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Página 1 @pedrojorgeantunes Farmacologia 2 – Introdução ao SNC e Opioides Sumário Sistema Nervoso Central (SNC) ........................................................................................................ 3 Neurônio ................................................................................................................................................ 3 Dendritos ....................................................................................................................................................................3 Soma / Corpo Celular / Pericário .................................................................................................................................3 Axônio ........................................................................................................................................................................3 Terminações Nervosas ................................................................................................................................................3 Transmissão Elétrica ............................................................................................................................... 3 Transmissão Química .............................................................................................................................. 3 Neurotransmissores ................................................................................................................................ 4 Aminoácidos (1-10 milissegundos) ..............................................................................................................................4 Aminas Biogênicas (100 milissegundos) ......................................................................................................................4 Neuropeptídios e Hormônios (alguns minutos) ...........................................................................................................4 Outros Neurotransmissores ........................................................................................................................................4 Mecanismos dos Neurotransmissores ..................................................................................................... 4 Acetilcolina .................................................................................................................................................................4 Dopamina ...................................................................................................................................................................5 GABA ..........................................................................................................................................................................5 Glutamato ...................................................................................................................................................................5 Glicina .........................................................................................................................................................................5 Serotonina ..................................................................................................................................................................5 Noradrenalina .............................................................................................................................................................5 Histamina....................................................................................................................................................................5 Peptídeos opioides ......................................................................................................................................................5 Taquicininas ................................................................................................................................................................5 Endocanabinoides .......................................................................................................................................................5 Receptores ............................................................................................................................................. 5 Ionotrópicos................................................................................................................................................................5 Metabotrópicos ..........................................................................................................................................................6 Condução da Dor ............................................................................................................................. 6 Tipos de Dor ........................................................................................................................................... 6 Dor Aguda ...................................................................................................................................................................6 Dor Crônica .................................................................................................................................................................6 Mecanismos de Condução da Dor ............................................................................................................ 6 Limiar da Dor .......................................................................................................................................... 7 Tipos de Fibra Nervosa ............................................................................................................................ 7 Tipo C ..........................................................................................................................................................................7 Tipo Aδ .......................................................................................................................................................................7 Tipo Aβ .......................................................................................................................................................................7 Tipo Aα .......................................................................................................................................................................7 Dor Espinhal ................................................................................................................................................................8 Dor Supra-espinhal (Talâmica) ....................................................................................................................................8 Mediadores Químicos Algésicos .............................................................................................................. 8 Estimuladores (conduzem a dor) .................................................................................................................................9 Sensibilizadores (sensibilizam para a dor) ...................................................................................................................9 Teoria do Portão ..................................................................................................................................... 9 Via Inibitória Descendente ...................................................................................................................... 9 Página 2 @pedrojorgeantunes Mediadores Analgésicos (reduzem a sensibilidade para dor) ......................................................................................9 Opioides .......................................................................................................................................... 9 Peptídeos Opioides .................................................................................................................................9 Receptores Opioides ............................................................................................................................. 10 Efeitos dos Receptores Opioides ...............................................................................................................................10 Mecanismo de Ação .............................................................................................................................. 10 Fármacos Opioides................................................................................................................................ 11 Naturais ....................................................................................................................................................................11 Semissintéticos .........................................................................................................................................................11 Sintéticos ..................................................................................................................................................................11 Antagonistas Opioides ..............................................................................................................................................11 Estrutura dos Opioides .......................................................................................................................... 12 Classificação Estrutural ......................................................................................................................... 12 Fenantrênicos ...........................................................................................................................................................12 Morfinanos ...............................................................................................................................................................13 Benzomorfanos .........................................................................................................................................................13 Fenil-piperidinas .......................................................................................................................................................13 Fenil-eptilaminas.......................................................................................................................................................13 Tramadol ..................................................................................................................................................................13 Farmacocinética.................................................................................................................................... 13 Meia Vida ..................................................................................................................................................................13 Vias de Administração ...............................................................................................................................................14 Características dos Fármacos ................................................................................................................. 14 Tramadol ..................................................................................................................................................................14 Codeína.....................................................................................................................................................................14 Fentanil .....................................................................................................................................................................14 Hidromorfona ...........................................................................................................................................................14 Oxicodona .................................................................................................................................................................14 Efeitos Farmacológicos .......................................................................................................................... 15 Efeitos Centrais .........................................................................................................................................................15 Efeitos Periféricos .....................................................................................................................................................15 Efeitos Colaterais ......................................................................................................................................................15 Efeitos da Síndrome de Abstinência ..........................................................................................................................15 Tolerância aos Opioides ........................................................................................................................ 15 Página 3 @pedrojorgeantunes Sistema Nervoso Central (SNC) Na primeira parte da disciplina, o sistema nervoso autônomo foi bem abordado, explicando como o mesmo regula funções importantes do organismo, como: • Pressão arterial • Batimentos Cardíacos • Motilidade gastrointestinal • Secreções corporais • Diurese Agora, na segunda parte da disciplina, iremos focar no sistema nervoso central, iniciando com a temática de controle da dor, para dar continuidade a aula sobre anti-inflamatórios. Mas primeiro, é necessário introduzir esse componente tão complexo que é o SNC. Neurônio É a célula funcional mais importante do SNC, sendo dividido em quatro partes principais: Dendritos Parte responsável pela captação de informação vinda de outro neurônio, portanto possui bastante receptores. Soma / Corpo Celular / Pericário Região onde se localiza o núcleo e a maioria das organelas dos neurônios, tendo a função de manutenção celular e processamento da informação recebida. Axônio Parte do neurônio rica em neurofilamentos e microtúbulos, é responsável pelo transporte de informação de uma extremidade a outra da célula. Terminações Nervosas Região responsável pela liberação de informação para outro neurônio, sendo rica em mitocôndrias e vesículas sinápticas contendo neurotransmissores. O tipo de neurotransmissor liberado é o fator diferencial entre cada neurônio. Transmissão Elétrica 1. Neurônio em estado de repouso, com carga de -70 mV, até receber algum estímulo; 2. Início da despolarização, através da abertura de canais de sódio (Na+), aumentando o Na+ intracelular e, consequentemente, a voltagem; 3. Abertura dos canais de cálcio (Ca2+) voltagem-dependentes, fazendo o Ca2+ entrar na célula e tornando a carga celular positiva; 4. Abertura dos canais de potássio (K+), que passa a sair da célula, iniciando o processo de repolarização; 5. Fechamento dos canais de Na+ e Ca2+, acompanhada da eliminação ou estocagem desses íons, o que reduz bastante a voltagem da célula; 6. Hiperpolarização, devido ao atraso no fechamento dos canais de K+, que continua saindo da célula; 7. Estabilização da carga em -70 mV e início do estado refratário, antes do neurônio voltar ao estado de repouso. Transmissão Química O cálcio que entra na célula, principalmente no axônio, durante o potencial de ação é o principal responsável pela contração das vesículas contendo neurotransmissores nas terminações nervosas, possibilitando a exocitose. O sistema de comunicação entre os neurônios, se vista de forma inibitória ou excitatória, é razoavelmente simples, seguindo um modelo quase que lógico matemático: A estimulação de um neurônio excitatório gera efeito excitatório. Página 4 @pedrojorgeantunes Modelo matemático: (+) x (+) = (+) A inibição de um neurônio excitatório gera efeito inibitório. Modelo matemático:(-) x (+) = (-) A estimulação de um neurônio inibitório gera efeito inibitório. Modelo matemático: (+) x (-) = (-) A inibição de um neurônio inibitório gera efeito excitatório. Modelo matemático: (-) x (-) = (+) Obs: Neurônios com efeito excitatório promovem a despolarização do neurônio seguinte, tornando sua carga mais positiva, enquanto que neurônios com efeito inibitório promovem a hiperpolarização do neurônio seguinte, deixando sua carga ainda mais negativa. Neurotransmissores Aminoácidos (1-10 milissegundos) Excitatórios: • Glutamato • Aspartato Inibitórios: • GABA • Glicina Aminas Biogênicas (100 milissegundos) • Acetilcolina • Noradrenalina • Dopamina • Serotonina • Histamina Neuropeptídios e Hormônios (alguns minutos) • Colecistocinina (CCK) • Neuropeptídio Y (NY) • Somatostatina • Substância p • Peptídeo intestinal vasoativo (VIP) • Hormônio liberador de tireotrofina (TRH) • Opioides Outros Neurotransmissores • Óxido Nítrico • Cininas • Purinas (ATP, ADP e AMP) Mecanismos dos Neurotransmissores Acetilcolina Receptor muscarínico (M1) – Efeito excitatório, através da entrada de IP3 e redução na saída do K+. Receptor muscarínico (M2) – Efeito inibitório, através da redução do AMPc e aumento na saída de K+. Receptor nicotínico (N) – Efeito excitatório, através da abertura dos canais de Na+ e Ca2+. Página 5 @pedrojorgeantunes Dopamina Receptor dopaminérgico (D1) – Efeito inibitório, mas através da proteína Gs, que deveria gerar efeito estimulatório, pois aumenta a concentração de AMPc intracelular. Receptor dopaminérgico (D2) – Efeito inibitório, pois diminui a concentração de AMPc intracelular através da proteína Gi, inibindo a entrada de Ca2+ e aumentando a saída de K+. GABA Receptor GABAA – Inibitório. Aumenta a entrada de cloreto (Cl-), hiperpolarizando a célula. Receptor GABAB – Inibitório. Inibe a entrada de Ca2+ e aumenta a saída de K+. Glutamato Receptor NMDA – Excitatório. Aumenta a entrada de Ca2+. Receptor AMPA – Excitatório. Aumenta a entrada de Na+. Glicina Receptor de Taurina e β-alanina – Inibitório. Aumenta a entrada de Cl-. Serotonina Receptor 5-HT1A – Inibitório. Reduz AMPc intracelular, aumentando a saída de K+. Receptor 5-HT2A – Excitatório. Aumenta AMPc intracelular, reduzindo a saída de K+. Receptor 5-HT3 – Excitatório. Aumenta a entrada de Na+. (único receptor ionotrópico da família) Receptor 5-HT4 – Excitatório. Reduz a saída de K+. Noradrenalina Receptor noradrenérgico α1 – Excitatório. Reduz a saída de K+. Receptor noradrenérgico α2 – Inibitório. Inibe a entrada de Ca2+ e estimula a saída de K+. Receptor noradrenérgico β1 – Excitatório. Reduz a saída de K+. Receptor noradrenérgico β2 – Inibitório. Pode estimular a expulsão do Na+, mas não é certo. Histamina Receptor H1 – Excitatório. Receptor H2 – Excitatório. Receptor H3 – Autorreceptor inibitório. Peptídeos opioides Receptor Mu – Inibitório. Receptor δ – Inibitório. Taquicininas Receptor NK1 – Excitatório. Receptor NK2 – (Não informado) Receptor NK3 – (Não informado) Endocanabinoides Receptor CB1 – Inibitório. Receptores Ionotrópicos Receptores acoplados a canais iônicos, portanto possuem ativação rápida. Excitatórios (ativam canais de sódio): • Receptor Colinérgico Nicotínico • Receptor de Glutamato • Receptor de Serotonina • AMPA Página 6 @pedrojorgeantunes • NMDA • Kainato • 5-HT3 Inibitórios (ativam canais de cloreto): • GABAA • Glicina Metabotrópicos Receptores acoplados a segundos mensageiros, portanto possuem ativação lenta. Os receptores metabotrópicos estão ligados às proteínas G, que se dividem em: Proteína Gq – Estimulatória, aumenta a concentração de IP3 e Ca2+ intracelular. Proteína Gs – Estimulatória, aumenta a concentração de AMPc intracelular. Proteína Gi – Inibitória, reduz a concentração de AMPc intracelular. Condução da Dor A separação na sinalização da dor entre sistema nervoso periférico (SNP) e central é somente didática, uma vez que não ocorre sensação de dor no SNC sem a sinalização do SNP, assim como apenas com a sinalização do SNP, sem o processamento do SNC, também não há dor. Tipos de Dor Dor Aguda A dor aguda é um mecanismo de proteção. Ela ocorre sempre que um tecido está sendo danificado e sinaliza para uma rápida reação de retirada. Ex: O reflexo de tirar a mão rapidamente ao entrar em contato com fogo. Dor Crônica A dor crônica é resultado da persistência de estímulos nocivos, ou de disfunções no sistema nervoso. Diferente do que muitos pensam, ela não é uma versão prolongada da dor aguda e, caso a dor crônica se mantenha por muito tempo, há dano tecidual e perda da função biológica da região afetada. A dor crônica é uma hiperexcitabilidade dos neurônios que despolarizam espontaneamente, provocando uma sinalização frequente de dor. A dor traz respostas orgânicas negativas, como: • Alteração do sono • Depressão • Ansiedade • Espasmos musculares • Hipertensão • Arritmias cardíacas • Náusea e vômito Mecanismos de Condução da Dor 1. Sensibilização das terminações nervosas livres do SNP em resposta a alguma injúria; 2. Transmissão do sinal para a medula espinhal, que devolve um estímulo de retirada (dor espinhal); 3. Transmissão do sinal para a medula espinhal, que o leva até o SNC (dor supra-espinhal ou talâmica); 4. Chegada do sinal de dor ao tálamo, que processa a dor no SNC. Página 7 @pedrojorgeantunes Limiar da Dor Substâncias algésicas – Sensibilizam os neurônios, deixando os sinais de dor mais frequentes e intensos. Substâncias analgésicas – Dessensibilizam os neurônios, deixando os sinais de dor mais raros e fracos. Mediadores algésicos diminuem o limiar de dor, tornando mais fácil a sensação de incomodo. Enquanto isso, os mediadores analgésicos aumentam o limiar de dor, tornando mais difícil para o indivíduo ter essa sensação. Mediadores algésicos podem ser produzidos por estímulos nocivos ou não nocivos, gerando as seguintes situações: Hiperalgesia – Sensibilidade excessiva por uma diminuição do limiar, em decorrência de um estímulo nocivo. Allodinia – Dor excessiva produzida por um estímulo não nocivo. Tipos de Fibra Nervosa Tipo C Fibra não mielinizada, possuindo o sinal mais lento, com 0,5-2,0 m/seg de velocidade. Responsável pela sensação de dor, temperatura e toque. Tipo Aδ Fibra mielinizada, como todas do tipo A, mas com o menor diâmetro dentre elas. Velocidade de 5-30 m/seg. Responsável pela sensação dor e temperatura. Obs: As fibras do tipo C e Aδ são as responsáveis pelos sinais de dor supra-espinhal, ou talâmica. Tipo Aβ Fibra mielinizada, sendo mais grossa que a Aδ, só que menos do que a Aα. Velocidade de 35-75 m/seg. Responsável pelos mecanoceptores da pele. Tipo Aα Fibra mielinizada mais grossa dentre as do tipo A. Velocidade de 80-120 m/seg. Responsável pelos proprioceptores do músculo esquelético. Obs: As fibras Aα e Aβ, que não conduzem dor, são bem mais rápidas que as fibras C e Aδ. Página 8 @pedrojorgeantunes Dor Espinhal A função das fibras Aα e Aβ é enviar o sinal de retirada ao músculo esquelético após a sinalização de dor na medula espinhal, como pode ser visto na figura 1. A sinalização de dor chega na medula espinhal pelo corno dorsal, onde faz sinapse com a fibra motora, de onde sai o sinal de retirada característico da dor espinhal. As fibras aferentes da medula espinhal terminam em diferentes lâminas do corno dorsal medular, como pode ser visto na figura 2. Cada neurônio faz sinapse com o tipo que estiver na mesma lâmina, sendo esse o fator que caracteriza a transmissão de estímulos sensoriais do corpo. As lâminas II e III do corno dorsal, juntas são chamadas de substância gelatinosa, sendo essa região responsável por iniciar a condução da dor. Um bom exemplo de dor medular é o teste de reflexo patelar, feito com o martelinhopelos médicos. Onde o organismo responde a um estímulo não nocivo com um reflexo, como se tivesse sentindo dor, mas não há dor. Dor Supra-espinhal (Talâmica) A partir da medula, a sinalização de dor se dirige ao SNC através de duas vias: o sistema medial e o sistema lateral, que levam o estímulo até o tálamo. O tálamo é a parte do SNC responsável pelo processamento da dor, que interage com o sistema límbico e com o córtex sensorial. O sistema límbico é responsável pelo comportamento afetivo e motivacional, portanto irá definir como o indivíduo se portará em resposta a dor. Enquanto isso, o córtex sensorial é responsável pela localização da dor, indicando qual ponto do corpo está sendo perturbado, além do tipo de dor. Mediadores Químicos Algésicos As lesões periféricas provocam dor por ação de importantes mediadores químicos liberados pelos vasos sanguíneos, sistema imunológico e terminações nervosas. Esses mediadores podem se encaixar em duas categorias: Figura 1: Esquema de sinalização da dor espinhal. Figura 2: Lâminas do corno dorsal da medula espinhal. Página 9 @pedrojorgeantunes Estimuladores (conduzem a dor) • Glutamato • Substância P • Bradicinina • Óxido Nítrico Sensibilizadores (sensibilizam para a dor) • Prostaglandinas • Serotonina Teoria do Portão As fibras Aalfa e Abeta, ao chegarem ao corno dorsal, interagem com o interneurônio, que é um neurônio curto localizado entre as fibras Aalfa e Abeta mecanorreceptoras e as fibras nociceptivas que vão em direção ao tálamo. As fibras mecanorreceptoras agem no interneurônio estimulando-o, sendo que ele é do tipo inibitório, o que, por fim, provoca a inibição do sinal da dor para o SNC, aumentando o limiar de tolerância a dor. As fibras C e Adelta, que chegam depois no corno dorsal, inibem a ação do interneurônio, ou seja, estimulam a sinalização da dor, sensibilizando as fibras que ligam a medula ao tálamo. Antigamente, quando não se sabia da existência do interneurônio, localizado na substância gelationsa (GS), dizia-se que deveria haver alguma espécie de portão na medula espinhal, que era fechado pelas fibras Aalfa e Abeta, e aberto pelas fibras C e Adelta, por isso o nome “Teoria do portão”. Via Inibitória Descendente Após a sinalização da dor no tálamo, o órgão ativa a via inibitória descendente, no intuito de diminuir a dor. Essa via inibitória passa pela substância cinzenta periaquedutal (PAG), que estimula o núcleo magno da rafe (NRM) e termina na substância gelatinosa do corno dorsal, liberando os mediadores analgésicos: serotonina (se liga aos receptores 5HT) e encefalinas (opioides endógenos). Mediadores Analgésicos (reduzem a sensibilidade para dor) • Serotonina • Encefalinas • Noradrenalina Opioides Diferentemente dos analgésicos periféricos, as substâncias que agem na inibição da dor a nível de SNC são chamadas de hipnoanalgésicos. Os opioides endógenos, ou peptídeos opioides, são as substâncias responsáveis pelo efeito analgésico no nosso SNC, sendo eles: • Endorfinas • Encefalinas • Dinorfinas Peptídeos Opioides Embora o ópio já fosse utilizado pela humanidade há muito tempo, os opioides endógenos só foram descobertos em 1975, por Hughes e cols., que identificaram a molécula de encefalina como um “fator tipo opioide endógeno”, além de terem dado o nome encefalina, por ela ser encontrada no encéfalo. Figura 3: Mecanismo da Teoria do portão. Página 10 @pedrojorgeantunes Cada família de opioides endógenos é derivada de uma proteína precursora: Pré-pró-opiomelanocortina (POMC) -> Endorfinas Pré-pró-encefalina -> Encefalinas Pré-pró-dinorfina -> Dinorfinas Receptores Opioides Em 1976, Martin e cols. postularam a existência de múltiplos receptores opioides: • MOR/MOP (μ) • DOR/DOP (δ) • KOR/KOP (Ϗ) Todos os receptores opioides são: • Metabotrópicos • 7 hélices • Com a terceira alça citoplasmática para dentro • Região amina para fora do citoplasma • Terminação carboxílica para dentro do citoplasma Esses fatores indicam que todos eles são acoplados à proteína G, mas qual tipo? Como a função dos opioides é de inibir a sensação de dor, promovendo uma hiperpolarização celular, logo seus receptores só podem ser acoplados à proteína Gi inibitória, que reduz a quantidade de AMPc intracelular. A redução do AMPc induz uma cascata de sinalização que aumenta a saída de K+ e inibe a entrada de Ca2+ no neurônio. Efeitos dos Receptores Opioides Obs: NOPr = Receptor nociceptivo. Mecanismo de Ação Os fármacos opioides agem nos receptores opioides, principalmente MOR, que são acoplados à proteína G inibitória, portanto, levam à diminuição do AMPc intracelular. A redução no AMPc inibe a enzima PKA e aumenta a atividade da PKC, que promove a abertura dos canais de K+, promovendo efluxo, enquanto inibe a abertura dos canais Recep. μ Recep. δ Recep. Ϗ NOPr Analgesia supra-espinhal +++ - - - Analgesia espinhal ++ ++ + ++ Analgesia periférica ++ - ++ - Depressão respiratória +++ ++ - - Constrição da pupila ++ - + - Redução da motilidade gastrointestinal ++ ++ + - Euforia +++ - - - Disforia e alucinações - - +++ - Sedação ++ - ++ - Catatonia - - - ++ Dependência +++ - - - Página 11 @pedrojorgeantunes de Ca2+, impedindo o influxo. Esses dois fatores causam a hiperpolarização do neurônio, dificultando a formação de um potencial de ação, o que bloqueia a transmissão do sinal da dor. Fármacos Opioides A primeira referência ao ópio vem de 3 a.c., quando os comerciantes árabes introduziram o ópio no Ocidente para o controle da disenteria. Em 1806, o ópio foi isolado em uma substância pura e chamado de morfina, em homenagem a Morfeu, deus grego do sono. Em 1832 foi descoberta a codeína e em 1848 a papaverina, ambas isoladas a partir de plantas, com a codeína vindo do ópio, assim como a morfina. Na metade do século XIX, os alcaloides começaram a ser utilizados pela medicina, mas em uma mistura com vários deles, chamada tintura de ópio, ou láudano. Hoje temos diversos fármacos opioides, tanto naturais, como sintéticos. Naturais Fenantrênicos: • Morfina – Encontrada no ópio com concentração de 4 a 21% • Codeína – Encontrada no ópio com concentração de 0,7 a 2,5% • Tebaína – Ao invés de efeito sedativo, possui efeito estimulante Benzoil-isoquinoleínicos: • Papaverina – Não possui propriedade analgésica, é utilizada como antiespasmódico. Semissintéticos • Heroína • Hidromorfona = “Dilaudid” • Oxicodona (possui tebaína) = “Percodan” • Etorfina e diprenorfina – são dois compostos de Bentley (possuem tebaína) Sintéticos • Meperidina • Metadona • LAAM (levo-alfa-acetilmetadol) • Propoxifeno = “Darvon” Antagonistas Opioides • Naloxona = “Narcan” • Nalorfina = “Nalline” (agonista parcial) • Pentazocina = “Talwin” (agonista parcial) Obs: Os antagonistas opioides são comumente utilizados em casos de intoxicação por opioides. Página 12 @pedrojorgeantunes Estrutura dos Opioides A partir da molécula de morfina, com uma alteração na posição 6, substituindo a hidroxila por uma carbonila, e na posição 17, aumentando a cadeia, forma-se a molécula de naloxona, que é um antagonista dos receptores opioides. Portanto, a partir de pequenas mudanças estruturais, é possível criar fármacos com ações totalmente diferentes e até opostas. Novamente a partir da morfina, trocando o grupamento 3, originalmente uma hidroxila (-OH), por um grupo metoxi (-OCH3), temos a codeína. A codeína, ao sofrer efeito de primeira passagem no fígado, é transformada em morfina. Por esse motivo que ela costuma ser administrada por via oral, enquanto a morfina é normalmente utilizada por via parenteral. A morfina não é tão eficaz por via oral pois sua estrutura é suscetível a conjugação com o ácido glicurônico, devido a seus grupamentos hidroxila, o que reduz sua biodisponibilidade. Mais uma vez a partir da molécula de morfina, colocandoum grupamento acetil na posição 3 e outro acetil na posição 6, temos a molécula de heroína, ou seja, a heroína é a morfina di-acetilada. Assim como a codeína, ao ser metabolizada pelo fígado a primeira vez, a heroína é convertida em morfina, que depois é conjugada com ácido glicurônico na fase 2 de metabolização. A única diferença estrutural entre a naloxona e a nalorfina é o grupo carbonila na posição 6, presente na naloxona, enquanto a nalorfina mantém o grupo hidroxila padrão da morfina. Somente por causa dessa diferença, enquanto a nalorfina age como um agonista parcial do receptor de morfina, a naloxona se encaixa no receptor, mas não o ativa, agindo como um antagonista. Classificação Estrutural Fenantrênicos Possuem estrutura similar a morfina, com quatro anéis, sendo um deles formado com um oxigênio (epóxido). Figura 5: Morfina. Figura 6: Naloxona. Figura 7: Codeína. Figura 8: Heroína. Figura 4: Mudanças estruturais dos opioides. Página 13 @pedrojorgeantunes Agonistas Fortes: • Morfina • Hidromorfona • Oximorfona Agonistas brandos ou moderados: • Codeína • Oxicodona • Hidrocodona Agonistas parciais: • Nalbulina • Buprenofina • Nalorfina Antagonistas: • Naloxona • Nalfrexona Morfinanos Não possuem epóxido e nem hidroxila na posição 6. Agonistas Fortes: • Levorfanol Agonistas parciais: • Batorfanol Antagonistas: • Levalofran Benzomorfanos Não possui um dos anéis carbônicos e nem a hidroxila na posição 6. Agonistas parciais: • Pentazocina Fenil-piperidinas Possui um anel aromático e um anel piperidínico, ambos sem nenhuma hidroxila. Agonistas Fortes: • Meperidina • Fentanil Agonistas bandos ou moderados: • Difenoxilato Fenil-eptilaminas Possuem cadeia de sete carbonos, com dois anéis aromáticos. Agonistas Fortes: • Metadona Agonistas bandos ou moderados: • Propoxifeno Tramadol Não pertence a nenhuma outra classificação estrutural de opioides. O tramadol é um agonista opioide fraco que funciona como um pró-fármaco, ou seja, seu metabólito que é ativo. Farmacocinética Meia Vida Todos os fármacos opioides, com exceção da metadona, possuem tempo de meia vida curto, variando de 1 a 5 horas. A metadona, por outro lado, possui um tempo de meia vida de 55 horas. Após 4 ou 5 períodos de meia vida a maioria dos fármacos atinge um platô de concentração plasmática. A morfina possui um tempo de meia vida de 3 horas, devendo ser administrada a cada 3 horas no paciente para que se mantenha o platô da concentração plasmática necessária para analgesia. Se ao invés de serem administradas Página 14 @pedrojorgeantunes pequenas doses de morfina a cada 3 horas, forem administradas doses grandes a cada 12 horas, o paciente atingirá picos de concentração plasmática com caráter tóxico, podendo apresentar depressão respiratória. No caso da metadona, que apresenta 55 horas de tempo de meia vida, deve-se administrar uma pequena dose do medicamento a cada 12 horas e apenas durante alguns dias, pois sua concentração plasmática vai aumentando. Caso sejam administradas doses altas a cada 12 horas, o paciente deverá vir a óbito. Vias de Administração A maioria dos opioides podem ser administrados por via oral ou parenteral (IV). A morfina também pode ser administrada por via intratecal (na medula) e o fentanil pode ser administrado através de um adesivo cutâneo de liberação lenta. A morfina, ao ser administrada por via oral, sofre forte efeito de primeira passagem, tendo uma biodisponibilidade em torno de 25%, o que é baixo. Substâncias injetadas, inaladas, ou fumadas não sofrem efeito de primeira passagem, indo direto para o SNC, por isso essas são as vias de administração mais comuns das drogas opioides, como a heroína. Características dos Fármacos Tramadol Fraco agonista opioide, mas que ao ser metabolizado gera um forte agonista opioide, que é o O-desmetiltramadol (M1). É capaz de inibir a recaptação da noradrenalina e da serotonina, assim como alguns antidepressivos. Dose em adultos = 400mg/dia (máximo), podendo ser dividida em 2, 4 ou 6 administrações diárias. Precaução em pacientes que utilizam: • Inibidores da MAO (IMAOs) • Inibidores da recaptação de serotonina (ISRS) • Antidepressivos tricíclicos • Anorexígenos • Ciclobenzapina (relaxante muscular) • Prometazina (anti-histamínico) Codeína Fraco agonista opioide, mas que ao ser metabolizado se transforma em morfina, que é um agonista forte. A codeína em si possui propriedade antitussígena, não analgésica, sendo prescrita para tratamento da tosse seca, enquanto que o tratamento para tosse úmida se dá através de expectorantes. Em comparação, a morfina tem ação analgésica cerca de 1034 vezes mais intensa que a codeína. Fentanil Agonista opioide que costuma ser utilizado através de adesivos transdérmico. O início da analgesia se dá a partir de 12h de uso e o adesivo pode, e deve, ser trocado após 3 dias (72 horas). Hidromorfona Agonista opioide que costuma ser administrado como comprimido de liberação lenta, possuindo um pequeno buraco em sua estrutura, além de uma bomba osmótica interna. Oxicodona Agonista dos receptores opioides μ, é um derivado da tebaína, sendo duas vezes mais potente que a morfina. Possui rápida absorção inicial, cerca de 37 minutos para absorção de 38% da dose. Sua fase de absorção lenta dura cerca de 6 horas, mantendo uma concentração plasmática adequada por 12 horas. A absorção desse fármaco independe do pH, podendo ser administrado junto das refeições. Página 15 @pedrojorgeantunes Efeitos Farmacológicos Efeitos Centrais • Inibição da atividade neuronal • Redução da dor • Depressão respiratória • Euforia • Excitação • Sedação • Convulsão • Redução da pupila (miose) • Náusea e vômito • Queda de temperatura Efeitos Periféricos • Aumento da liberação de histamina (fenantrênicos) • Dermatite e urticária (fenantrênicos) Efeitos Colaterais • Depressão respiratória • Sedação • Dependência psicológica e física • Redução da motilidade gastrointestinal • Náusea e vômito • Broncoconstricção • Hipotensão Efeitos da Síndrome de Abstinência • Agitação • Ansiedade • Vômito e diarreia • Coriza • Contrações musculares • Calafrios • Febre • Sudorese • Dilatação da pupila (midríase) • Colapso circulatório Tolerância aos Opioides Pacientes que fazem uso de opioides por um longo período de tempo, seja por motivos médicos ou como droga de abuso, apresentam tolerância à classe. Essa tolerância ocorre, pois, a os neurônios produtores de GABA não sofrem mais uma inibição do potencial de ação tão intensa como antes, sendo necessário um aumento na dose. Para descobrir se uma pessoa é tolerante à opioides, o que costuma indicar vício em opioides, é possível administrar naloxona, que é um antagonista opioide. Em pessoas normais, a administração da naloxona não faz nada, mas em pacientes tolerantes a opioides, ela induz uma crise de abstinência através da excitação dos neurônios produtores de GABA.
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