BIOTRANSFORMAÇÃO

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Gabriela Vieira 
 
 
 
 
 
 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO/METABOLIZAÇÃO 
• Processo de modificação química de uma 
molécula/fármaco, visando torna-la mais hidrossolúvel 
para posterior excreção; algumas substancias, 
denominadas pró-fármacos, só são ativadas após 
passarem pelo processo de biotransformação. 
 
FÁRMACO ATIVO PRÓ-FÁRMACO (inativo) 
 
 
 
 
EXCREÇAO FÁRMACO ATIVO 
 
• O fármaco ao ser metabolizado se torna 
hidrossolúvel (inativa) e é secretado. 
• O pró-fármaco (inativo) quando é metabolizado, se 
torna um fármaco ativo, age onde deve agir e 
depois é excretado. 
• A biotransformação pode: 
1- Formar metabolitos inativos (p/serem 
excretados) 
2- Metabolitos ativos (que também vão ter 
atividade farmacológica para melhora ou 
prolongamento do efeito 
3- Ativação de pró-fármacos 
• Quando é pró-fármaco (via oral), essa 1º passagem 
causa uma perda de quantidade, quando forma 
metabolito ativo. Sendo assim importante o pró-
fármaco para isso: evitar 1º perda. 
• “Evitar perda de substancia ao passar pelo fígado na 
primeira vez, ao invés de perder substancia, deixara 
de ser inativo e será ativo e agirá no corpo” 
• Principais locais para biotransformação: 
 
- Fígado (principal) 
- Pulmoes 
- Trato gastrointestinal 
- Rins 
 
 
 
 
 
 
Todos os tecidos do corpo são capazes de metabolizar 
em certo grau. 
 
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO 
 
• A biotransformação acontece em duas fases: 
- Reações de FASE I: 
1- Oxidação: a maioria das enzimas encontram-se nos 
microssomos; mais comum 
2- Redução: microssomal ou não microssomal; 
3 - Hidrólise: via hidrolases não-microssomais e algumas 
microssomais. 
- Reações de FASE II 
1- Conjugação 
 
 
• UGTs: super família de enzimas que catalisam a 
conjugação do ácido glicuronico 
(glucuroniltransferase) 
• Outros conjugados: metil, acetil ou glutationa. 
• Na fase 1 envolve a CYP. 
• Nem sempre passa pelas duas, pode ser a 1 ou 2 e 
não são necessariamente consecutivas. 
• Os fármacos inalatórios passam obrigatoriamente 
pela fase 2 
FARMACOCINÉTICA 
BIOTRANSFORMAÇAO 
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• Os fármacos orais passam obrigatoriamente pela 1. 
REAÇOES DE FASE 1 
• São catabólicas e seus produtos geralmente são 
quimicamente mais reativos; 
• Mais tóxicos ou carcinogênicos que o fármaco 
normal 
• Essas reações de fase 1. Normalmente introduzem 
na molécula um grupo reativo, o grupo hidroxila. 
• Glicuronídeo: ponto de ataque para o sistema 
conjugação ligar um substituinte. 
• O fígado é importante nas reações de fase 1 
• Muitas enzimas hepáticas incluindo a CYP, estão 
inseridas no REL, sendo chamadas de “microssomais”. 
 
ENZIMAS MICROSSOMAIS- citocromo P-450 
• Dezenas de famílias de genes do citocromo P-450 
nos seres humanos, com varias enzimas em uma 
única célula. 
• As famílias 1, 2, 3, do citocromo P-450 (CYP1, 
CYP2 e CYP3) participam da maioria das 
biotransformações de fármacos em seres humanos. 
 
 
 
• Mesmo fármaco, várias CYPs 
• Mesma CYP, vários fármacos. 
• Enzimas promíscuas (pouco seletivas) 
• Interaçoes clinicamente significativas. 
CONJUGAÇAO 
• É a combinação dos fármacos e/ou seus metabólitos 
com moléculas pequenas endógenas, visando torna-
los mais hidrossolúveis para posterior excreção. 
• Conjugação com ácido glucuronico: mais comum 
• As enzimas da conjugação não são microssomais, 
exceto as que fazem parte da conjugação com o 
ácido glucuronico. 
 
 
FATORES QUE INTERFEREM NA 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
1- Indutores enzimáticos: 
- Barbitúrico 
- Etanol 
- Nicotina 
- Carbamazepina 
- Glicocorticoides 
- Isoniazida 
• Ocorre aumento da síntese de enzimas, o que 
determina maior velocidade de biotransformação e 
correspondente redução na disponibilidade do próprio 
fármaco indutor ou de outro fármaco, que esteja 
sendo administrado concomitantemente e utilize a 
mesma via de metabolização. 
 
 
2- Inibidores enzimáticos 
 
- Cimetidina 
- Omeprazol 
- Inseticidas organofosforados 
- Cetaconazol 
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- Antibióticos macrolídeos (ex: eritromicina) 
- Cloranfenicol 
- Tetraciclina 
• A inibição da atividade das enzimas pode se dar, por 
exemplo, pela formação de um complexo forte com o 
ferro hemico do citocromo P450 (ex: cimetidina e 
cetaconazol) ou pela depleção de co-fatores 
necessários á atividade de algumas enzimas da fase 
II 
• Isto leva a níveis elevados do fármaco original, com 
maior incidência da de toxicidade do fármaco, 
principalmente durante administração crônica. 
 
3- Genética 
- Variaçao na capacidade de metabolizar fármacos 
entre indivíduos. 
- Polimorfismo. Ex: isoniazida: sofre acetilaçao no 
organismo 
- Isto varia de acordo com o fenótipo: 
-> Acetiladores rápidos e acetiladores lentos 
 
4- Doenças 
- Hepatopatias: diminuem metabolização 
- Nefropatias: diminuem excreção 
- Cardiopatias: podem reduzir o fluxo sanguíneo para o 
fígado e comprometer metabolismo de substancias como 
amitriptilina, morfina, verapamil e lidocaína; 
 5- Idade 
- Fetos e recém-nascidos: menor conjugação e atividade 
enzimática reduzida; 
- Idoso: atividade metabólica reduzida. 
 6- Nutriçao: 
- A glicina (conjugação), originam-se da dieta; 
- Determinados alimentos podem ser indutores ou 
inibidores enzimáticos: 
 Brócolis, couve de Bruxelas e carne 
grelhada: indutores CYP1A2 
 Suco de torana (grapefruit): inibidor da isoforma 
CYP 3 A 
 7- Via de administração 
- Via oral: a partir da absorção intestinal do fármaco, 
este é conduzido pela veia porta até o fígado, onde 
ocorre sua metabolização. Este é o efeito de primeira 
passagem ou metabolização pré-sistemica, que muitas 
vezes leva a uma redução na biodisponibilidade do 
fármaco administrado; 
- Outras vias de administração, tais como a sublingual, 
retal e as parenterais, evitam tal efeito. 
-> Efeito de primeira passagem/metabolização pré-
sistemica: 
 
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EXCREÇÃO 
 
 Renal (urina): principal via 
EXCREÇAO Biliar (fezes) 
 Suor, saliva, expiração, lagrima e leite 
 
EXCREÇAO BILIAR (FECAL) 
 
 
• A depuração hepática pode ser influenciada por 
situações de: 
- Indução ou inibição enzimática 
- Alteração na circulação hepática 
- Estase biliar 
- Doenças do fígado 
 
• Recirculação entero-hepática 
 
 - Os fármacos sofrem glucoronidaçao e que são 
eliminados via biliar podem sofrer reabsorção intestinal. 
EXCREÇAO RENAL 
 
• A excreção renal se dá graças a três mecanismos 
que ocorrem nos néfrons: 
- Filtração glomerular 
- Reabsorção tubular 
- Secreção tubular 
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FILTRAÇAO GLOMERULAR 
• Barreiras seletivas e as forças de filtração: quanto 
menor o peso molecular de uma substancia, melhor a 
filtrabilidade. 
• Fármacos ligados a proteínas plasmáticas não 
sofrem filtração; 
• A porcentagem filtrada é inversamente proporcional 
ao grau de ligação e ao volume de distribuição. 
• Fluxo sanguíneo renal 
• Penicilina G benzatina: ligação ás proteínas 
plasmáticas: 60% 
 
 
SECREÇÃO TUBULAR 
 
• Mecanismos de secreção ativa: 
- Competição e saturação 
- Independe da ligação ás proteínas plasmáticas 
 
 
• Ex: a probenecida, por bloquear a secreção tubular 
da penicilina, leva a um aumento da concentração 
plasmática desta. 
- Outro exemplo de interação: altas doses de AAS e 
ácido úrico. 
 
• Alguns fármacos que sofrem secreção tubular: 
- AAS - Lidocaína 
- Fenobarbital - Quinina 
- Penicilina - Anfetamina 
- Furosemida - Cocaína 
- Lidocaina - Morfina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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REABSORÇÃO TUBULAR 
• Em alguns casos, após sua filtração a substancia 
pode retornar para a circulação, graças ao processo 
de reabsorção tubular. 
• As formas não-ionizadas dos fármacos e seus 
metabólitos também tendem a sofrer reabsorção. 
• A forma ionizada é melhorexcretada 
• O grau de ionização pode varias o pH local. 
 
 
ATENÇAO 
• Ocorre diminuição da excreção renal com o avançar 
da idade; 
• No entanto, estatísticas apontam que entre 
indivíduos maiores de 65 anos: 
- 90% utilizam um ou mais tipos de medicamentos por 
semana; 
- 40% mais do que cinco diferentes tipos de 
medicamentos por semana; 
- 12% mais do que dez diferentes tipos de 
medicamentos por semana. 
 
CINÉTICA DA ELIMINAÇÃO 
 
 
• Cinética de ordem zero: a taxa de depuração 
permanece constante a despeito do aumento dos 
níveis plasmáticos do fármaco ou da droga. Isso pode 
resultar em concentrações plasmáticas 
perigosamente elevadas, que podem causar efeitos 
tóxicos (ou até mesmo letais). 
• Cinética de primeira ordem: sua eliminação aumenta 
á medida que a sua concentração plasmática 
aumenta, até a saturação dos mecanismos de 
excreção. 
 
Atenção: algumas substancias (ex: fenitoína, álcool) 
tem cinética de saturação (de ordem zero) em 
concentrações terapêuticas. 
- A taxa de depuração não consegue aumentar com 
concentrações plasmáticas crescentes do fármaco. 
RISCO! 
 
 
 
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CLEARENCE 
• Volume de plasma que fica livre de uma determinada 
substancia por unidade de tempo (L/h/70kg) 
 
 
VOLUME DE DISTRIBUIÇAO 
 
• Fármacos confinados no compartimento plasmático: 
heparina; Vd pequeno. 
• Fármacos que se acumulam fora do plasma (ex: 
gordura), o Vd pode excrever o Vcorporal total. 
• É dito volume “aparente” de distribuição pois pode 
ultrapassar em muito o volume corporal total. 
TEMPO DE MEIA VIDA 
• Tempo de meia-vida de eliminação: tempo necessário 
para que a concentração de um fármaco no plasma 
decaia pela metade. 
• É inversamente proporcional á sua depuração e 
diretamente proporcional ao seu Vd 
 
 
 
 
NOTA CLÍNICA: PQ CONHECER O VD? 
DOSE DE ATAQUE: 
 
• Steady state: Conforme as doses são 
periodicamente administradas, o fármaco começa a 
se acumular no organismo, de forma que em um 
determinado momento a dose administrada é a 
mesma necessária para repor o excretado. Logo, o 
pico plasmático atingido é sempre o mesmo após 
cada dose. Dizemos, assim, que foi atingido o steady 
state, ou seja, estado de equilíbrio. 
 
 
• São necessarias cerca de 4-5 meias-vidas para que 
o steady state seja atingido. 
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• Como atingir o steady state? 
• Dose inicial de ataque + doses de manutenção 
Ou 
• Doses repetidas durante cerca de 4-6 meias-vidas 
 
 
PLANEJAMENTO POSOLÓGICO 
• As doses devem repor aquilo que foi excretado, 
tendo em vista o estado de equilíbrio; 
 
EXEMPLO DE APLICAÇAO: