido a xantina oxidase, que produzirá o excesso de ácido úrico. A gota pode ser caracterizada em: Gota primária, nos casos onde a causa básica é desconhecida ou (menos comumente) e a doença é devida a um defeito metabólico congênito que causa a hiperuricemia. E na gota secundária, a causa da hiperuricemia é conhecida, mas a gota não é necessariamente a doença clínica principal ou mesmo dominante. 13- Observar os elementos necessários para a síntese de pirimidinas. São necessários 2 moléculas de glutamina, 1 molécula de CO2/HCO3-, 1 molécula de aspartato, 2 moléculas de ATP e 3 moléculas de ATP(converte UMP-CTP). Ou seja, são necessários: ATP, bicarbonato, glutamina e aspartato. 14- Identificar os compostos obtidos da degradação de pirimidinas e suas funções. São os acetil-CoA e succinil-CoA, provenientes da metabolização de B-alanina e B-aminoisobutirato, que serão formados a partir do catabolismo dos nucleotídeos pirimidínicos, eles são importantes para o metabolismo energético e intermediários no funcionamento do ciclo de Krebs. "Destacar a importância das rotas de salvamento das purinas e descrever o erro metabólico associado à síndrome de Lesch-Nyhan (LNS)." Em vias de salvação, Purinas livres podem ser usadas na reconstrução de nucleotídeos. A deficiência genética no gene que codifica HGPRT (enzima das vias de salvação) está localizado no cromossomo X, e resulta em uma doença rara, recessiva, ligada ao X, a síndrome de Lesch-Nyhan. A hipoxantina e guanina surgem constantemente da degradação dos ácidos nucleicos, e devido ao defeito genético na atividade da hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase, causará uma ausência da HGPRT funcional, fazendo com que haja um acúmulo excessivo de PRPP, que é também substrato para a enzima amidofosforribosil transferase, estimulando a biossíntese de purina de forma excessiva pela via de novo, resultando na produção e acúmulo de altos níveis de ácido úrico, o ácido úrico elevado leva à artrite gotosa deformante e neuropatologia grave. Foi observado que essa síndrome ocorre quase exclusivamente em crianças do sexo masculino, indivíduos com a síndrome de Lesch-Nyhan, apresentam as primeiras manifestações da doença em torno dos dois anos, tais como, baixa coordenação motora e deficiência intelectual. Ademais que, são extremamente agressivas e apresentam uma predisposição à compulsão autodestrutiva através de: automutilação, mordida em dedos, artelhos e lábios. O cérebro é especialmente dependente das vias de salvação e isso pode ser a causa da lesão do sistema nervoso em crianças com síndrome de Lesch-Nyhan.Os efeitos devastadores da síndrome de Lesch-Nyhan ilustram a importância das vias de salvação. Essa síndrome é um alvo potencial para a terapia gênica.
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