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Farmacologia 2 - Introdução ao SNC e Opioides

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@pedrojorgeantunes 
Farmacologia 2 – Introdução ao SNC e Opioides 
Sumário 
Sistema Nervoso Central (SNC) ........................................................................................................ 3 
Neurônio ................................................................................................................................................ 3 
Dendritos ....................................................................................................................................................................3 
Soma / Corpo Celular / Pericário .................................................................................................................................3 
Axônio ........................................................................................................................................................................3 
Terminações Nervosas ................................................................................................................................................3 
Transmissão Elétrica ............................................................................................................................... 3 
Transmissão Química .............................................................................................................................. 3 
Neurotransmissores ................................................................................................................................ 4 
Aminoácidos (1-10 milissegundos) ..............................................................................................................................4 
Aminas Biogênicas (100 milissegundos) ......................................................................................................................4 
Neuropeptídios e Hormônios (alguns minutos) ...........................................................................................................4 
Outros Neurotransmissores ........................................................................................................................................4 
Mecanismos dos Neurotransmissores ..................................................................................................... 4 
Acetilcolina .................................................................................................................................................................4 
Dopamina ...................................................................................................................................................................5 
GABA ..........................................................................................................................................................................5 
Glutamato ...................................................................................................................................................................5 
Glicina .........................................................................................................................................................................5 
Serotonina ..................................................................................................................................................................5 
Noradrenalina .............................................................................................................................................................5 
Histamina....................................................................................................................................................................5 
Peptídeos opioides ......................................................................................................................................................5 
Taquicininas ................................................................................................................................................................5 
Endocanabinoides .......................................................................................................................................................5 
Receptores ............................................................................................................................................. 5 
Ionotrópicos................................................................................................................................................................5 
Metabotrópicos ..........................................................................................................................................................6 
Condução da Dor ............................................................................................................................. 6 
Tipos de Dor ........................................................................................................................................... 6 
Dor Aguda ...................................................................................................................................................................6 
Dor Crônica .................................................................................................................................................................6 
Mecanismos de Condução da Dor ............................................................................................................ 6 
Limiar da Dor .......................................................................................................................................... 7 
Tipos de Fibra Nervosa ............................................................................................................................ 7 
Tipo C ..........................................................................................................................................................................7 
Tipo Aδ .......................................................................................................................................................................7 
Tipo Aβ .......................................................................................................................................................................7 
Tipo Aα .......................................................................................................................................................................7 
Dor Espinhal ................................................................................................................................................................8 
Dor Supra-espinhal (Talâmica) ....................................................................................................................................8 
Mediadores Químicos Algésicos .............................................................................................................. 8 
Estimuladores (conduzem a dor) .................................................................................................................................9 
Sensibilizadores (sensibilizam para a dor) ...................................................................................................................9 
Teoria do Portão ..................................................................................................................................... 9 
Via Inibitória Descendente ...................................................................................................................... 9 
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Mediadores Analgésicos (reduzem a sensibilidade para dor) ......................................................................................9 
Opioides .......................................................................................................................................... 9 
Peptídeos Opioides .................................................................................................................................9 
Receptores Opioides ............................................................................................................................. 10 
Efeitos dos Receptores Opioides ...............................................................................................................................10 
Mecanismo de Ação .............................................................................................................................. 10 
Fármacos Opioides................................................................................................................................ 11 
Naturais ....................................................................................................................................................................11 
Semissintéticos .........................................................................................................................................................11 
Sintéticos ..................................................................................................................................................................11 
Antagonistas Opioides ..............................................................................................................................................11 
Estrutura dos Opioides .......................................................................................................................... 12 
Classificação Estrutural ......................................................................................................................... 12 
Fenantrênicos ...........................................................................................................................................................12 
Morfinanos ...............................................................................................................................................................13 
Benzomorfanos .........................................................................................................................................................13 
Fenil-piperidinas .......................................................................................................................................................13 
Fenil-eptilaminas.......................................................................................................................................................13 
Tramadol ..................................................................................................................................................................13 
Farmacocinética.................................................................................................................................... 13 
Meia Vida ..................................................................................................................................................................13 
Vias de Administração ...............................................................................................................................................14 
Características dos Fármacos ................................................................................................................. 14 
Tramadol ..................................................................................................................................................................14 
Codeína.....................................................................................................................................................................14 
Fentanil .....................................................................................................................................................................14 
Hidromorfona ...........................................................................................................................................................14 
Oxicodona .................................................................................................................................................................14 
Efeitos Farmacológicos .......................................................................................................................... 15 
Efeitos Centrais .........................................................................................................................................................15 
Efeitos Periféricos .....................................................................................................................................................15 
Efeitos Colaterais ......................................................................................................................................................15 
Efeitos da Síndrome de Abstinência ..........................................................................................................................15 
Tolerância aos Opioides ........................................................................................................................ 15 
 
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Sistema Nervoso Central (SNC) 
Na primeira parte da disciplina, o sistema nervoso autônomo foi bem abordado, explicando como o mesmo 
regula funções importantes do organismo, como: 
• Pressão arterial 
• Batimentos Cardíacos 
• Motilidade gastrointestinal 
• Secreções corporais 
• Diurese 
Agora, na segunda parte da disciplina, iremos focar no sistema nervoso central, iniciando com a temática de 
controle da dor, para dar continuidade a aula sobre anti-inflamatórios. Mas primeiro, é necessário introduzir esse 
componente tão complexo que é o SNC. 
Neurônio 
É a célula funcional mais importante do SNC, sendo dividido em quatro partes principais: 
Dendritos 
Parte responsável pela captação de informação vinda de outro neurônio, portanto possui bastante receptores. 
Soma / Corpo Celular / Pericário 
Região onde se localiza o núcleo e a maioria das organelas dos neurônios, tendo a função de manutenção celular 
e processamento da informação recebida. 
Axônio 
Parte do neurônio rica em neurofilamentos e microtúbulos, é responsável pelo transporte de informação de 
uma extremidade a outra da célula. 
Terminações Nervosas 
Região responsável pela liberação de informação para outro neurônio, sendo rica em mitocôndrias e vesículas 
sinápticas contendo neurotransmissores. O tipo de neurotransmissor liberado é o fator diferencial entre cada 
neurônio. 
Transmissão Elétrica 
1. Neurônio em estado de repouso, com carga de -70 mV, até receber algum estímulo; 
2. Início da despolarização, através da abertura de canais de sódio (Na+), aumentando o Na+ intracelular e, 
consequentemente, a voltagem; 
3. Abertura dos canais de cálcio (Ca2+) voltagem-dependentes, fazendo o Ca2+ entrar na célula e tornando a 
carga celular positiva; 
4. Abertura dos canais de potássio (K+), que passa a sair da célula, iniciando o processo de repolarização; 
5. Fechamento dos canais de Na+ e Ca2+, acompanhada da eliminação ou estocagem desses íons, o que reduz 
bastante a voltagem da célula; 
6. Hiperpolarização, devido ao atraso no fechamento dos canais de K+, que continua saindo da célula; 
7. Estabilização da carga em -70 mV e início do estado refratário, antes do neurônio voltar ao estado de 
repouso. 
Transmissão Química 
O cálcio que entra na célula, principalmente no axônio, durante o potencial de ação é o principal responsável 
pela contração das vesículas contendo neurotransmissores nas terminações nervosas, possibilitando a exocitose. 
O sistema de comunicação entre os neurônios, se vista de forma inibitória ou excitatória, é razoavelmente 
simples, seguindo um modelo quase que lógico matemático: 
A estimulação de um neurônio excitatório gera efeito excitatório. 
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Modelo matemático: (+) x (+) = (+) 
A inibição de um neurônio excitatório gera efeito inibitório. 
Modelo matemático:(-) x (+) = (-) 
A estimulação de um neurônio inibitório gera efeito inibitório. 
Modelo matemático: (+) x (-) = (-) 
A inibição de um neurônio inibitório gera efeito excitatório. 
Modelo matemático: (-) x (-) = (+) 
Obs: Neurônios com efeito excitatório promovem a despolarização do neurônio seguinte, tornando sua carga 
mais positiva, enquanto que neurônios com efeito inibitório promovem a hiperpolarização do neurônio seguinte, 
deixando sua carga ainda mais negativa. 
Neurotransmissores 
Aminoácidos (1-10 milissegundos) 
Excitatórios: 
• Glutamato 
• Aspartato 
Inibitórios: 
• GABA 
• Glicina 
Aminas Biogênicas (100 milissegundos) 
• Acetilcolina 
• Noradrenalina 
• Dopamina 
• Serotonina 
• Histamina 
Neuropeptídios e Hormônios (alguns minutos) 
• Colecistocinina (CCK) 
• Neuropeptídio Y (NY) 
• Somatostatina 
• Substância p 
• Peptídeo intestinal vasoativo (VIP) 
• Hormônio liberador de tireotrofina (TRH) 
• Opioides 
Outros Neurotransmissores 
• Óxido Nítrico 
• Cininas 
• Purinas (ATP, ADP e AMP) 
Mecanismos dos Neurotransmissores 
Acetilcolina 
Receptor muscarínico (M1) – Efeito excitatório, através da entrada de IP3 e redução na saída do K+. 
Receptor muscarínico (M2) – Efeito inibitório, através da redução do AMPc e aumento na saída de K+. 
Receptor nicotínico (N) – Efeito excitatório, através da abertura dos canais de Na+ e Ca2+. 
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Dopamina 
Receptor dopaminérgico (D1) – Efeito inibitório, mas através da proteína Gs, que deveria gerar efeito 
estimulatório, pois aumenta a concentração de AMPc intracelular. 
Receptor dopaminérgico (D2) – Efeito inibitório, pois diminui a concentração de AMPc intracelular através da 
proteína Gi, inibindo a entrada de Ca2+ e aumentando a saída de K+. 
GABA 
Receptor GABAA – Inibitório. Aumenta a entrada de cloreto (Cl-), hiperpolarizando a célula. 
Receptor GABAB – Inibitório. Inibe a entrada de Ca2+ e aumenta a saída de K+. 
Glutamato 
Receptor NMDA – Excitatório. Aumenta a entrada de Ca2+. 
Receptor AMPA – Excitatório. Aumenta a entrada de Na+. 
Glicina 
Receptor de Taurina e β-alanina – Inibitório. Aumenta a entrada de Cl-. 
Serotonina 
Receptor 5-HT1A – Inibitório. Reduz AMPc intracelular, aumentando a saída de K+. 
Receptor 5-HT2A – Excitatório. Aumenta AMPc intracelular, reduzindo a saída de K+. 
Receptor 5-HT3 – Excitatório. Aumenta a entrada de Na+. (único receptor ionotrópico da família) 
Receptor 5-HT4 – Excitatório. Reduz a saída de K+. 
Noradrenalina 
Receptor noradrenérgico α1 – Excitatório. Reduz a saída de K+. 
Receptor noradrenérgico α2 – Inibitório. Inibe a entrada de Ca2+ e estimula a saída de K+. 
Receptor noradrenérgico β1 – Excitatório. Reduz a saída de K+. 
Receptor noradrenérgico β2 – Inibitório. Pode estimular a expulsão do Na+, mas não é certo. 
Histamina 
Receptor H1 – Excitatório. 
Receptor H2 – Excitatório. 
Receptor H3 – Autorreceptor inibitório. 
Peptídeos opioides 
Receptor Mu – Inibitório. 
Receptor δ – Inibitório. 
Taquicininas 
Receptor NK1 – Excitatório. 
Receptor NK2 – (Não informado) 
Receptor NK3 – (Não informado) 
Endocanabinoides 
Receptor CB1 – Inibitório. 
Receptores 
Ionotrópicos 
Receptores acoplados a canais iônicos, portanto possuem ativação rápida. 
Excitatórios (ativam canais de sódio): 
• Receptor Colinérgico Nicotínico 
• Receptor de Glutamato 
• Receptor de Serotonina 
• AMPA 
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• NMDA 
• Kainato 
• 5-HT3 
Inibitórios (ativam canais de cloreto): 
• GABAA 
• Glicina 
Metabotrópicos 
Receptores acoplados a segundos mensageiros, portanto possuem ativação lenta. Os receptores 
metabotrópicos estão ligados às proteínas G, que se dividem em: 
Proteína Gq – Estimulatória, aumenta a concentração de IP3 e Ca2+ intracelular. 
Proteína Gs – Estimulatória, aumenta a concentração de AMPc intracelular. 
Proteína Gi – Inibitória, reduz a concentração de AMPc intracelular. 
Condução da Dor 
A separação na sinalização da dor entre sistema nervoso periférico (SNP) e central é somente didática, uma vez 
que não ocorre sensação de dor no SNC sem a sinalização do SNP, assim como apenas com a sinalização do SNP, sem 
o processamento do SNC, também não há dor. 
Tipos de Dor 
Dor Aguda 
A dor aguda é um mecanismo de proteção. Ela ocorre sempre que um tecido está sendo danificado e sinaliza 
para uma rápida reação de retirada. 
Ex: O reflexo de tirar a mão rapidamente ao entrar em contato com fogo. 
Dor Crônica 
A dor crônica é resultado da persistência de estímulos nocivos, ou de disfunções no sistema nervoso. Diferente 
do que muitos pensam, ela não é uma versão prolongada da dor aguda e, caso a dor crônica se mantenha por muito 
tempo, há dano tecidual e perda da função biológica da região afetada. 
A dor crônica é uma hiperexcitabilidade dos neurônios que despolarizam espontaneamente, provocando uma 
sinalização frequente de dor. 
A dor traz respostas orgânicas negativas, como: 
• Alteração do sono 
• Depressão 
• Ansiedade 
• Espasmos musculares 
• Hipertensão 
• Arritmias cardíacas 
• Náusea e vômito 
Mecanismos de Condução da Dor 
1. Sensibilização das terminações nervosas livres do SNP em resposta a alguma injúria; 
2. Transmissão do sinal para a medula espinhal, que devolve um estímulo de retirada (dor espinhal); 
3. Transmissão do sinal para a medula espinhal, que o leva até o SNC (dor supra-espinhal ou talâmica); 
4. Chegada do sinal de dor ao tálamo, que processa a dor no SNC. 
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Limiar da Dor 
Substâncias algésicas – Sensibilizam os neurônios, deixando os sinais de dor mais frequentes e intensos. 
Substâncias analgésicas – Dessensibilizam os neurônios, deixando os sinais de dor mais raros e fracos. 
Mediadores algésicos diminuem o limiar de dor, tornando mais fácil a sensação de incomodo. Enquanto isso, os 
mediadores analgésicos aumentam o limiar de dor, tornando mais difícil para o indivíduo ter essa sensação. 
Mediadores algésicos podem ser produzidos por estímulos nocivos ou não nocivos, gerando as seguintes 
situações: 
Hiperalgesia – Sensibilidade excessiva por uma diminuição do limiar, em decorrência de um estímulo nocivo. 
Allodinia – Dor excessiva produzida por um estímulo não nocivo. 
Tipos de Fibra Nervosa 
Tipo C 
Fibra não mielinizada, possuindo o sinal mais lento, com 0,5-2,0 m/seg de velocidade. 
Responsável pela sensação de dor, temperatura e toque. 
Tipo Aδ 
Fibra mielinizada, como todas do tipo A, mas com o menor diâmetro dentre elas. Velocidade de 5-30 m/seg. 
Responsável pela sensação dor e temperatura. 
Obs: As fibras do tipo C e Aδ são as responsáveis pelos sinais de dor supra-espinhal, ou talâmica. 
Tipo Aβ 
Fibra mielinizada, sendo mais grossa que a Aδ, só que menos do que a Aα. Velocidade de 35-75 m/seg. 
Responsável pelos mecanoceptores da pele. 
Tipo Aα 
Fibra mielinizada mais grossa dentre as do tipo A. Velocidade de 80-120 m/seg. 
Responsável pelos proprioceptores do músculo esquelético. 
Obs: As fibras Aα e Aβ, que não conduzem dor, são bem mais rápidas que as fibras C e Aδ. 
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Dor Espinhal 
A função das fibras Aα e Aβ é 
enviar o sinal de retirada ao músculo 
esquelético após a sinalização de dor 
na medula espinhal, como pode ser 
visto na figura 1. 
A sinalização de dor chega na 
medula espinhal pelo corno dorsal, 
onde faz sinapse com a fibra motora, 
de onde sai o sinal de retirada 
característico da dor espinhal. 
As fibras aferentes da medula 
espinhal terminam em diferentes 
lâminas do corno dorsal medular, 
como pode ser visto na figura 2. 
Cada neurônio faz sinapse com 
o tipo que estiver na mesma lâmina, 
sendo esse o fator que caracteriza a 
transmissão de estímulos sensoriais 
do corpo. 
As lâminas II e III do corno dorsal, 
juntas são chamadas de substância 
gelatinosa, sendo essa região responsável 
por iniciar a condução da dor. 
Um bom exemplo de dor medular é o 
teste de reflexo patelar, feito com o 
martelinhopelos médicos. Onde o 
organismo responde a um estímulo não 
nocivo com um reflexo, como se tivesse 
sentindo dor, mas não há dor. 
 
 
Dor Supra-espinhal (Talâmica) 
A partir da medula, a sinalização de dor se dirige ao SNC através de duas vias: o sistema medial e o sistema 
lateral, que levam o estímulo até o tálamo. O tálamo é a parte do SNC responsável pelo processamento da dor, que 
interage com o sistema límbico e com o córtex sensorial. 
O sistema límbico é responsável pelo comportamento afetivo e motivacional, portanto irá definir como o 
indivíduo se portará em resposta a dor. Enquanto isso, o córtex sensorial é responsável pela localização da dor, 
indicando qual ponto do corpo está sendo perturbado, além do tipo de dor. 
Mediadores Químicos Algésicos 
As lesões periféricas provocam dor por ação de importantes mediadores químicos liberados pelos vasos 
sanguíneos, sistema imunológico e terminações nervosas. Esses mediadores podem se encaixar em duas categorias: 
Figura 1: Esquema de sinalização da dor espinhal. 
Figura 2: Lâminas do corno dorsal da medula espinhal. 
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Estimuladores (conduzem a dor) 
• Glutamato 
• Substância P 
• Bradicinina 
• Óxido Nítrico 
Sensibilizadores (sensibilizam para a dor) 
• Prostaglandinas 
• Serotonina 
Teoria do Portão 
As fibras Aalfa e Abeta, ao chegarem ao corno dorsal, 
interagem com o interneurônio, que é um neurônio curto 
localizado entre as fibras Aalfa e Abeta mecanorreceptoras e as 
fibras nociceptivas que vão em direção ao tálamo. As fibras 
mecanorreceptoras agem no interneurônio estimulando-o, 
sendo que ele é do tipo inibitório, o que, por fim, provoca a 
inibição do sinal da dor para o SNC, aumentando o limiar de 
tolerância a dor. 
As fibras C e Adelta, que chegam depois no corno dorsal, 
inibem a ação do interneurônio, ou seja, estimulam a sinalização 
da dor, sensibilizando as fibras que ligam a medula ao tálamo. 
Antigamente, quando não se sabia da existência do interneurônio, localizado na substância gelationsa (GS), 
dizia-se que deveria haver alguma espécie de portão na medula espinhal, que era fechado pelas fibras Aalfa e Abeta, 
e aberto pelas fibras C e Adelta, por isso o nome “Teoria do portão”. 
Via Inibitória Descendente 
Após a sinalização da dor no tálamo, o órgão ativa a via inibitória descendente, no intuito de diminuir a dor. 
Essa via inibitória passa pela substância cinzenta periaquedutal (PAG), que estimula o núcleo magno da rafe (NRM) e 
termina na substância gelatinosa do corno dorsal, liberando os mediadores analgésicos: serotonina (se liga aos 
receptores 5HT) e encefalinas (opioides endógenos). 
 Mediadores Analgésicos (reduzem a sensibilidade para dor) 
• Serotonina 
• Encefalinas 
• Noradrenalina 
Opioides 
Diferentemente dos analgésicos periféricos, as substâncias que agem na inibição da dor a nível de SNC são 
chamadas de hipnoanalgésicos. Os opioides endógenos, ou peptídeos opioides, são as substâncias responsáveis pelo 
efeito analgésico no nosso SNC, sendo eles: 
• Endorfinas 
• Encefalinas 
• Dinorfinas 
Peptídeos Opioides 
Embora o ópio já fosse utilizado pela humanidade há muito tempo, os opioides endógenos só foram descobertos 
em 1975, por Hughes e cols., que identificaram a molécula de encefalina como um “fator tipo opioide endógeno”, 
além de terem dado o nome encefalina, por ela ser encontrada no encéfalo. 
Figura 3: Mecanismo da Teoria do portão. 
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Cada família de opioides endógenos é derivada de uma proteína precursora: 
Pré-pró-opiomelanocortina (POMC) -> Endorfinas 
Pré-pró-encefalina -> Encefalinas 
Pré-pró-dinorfina -> Dinorfinas 
Receptores Opioides 
Em 1976, Martin e cols. postularam a existência de múltiplos receptores opioides: 
• MOR/MOP (μ) 
• DOR/DOP (δ) 
• KOR/KOP (Ϗ) 
Todos os receptores opioides são: 
• Metabotrópicos 
• 7 hélices 
• Com a terceira alça citoplasmática para dentro 
• Região amina para fora do citoplasma 
• Terminação carboxílica para dentro do citoplasma 
Esses fatores indicam que todos eles são acoplados à proteína G, mas qual tipo? 
Como a função dos opioides é de inibir a sensação de dor, promovendo uma hiperpolarização celular, logo seus 
receptores só podem ser acoplados à proteína Gi inibitória, que reduz a quantidade de AMPc intracelular. A redução 
do AMPc induz uma cascata de sinalização que aumenta a saída de K+ e inibe a entrada de Ca2+ no neurônio. 
Efeitos dos Receptores Opioides 
 
Obs: NOPr = Receptor nociceptivo. 
Mecanismo de Ação 
Os fármacos opioides agem nos receptores opioides, principalmente MOR, que são acoplados à proteína G 
inibitória, portanto, levam à diminuição do AMPc intracelular. A redução no AMPc inibe a enzima PKA e aumenta a 
atividade da PKC, que promove a abertura dos canais de K+, promovendo efluxo, enquanto inibe a abertura dos canais 
 Recep. μ Recep. δ Recep. Ϗ NOPr 
Analgesia supra-espinhal +++ - - - 
Analgesia espinhal ++ ++ + ++ 
Analgesia periférica ++ - ++ - 
Depressão respiratória +++ ++ - - 
Constrição da pupila ++ - + - 
Redução da motilidade gastrointestinal ++ ++ + - 
Euforia +++ - - - 
Disforia e alucinações - - +++ - 
Sedação ++ - ++ - 
Catatonia - - - ++ 
Dependência +++ - - - 
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de Ca2+, impedindo o influxo. Esses dois fatores causam a hiperpolarização do neurônio, dificultando a formação de 
um potencial de ação, o que bloqueia a transmissão do sinal da dor. 
Fármacos Opioides 
A primeira referência ao ópio vem de 3 a.c., quando os comerciantes árabes introduziram o ópio no Ocidente 
para o controle da disenteria. Em 1806, o ópio foi isolado em uma substância pura e chamado de morfina, em 
homenagem a Morfeu, deus grego do sono. 
Em 1832 foi descoberta a codeína e em 1848 a papaverina, ambas isoladas a partir de plantas, com a codeína 
vindo do ópio, assim como a morfina. Na metade do século XIX, os alcaloides começaram a ser utilizados pela medicina, 
mas em uma mistura com vários deles, chamada tintura de ópio, ou láudano. Hoje temos diversos fármacos opioides, 
tanto naturais, como sintéticos. 
Naturais 
Fenantrênicos: 
• Morfina – Encontrada no ópio com concentração de 4 a 21% 
• Codeína – Encontrada no ópio com concentração de 0,7 a 2,5% 
• Tebaína – Ao invés de efeito sedativo, possui efeito estimulante 
Benzoil-isoquinoleínicos: 
• Papaverina – Não possui propriedade analgésica, é utilizada como antiespasmódico. 
Semissintéticos 
• Heroína 
• Hidromorfona = “Dilaudid” 
• Oxicodona (possui tebaína) = “Percodan” 
• Etorfina e diprenorfina – são dois compostos de Bentley (possuem tebaína) 
Sintéticos 
• Meperidina 
• Metadona 
• LAAM (levo-alfa-acetilmetadol) 
• Propoxifeno = “Darvon” 
Antagonistas Opioides 
• Naloxona = “Narcan” 
• Nalorfina = “Nalline” (agonista parcial) 
• Pentazocina = “Talwin” (agonista parcial) 
Obs: Os antagonistas opioides são comumente utilizados em casos de intoxicação por opioides. 
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Estrutura dos Opioides 
A partir da molécula de morfina, com 
uma alteração na posição 6, substituindo a 
hidroxila por uma carbonila, e na posição 17, 
aumentando a cadeia, forma-se a molécula de 
naloxona, que é um antagonista dos 
receptores opioides. Portanto, a partir de 
pequenas mudanças estruturais, é possível 
criar fármacos com ações totalmente 
diferentes e até opostas. 
Novamente a partir da morfina, 
trocando o grupamento 3, originalmente uma 
hidroxila (-OH), por um grupo metoxi (-OCH3), 
temos a codeína. A codeína, ao sofrer efeito 
de primeira passagem no fígado, é 
transformada em morfina. Por esse motivo 
que ela costuma ser administrada por via oral, 
enquanto a morfina é normalmente utilizada 
por via parenteral. A morfina não é tão eficaz 
por via oral pois sua estrutura é suscetível a 
conjugação com o ácido glicurônico, devido a 
seus grupamentos hidroxila, o que reduz sua 
biodisponibilidade. 
 
 
Mais uma vez a partir da molécula de morfina, colocandoum grupamento acetil na posição 3 e outro acetil na 
posição 6, temos a molécula de heroína, ou seja, a heroína é a morfina di-acetilada. Assim como a codeína, ao ser 
metabolizada pelo fígado a primeira vez, a heroína é convertida em morfina, que depois é conjugada com ácido 
glicurônico na fase 2 de metabolização. 
A única diferença estrutural entre a naloxona e a nalorfina é o grupo carbonila na posição 6, presente na 
naloxona, enquanto a nalorfina mantém o grupo hidroxila padrão da morfina. Somente por causa dessa diferença, 
enquanto a nalorfina age como um agonista parcial do receptor de morfina, a naloxona se encaixa no receptor, mas 
não o ativa, agindo como um antagonista. 
 
Classificação Estrutural 
Fenantrênicos 
Possuem estrutura similar a morfina, com quatro anéis, sendo um deles formado com um oxigênio (epóxido). 
Figura 5: Morfina. Figura 6: Naloxona. Figura 7: Codeína. Figura 8: Heroína. 
Figura 4: Mudanças estruturais dos opioides. 
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Agonistas Fortes: 
• Morfina 
• Hidromorfona 
• Oximorfona 
Agonistas brandos ou moderados: 
• Codeína 
• Oxicodona 
• Hidrocodona 
Agonistas parciais: 
• Nalbulina 
• Buprenofina 
• Nalorfina 
Antagonistas: 
• Naloxona 
• Nalfrexona 
Morfinanos 
Não possuem epóxido e nem hidroxila na posição 6. 
Agonistas Fortes: 
• Levorfanol 
Agonistas parciais: 
• Batorfanol 
Antagonistas: 
• Levalofran 
Benzomorfanos 
Não possui um dos anéis carbônicos e nem a hidroxila na posição 6. 
Agonistas parciais: 
• Pentazocina 
Fenil-piperidinas 
Possui um anel aromático e um anel piperidínico, ambos sem nenhuma hidroxila. 
Agonistas Fortes: 
• Meperidina 
• Fentanil 
Agonistas bandos ou moderados: 
• Difenoxilato 
Fenil-eptilaminas 
Possuem cadeia de sete carbonos, com dois anéis aromáticos. 
Agonistas Fortes: 
• Metadona 
Agonistas bandos ou moderados: 
• Propoxifeno 
Tramadol 
Não pertence a nenhuma outra classificação estrutural de opioides. O tramadol é um agonista opioide fraco que 
funciona como um pró-fármaco, ou seja, seu metabólito que é ativo. 
Farmacocinética 
Meia Vida 
Todos os fármacos opioides, com exceção da metadona, possuem tempo de meia vida curto, variando de 1 a 5 
horas. A metadona, por outro lado, possui um tempo de meia vida de 55 horas. Após 4 ou 5 períodos de meia vida a 
maioria dos fármacos atinge um platô de concentração plasmática. 
A morfina possui um tempo de meia vida de 3 horas, devendo ser administrada a cada 3 horas no paciente para 
que se mantenha o platô da concentração plasmática necessária para analgesia. Se ao invés de serem administradas 
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@pedrojorgeantunes 
pequenas doses de morfina a cada 3 horas, forem administradas doses grandes a cada 12 horas, o paciente atingirá 
picos de concentração plasmática com caráter tóxico, podendo apresentar depressão respiratória. 
No caso da metadona, que apresenta 55 horas de tempo de meia vida, deve-se administrar uma pequena dose 
do medicamento a cada 12 horas e apenas durante alguns dias, pois sua concentração plasmática vai aumentando. 
Caso sejam administradas doses altas a cada 12 horas, o paciente deverá vir a óbito. 
Vias de Administração 
A maioria dos opioides podem ser administrados por via oral ou parenteral (IV). A morfina também pode ser 
administrada por via intratecal (na medula) e o fentanil pode ser administrado através de um adesivo cutâneo de 
liberação lenta. 
A morfina, ao ser administrada por via oral, sofre forte efeito de primeira passagem, tendo uma 
biodisponibilidade em torno de 25%, o que é baixo. Substâncias injetadas, inaladas, ou fumadas não sofrem efeito de 
primeira passagem, indo direto para o SNC, por isso essas são as vias de administração mais comuns das drogas 
opioides, como a heroína. 
Características dos Fármacos 
Tramadol 
Fraco agonista opioide, mas que ao ser metabolizado gera um forte agonista opioide, que é o 
 O-desmetiltramadol (M1). 
É capaz de inibir a recaptação da noradrenalina e da serotonina, assim como alguns antidepressivos. 
Dose em adultos = 400mg/dia (máximo), podendo ser dividida em 2, 4 ou 6 administrações diárias. 
Precaução em pacientes que utilizam: 
• Inibidores da MAO (IMAOs) 
• Inibidores da recaptação de serotonina (ISRS) 
• Antidepressivos tricíclicos 
• Anorexígenos 
• Ciclobenzapina (relaxante muscular) 
• Prometazina (anti-histamínico) 
Codeína 
Fraco agonista opioide, mas que ao ser metabolizado se transforma em morfina, que é um agonista forte. 
A codeína em si possui propriedade antitussígena, não analgésica, sendo prescrita para tratamento da tosse 
seca, enquanto que o tratamento para tosse úmida se dá através de expectorantes. Em comparação, a morfina tem 
ação analgésica cerca de 1034 vezes mais intensa que a codeína. 
Fentanil 
Agonista opioide que costuma ser utilizado através de adesivos transdérmico. O início da analgesia se dá a partir 
de 12h de uso e o adesivo pode, e deve, ser trocado após 3 dias (72 horas). 
Hidromorfona 
Agonista opioide que costuma ser administrado como comprimido de liberação lenta, possuindo um pequeno 
buraco em sua estrutura, além de uma bomba osmótica interna. 
Oxicodona 
Agonista dos receptores opioides μ, é um derivado da tebaína, sendo duas vezes mais potente que a morfina. 
Possui rápida absorção inicial, cerca de 37 minutos para absorção de 38% da dose. Sua fase de absorção lenta 
dura cerca de 6 horas, mantendo uma concentração plasmática adequada por 12 horas. A absorção desse fármaco 
independe do pH, podendo ser administrado junto das refeições. 
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@pedrojorgeantunes 
Efeitos Farmacológicos 
Efeitos Centrais 
• Inibição da atividade neuronal 
• Redução da dor 
• Depressão respiratória 
• Euforia 
• Excitação 
• Sedação 
• Convulsão 
• Redução da pupila (miose) 
• Náusea e vômito 
• Queda de temperatura 
Efeitos Periféricos 
• Aumento da liberação de histamina (fenantrênicos) 
• Dermatite e urticária (fenantrênicos) 
Efeitos Colaterais 
• Depressão respiratória 
• Sedação 
• Dependência psicológica e física 
• Redução da motilidade gastrointestinal 
• Náusea e vômito 
• Broncoconstricção 
• Hipotensão 
Efeitos da Síndrome de Abstinência 
• Agitação 
• Ansiedade 
• Vômito e diarreia 
• Coriza 
• Contrações musculares 
• Calafrios 
• Febre 
• Sudorese 
• Dilatação da pupila (midríase) 
• Colapso circulatório 
Tolerância aos Opioides 
Pacientes que fazem uso de opioides por um longo período de tempo, seja por motivos médicos ou como droga 
de abuso, apresentam tolerância à classe. Essa tolerância ocorre, pois, a os neurônios produtores de GABA não sofrem 
mais uma inibição do potencial de ação tão intensa como antes, sendo necessário um aumento na dose. 
Para descobrir se uma pessoa é tolerante à opioides, o que costuma indicar vício em opioides, é possível 
administrar naloxona, que é um antagonista opioide. Em pessoas normais, a administração da naloxona não faz nada, 
mas em pacientes tolerantes a opioides, ela induz uma crise de abstinência através da excitação dos neurônios 
produtores de GABA.

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