Farmacologia 2 - Ansiolíticos e Hipnóticos

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@pedrojorgeantunes 
Farmacologia 2: Ansiolíticos e Hipnóticos 
Sumário 
Ansiedade ....................................................................................................................................... 3 
Ansiedade e Depressão ........................................................................................................................... 3 
Níveis Hormonais .................................................................................................................................... 3 
Recompensa ...............................................................................................................................................................3 
Ansiedade ...................................................................................................................................................................3 
Depressão ...................................................................................................................................................................3 
Neurotransmissores ....................................................................................................................................................3 
Mecanismo da Ansiedade ....................................................................................................................... 3 
Ativação do Sistema Nervoso Simpático ......................................................................................................................4 
Ativação do Córtex Adrenal .........................................................................................................................................4 
Transmissão Excitatória x Inibitória .............................................................................................................................4 
Termos Importantes ............................................................................................................................... 5 
Ansiolítico ...................................................................................................................................................................5 
Sedativo ......................................................................................................................................................................5 
Hipnótico ....................................................................................................................................................................5 
Ansiolíticos 1 – Barbitúricos e Benzodiazepínicos ............................................................................. 5 
Fármacos Ansiolíticos.............................................................................................................................. 5 
Barbitúricos ................................................................................................................................................................6 
Benzodiazepínicos .......................................................................................................................................................6 
Mecanismo de Ação ....................................................................................................................................................7 
Receptor GABA-A .................................................................................................................................... 7 
Tipos de Receptores GABA-A ......................................................................................................................................7 
Barbitúricos vs. Benzodiazepínicos .......................................................................................................... 8 
Estrutura dos Benzodiazepínicos ............................................................................................................. 8 
Agonista ou Antagonista? ...........................................................................................................................................8 
Biotransformação ................................................................................................................................... 9 
Diazepam e Clorazepato .............................................................................................................................................9 
Clonazepam ................................................................................................................................................................9 
Tempo de Ação ....................................................................................................................................... 9 
Ultra curta (< 6h).........................................................................................................................................................9 
Curta (12-18h).............................................................................................................................................................9 
Média (24h) ................................................................................................................................................................9 
Longa (24-48h) ............................................................................................................................................................9 
Benzodiazepínicos Ansiolíticos ................................................................................................................ 9 
Alprazolam ..................................................................................................................................................................9 
Clordiazepóxido ........................................................................................................................................................10 
Clonazepam ..............................................................................................................................................................10 
Clorazepato...............................................................................................................................................................10 
Diazepam ..................................................................................................................................................................10 
Lorazepam ................................................................................................................................................................10 
Oxazepam .................................................................................................................................................................10 
Efeitos dos Benzodiazepínicos ............................................................................................................... 10 
Efeitos Farmacológicos .............................................................................................................................................10 
Efeitos Colaterais ......................................................................................................................................................10 
Efeitos Periféricos .....................................................................................................................................................10 
Crise de Abstinência ..................................................................................................................................................11 
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@pedrojorgeantunes 
Ansiolíticos 2 – Serotoninérgicos, Beta-bloqueadores e Agonistas alfa2 ........................................ 11 
Vias Serotoninérgicas ............................................................................................................................ 11 
Síntese da Serotonina (simplificada) .........................................................................................................................11Via de excreção da Serotonina ..................................................................................................................................11 
Síntese da Melatonina ..............................................................................................................................................11 
Fármacos Serotoninérgicos (Azaspironas) .............................................................................................. 11 
Receptores 5HT .........................................................................................................................................................11 
Mecanismo de Ação ..................................................................................................................................................12 
Farmacocinética ........................................................................................................................................................12 
Vantagens e Desvantagens .......................................................................................................................................12 
Outras Azaspironas ...................................................................................................................................................12 
Beta-bloqueadores adrenérgicos ........................................................................................................... 12 
Propanolol ................................................................................................................................................................12 
Agonistas alfa2 adrenérgicos ................................................................................................................. 12 
Clonidina ...................................................................................................................................................................12 
Insônia .......................................................................................................................................... 13 
Tipos de Insônia .................................................................................................................................... 13 
Insônia secundária a alguma condição física .............................................................................................................13 
Insônia secundária a distúrbios psiquiátricos ............................................................................................................13 
Insônia transitória .....................................................................................................................................................13 
Insônia crônica sem síndrome psiquiátrica ................................................................................................................13 
Insônia e Idosos .................................................................................................................................... 13 
Ondas Cerebrais e Sono ........................................................................................................................ 13 
Onda alfa ..................................................................................................................................................................14 
Onda beta .................................................................................................................................................................14 
Onda teta ..................................................................................................................................................................14 
Onda delta ................................................................................................................................................................14 
Hipnóticos e Sonos REM ........................................................................................................................ 14 
Ciclo Circadiano .................................................................................................................................... 14 
Hipnóticos ..................................................................................................................................... 14 
Melatonina ........................................................................................................................................... 14 
Receptores MT1 e MT2 .............................................................................................................................................15 
Congênere da Melatonina ..................................................................................................................... 15 
Ramelteon ................................................................................................................................................................15 
Tasimelteon ..............................................................................................................................................................15 
Orexina (Hipocretina)............................................................................................................................ 15 
Antagonistas da Orexina ....................................................................................................................... 15 
Suvorexant ................................................................................................................................................................15 
Família Z ............................................................................................................................................... 15 
Zolpidem ...................................................................................................................................................................16 
Zaleplon ....................................................................................................................................................................16 
Zopiclone (Eszopiclone – S(+)) ...................................................................................................................................16 
Efeitos colaterais .......................................................................................................................................................16 
Fitoterápicos......................................................................................................................................... 16 
Passiflora spp. (maracujá) .........................................................................................................................................16 
Valeriana officinalis (valeriana) .................................................................................................................................16 
Hypericum perforatum (erva de S. João) ...................................................................................................................17 
 
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@pedrojorgeantunes 
Ansiedade 
A ansiedade é um processo natural do organismo, desencadeado por situações estressantes. Em um nível 
normal, a ansiedade é algo benéfico, pois permite que o indivíduo se prepare melhor para uma situação de stress. Por 
outro lado, caso essa ansiedade seja muito intensa, muito frequente, ou traga efeitos indesejados, ela passa a ser 
patológica, caracterizando um quadro de ansiedade crônica. 
Ansiedade e Depressão 
Ansiedade e depressão são as doenças mentais mais comuns, afetando mais 15% da população mundial. As 
duas doenças podem afetar simultaneamente o paciente, que passa a apresentar: mudanças de humor, de 
comportamento, das funções somáticas e de cognição. 
Caso o paciente só apresente ansiedade, deve ser feito um tratamento com ansiolíticos. Agora, se além da 
ansiedade, o paciente também for depressivo,é necessário tratar as duas doenças. 
Episódios de ansiedade são caracterizados por sentimentos de medo ou pavor, que interferem nas atividades 
normais do paciente. Esses episódios podem acontecer com qualquer um, mas não devem ser frequentes, pois isso 
caracteriza um quadro de ansiedade crônica. Os sintomas da ansiedade são frequentemente associados com 
depressão e outras condições clínicas. 
Níveis Hormonais 
Testes de laboratório com ratos demonstraram os níveis hormonais do animal em diferentes situações 
emocionais/fisiológicas, que foram: 
Recompensa 
Nessa situação, o rato era recompensado toda vez que apertava um botão, o que gerava o sentimento de 
recompensa e felicidade. 
Dopamina: ++++ Cortisol: ++ Adrenalina: + 
Ansiedade 
Depois o rato foi exposto a uma situação onde apertar o botão não concedia mais uma recompensa, o que o 
deixou ansioso. 
Dopamina: + Cortisol: +++ Adrenalina: ++++ 
Depressão 
Por fim, ao continuar sem receber uma recompensa, o rato entrou em um estado de desânimo de depressão. 
Dopamina: + Cortisol: ++++ Adrenalina: +++ 
Neurotransmissores 
Os principais neurotransmissores cuja desordem está associada com doenças psicológicas, como ansiedade e 
depressão, são: 
• GABA (ansiedade) 
• Serotonina (depressão) 
• Noradrenalina (depressão) 
Mecanismo da Ansiedade 
1. Ativação do sistema nervos o simpático (Efeitos: agitação, taquicardia, hipertensão, insônia e hiperglicemia) 
2. Ativação do córtex adrenal (Síntese das 3 vias: aldosterona, glicocorticoides e hormônio sexuais) 
3. Transmissão excitatória x inibitória desregulada (Sinalização do glutamato mais intensa que a do GABA) 
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Ativação do Sistema Nervoso Simpático 
O sistema nervoso simpático tem a intenção de preparar o organismo para uma situação de luta ou fuga, 
gerando os seguintes efeitos: 
• Aumento da pupila (midríase) 
• Aumento da força e da frequência cardíaca 
• Vasoconstricção dos vasos de resistência (receptores alfa1 adrenérgicos) 
• Vasodilatação dos vasos de capacitância (receptores beta2 adrenérgicos) 
• Lipólise e Glicogenólise (produção de energia) 
• Relaxamento da musculatura lisa da bexiga, do estômago e do intestino (redução da motilidade) 
• Fechamento dos esfíncteres da bexiga, do estômago e do intestino (não há micção ou excreção) 
• Broncodilatação (aumento do fluxo respiratório) 
• Aumento da transpiração (suor frio) 
• Redução da salivação (boca seca) 
Ativação do Córtex Adrenal 
A ativação do eixo hipotálamo-hipófise, pelo estresse, induz a liberação do fator liberador de corticotrofina 
(CRF), aumentando a liberação de pró-opiomelanocortina (POMC) pela hipófise, que é fragmentada em hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH), também chamado de corticotrofina. O ACTH então, nas glândulas adrenais, estimula a 
produção de cortisol. 
A mediação do sinal de estresse para o hipotálamo de dá através dos seguintes transmissores, liberados pelo 
córtex cerebral: 
• Serotonina 
• Noradrenalina 
• Acetilcolina 
Esse sinal de estresse faz com que o hipotálamo libere outros importantes transmissores: 
• Somatostatina 
• Dopamina 
• Vasopressina 
• CRF 
O sinal do hipotálamo, através de CRH, é enviado para a hipófise, que responde liberando: 
• ACTH 
• Β-endorfina 
• Hormônio do crescimento (GH) 
• Prolactina 
Por fim, o ACTH age nas glândulas adrenais, que liberam: 
Córtex 
• Corticosteroides (ex: cortisol) 
Medula 
• Noradrenalina 
• Adrenalina 
• Encefalinas 
Transmissão Excitatória x Inibitória 
Glutamato 
O glutamato age em dois receptores ionotrópicos principais: AMPA e NMDA. O receptor AMPA está ligado a 
canais de sódio (Na+) e, na presença de glutamato, promove a entrada de Na+ na célula, gerando despolarização 
(excitação). Esta despolarização da célula expulsa o magnésio (Mg2+) responsável por inibir a ação do glutamato nos 
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receptores NMDA, ligados a canais de cálcio (Ca2+), o que possibilita o influxo de cálcio também, aumentando a 
despolarização. 
GABA 
O GABA possui dois tipos de receptores principais: 
GABAA – Ionotrópico, ligado a canais de cloreto 
GABAB – Metabotrópico, ligado à proteína Gi inibitória, que promove abertura dos canais de potássio (K+) 
Em situações fisiológicas, a regulação por GABA e glutamato fica em equilíbrio, mas na ansiedade crônica os 
estímulos glutamatérgico são mais intensos que os GABAergicos. 
Termos Importantes 
Ansiolítico 
Para acabar com a ansiedade. 
Sedativo 
Para diminuir a atividade, moderar a excitabilidade e acalmar o paciente. 
Hipnótico 
Para causar sono. 
A partir dessas 3 classes de medicamentos temos algumas combinações, como: 
• Ansiolítico sedativo 
• Hipnótico sedativo 
• Ansiolítico hipnótico 
• Ansiolítico somente 
• Hipnótico somente 
• Sedativo somente 
Ansiolíticos 1 – Barbitúricos e Benzodiazepínicos 
Fármacos Ansiolíticos 
Os fármacos ansiolíticos podem ser classificados em várias classes: 
• Benzodiazepínicos 
• Serotoninérgicos 
• Bloqueadores beta-adrenérgicos 
• Agonistas alfa2 
• Barbitúricos (não são mais utilizados como ansiolíticos, mas sim como anticonvulsivantes) 
• Antidepressivos (nem todo antidepressivo serve para tratar ansiedade) 
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Barbitúricos 
O ácido barbitúrico (2,4,6-trioxihexahidropirimidina) é 
um composto sintético, resultado da união do ácido malônico 
com a ureia, desenvolvido em 1864, por Adolf Von Bayer. O 
composto em si não apresentava atividade depressora do SNC, 
mas a adição de um grupo alquil e/ou aril na posição 5 conferiu 
efeito sedativo, além de outras atividades. 
Os barbitúricos são, portanto, as moléculas derivadas do 
ácido barbitúrico. Suas propriedades indutoras do sono foram 
descobertas no início do século XX, sendo muito empregadas 
clinicamente até a década de 60, quando os barbitúricos caíram 
em desuso por possui um índice terapêutico muito pequeno, 
ou seja, a dose necessária para gerar efeito farmacológico era 
muito próxima da dose letal. 
A curva de efeito dos barbitúricos, com relação a dose, é muito acentuada, ou seja, qualquer aumento da dose 
intensifica os efeitos consideravelmente, o que é perigoso. 
Benzodiazepínicos 
Os benzodiazepínicos são a família de fármacos que substituiu os barbitúricos, uma vez que trazem efeitos 
similares, mas com maior índice terapêutico. O primeiro benzodiazepínico foi desenvolvido em New Jersey, na década 
de 1940, por Leo Sterbach, um químico judeu, e seus colaboradores. 
O fármaco sintetizado inicialmente foi o meprobamato, um sedativo/hipnótico, mas com inúmeros efeitos 
adversos, incluindo dependência química. A partir dessa molécula, foram feitas alterações estruturais que geraram 
cerca de 40 compostos, todos farmacologicamente inertes; mas após mais de 2 anos de pesquisa, ao combinar um 
desses compostos inertes com metilamina, criou-se um composto com propriedades tranquilizantes e sem efeitos 
colaterais aparentes. Esse composto foi chamado de metaminodiazeróxiido, que depois mudou para clordiazepóxido. 
O clordiazepóxido foi aprovado em 1960, com o nome de LIBRIUM, o que iniciou a retirada dos barbitúricos do 
mercado, que foi intensificada pelo desenvolvimento de novos benzodiazepínicos, como: 
• Diazepam (“Valium”) – 1963 
• Flurazepam 
• Flunitrazepam 
• Clonazepam 
Todos os benzodiazepínicos possuem em sua estrutura 
um anel benzênico (benzo-) e um anel diazepínico (-
diazepínicos), que podem ter substituições em diversas regiões 
da molécula. Além disso, todos os benzodiazepínicos 
apresentam algum halogênio (ex: flúor, cloro e bromo) e 
característica básica, devido ao anel diazepínico. 
Quanto mais lipofílico o benzodiazepínico, mais fácil será 
sua passagem pela barreira hematoencefálica (BHE), então 
mais potente será o fármaco. Cadeias longas de carbonos e a 
presença de halogênios aumentam a lipossolubilidade dos 
fármacos, e consequentemente a potência. Enquanto isso, 
grupos metil, amina e hidroxila tornam o fármacomias 
hidrossolúvel, o que reduz seu efeito. 
Os benzodiazepínicos, em comparação com os barbitúricos, possuem uma curva de relação dose/efeito bem 
menos acentuada, onde o efeito máximo alcançado é a anestesia, o que aumenta bastante o índice terapêutico. 
Obs: Caso os benzodiazepínicos sejam administrados concomitantetmente com álcool, é possível ocorrer coma, 
mas sua administração normal não apresenta esse risco. 
Figura 1: Curva dose/efeito dos barbitúricos. 
Figura 2: Curva dose/efeito dos benzodiazepínicos. 
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Mecanismo de Ação 
 O mecanismo de ação dos 
benzodiazepínicos, como o diazepam, é o 
aumento da frequência de abertura dos 
canais de cloreto dos neurônios, gerando 
hiperpolarização e redução do potencial 
de ação. 
Os barbitúricos, como o 
fenobarbital, também geram 
hiperpolarização dos neurônios através 
dos canais de cloreto, mas ao invés de 
aumentar a frequência de abertura, eles 
agem aumentando o tempo de abertura 
do canal. 
 
Além disso, a dose de diazepam 
necessária para gerar efeito no SNC é muito menor que a de fenobarbital, o que indica uma maior potência por parte 
dos benzodiazepínicos. No experimento apresentado foram utilizados apenas 20 nM de diazepam, enquanto que 
foram necessários 500 uM de fenobarbital. 
Exames de imagem do encéfalo de uma pessoa sadia, comparada com uma pessoa com síndrome do pânico, 
mostraram que pacientes com essa síndrome apresentam menos sítios de ligação para benzodiazepínicos, ou seja, 
menos receptores para moléculas que promovam sensação de calma e sedação. Portanto, a síndrome do pânico exige 
o tratamento farmacológico com benzodiazepínicos, no intuito de melhorar a sinalização GABAergica do SNC. 
Receptor GABA-A 
Foram identificadas 16 subunidades dos receptores GABA-A, que são classificadas em 7 famílias: alfa (6), beta 
(3), gama (3), delta (1), epson (1), pi (1) e teta (1). Cada receptor GABA-A é pentamérico, ou seja, possui 5 subunidades, 
com cada subunidade possuindo 4 domínios. As subunidades mais comuns dos receptores GABA são alfa, beta e gama, 
tanto que são as famílias com mais integrantes. 
O domínio 2 das subunidades dos receptores GABAergicos é o responsável pela identificação do cloreto, estando 
sempre voltado para o interior do canal. 
 Tipos de Receptores GABA-A 
Tipo 1: alfa1, gama2 e todas as betas – Mais comum no SNC, gerando sedação e tolerância. 
Tipo 2: alfa 2, 3 e 5 / gama 2 e 3 / todas as betas – Hipocampo, amídala, músculo estriado e medula espinhal. 
Gera ansiólise (fim da ansiedade). 
As moléculas de GABA se encaixam entre as subunidades alfa e beta, enquanto que os benzodiazepínicos se 
alojam entre as subunidades alfa e gama, ou seja, o sítio de ligação dos benzodiazepínicos não é o mesmo do GABA, 
então não há competição. Os benzodiazepínicos são, portanto, agonistas alostéricos dos receptores GABA-A. 
As composições dos tipos mais importantes de receptores GABA-A são: 
• alfa1-beta2-gama2 – Sedação e atividade anticonvulsivante 
• alfa2-beta3-gama2 – Controle da ansiedade e relaxamento muscular 
• alfa3-beta3-gama2 – Atividade anticonvulsivante 
Os receptores GABA-A têm sempre duas subunidades alfa, que dependendo do tipo geram diferentes efeitos 
no organismo, essas subunidades podem ser: 
• Alfa-1 – Sedação, efeito anticonvulsivante, amnésia e dependência 
• Alfa-2 – Ansiólise e relaxamento muscular 
• Alfa-3 – Relaxamento muscular 
Figura 3: Teste da ação do diazepam e do fenobarbital sobre os canais de cloreto 
de um neurônio em cultura. 
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• Alfa-5 – Relaxamento muscular e amnésia 
A multiplicidade das subunidades gera heterogeneidade entre os receptores GABAergicos, sendo esse um dos 
fatores responsáveis pela diversidade farmacológica nos efeitos dos benzodiazepínicos (BZD). 
Benzodiazepínicos se ligam sempre entre a subunidade alfa e gama. Caso um receptor GABA-A possua apenas 
subunidades alfa e beta, ele não será responsivo aos BZDs, embora ainda responda aos barbitúricos, que se ligam 
entre as subunidades alfa e beta mesmo. 
Os BZDs não são capazes de abrir canais de cloreto sem a presença de GABA, enquanto que os barbitúricos 
conseguem, se utilizados em doses altas. 
Barbitúricos vs. Benzodiazepínicos 
Barbitúricos Benzodiazepínicos 
São ácidos fracos. São bases fracas. 
Mecanismo de ação: aumentam o tempo de abertura 
dos canais de cloreto. 
Mecanismo de ação: aumentam a frequência da 
abertura dos canais de cloreto. 
Pequeno índice terapêutico (perigoso) Alto índice terapêutico (seguro) 
Usados como anticonvulsivantes. O tiopental é o único 
da família utilizados como anestésico geral. 
Usados como ansiolíticos-hipnóticos. 
Usados na prevenção de crises convulsivas (uso antes da 
crise). 
Usados para acabar com crises convulsivas (uso durante 
a crise). 
 
Estrutura dos Benzodiazepínicos 
Como foi dito anteriormente, os benzodiazepínicos possuem 
dois anéis principais, um benzênico (A) e outro diazepínico (B), e a 
partir deles são adicionados diferentes grupamentos na molécula, o 
que pode incluir um terceiro anel (C). O esquema com a estrutura 
geral do benzodiazepínicos pode ser visto na figura 4. 
Os únicos benzodiazepínicos que possuem substituições na 
posição R4 são o clordiazepóxido e o demoxepam, sendo ambos do 
grupo dos N-óxidos. 
Alprazolam, brotizolam, estazolam e triazolam apresentam 
anel triazolo, que une a posição R1 e R2, enquanto o flumazenil e 
midazolam apresenta um anel imidazo na mesma posição. A 
presença desses anéis na molécula aumenta a lipossolubilidade do 
fármaco, tornando-o mais potente, uma vez que ele atravessa a BHE 
mais rápido. 
Em cada posição de substituição há um substituinte que é mais comum dentre os benzodiazepínicos: 
• R1: (-H), ou (-CH3) 
• R2: (=O) 
• R3: (-H) ou (-OH) 
• R7: (-Cl) ou (N2O) 
• R2’: (-H) ou (-Cl) ou (-F) 
Agonista ou Antagonista? 
Benzodiazepínicos substituídos com amida primária possuem conformação agonista, enquanto que os com 
grupo éster apresentam conformação antagonista. 
Figura 4: Estrutura geral dos benzodiazepínicos. 
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Ésteres têm liberdade rotacional sobre a ligação carbono-carbono que une o grupo carbonila ao anel 
imidazólico. As amidas, por outro lado, apresentam-se fixas por pontes de hidrogênio. 
Biotransformação 
As etapas de biotransformação que podem ocorrer com os benzodiazepínicos são: 
• N-desalquilação (não ocorre com todos, mas se ocorre, é sempre a primeira etapa) 
• 3-Hidroxilação (não ocorre com todos, podendo depender ou não do processo de N-desalquilação) 
• Conjugação com ácido glicurônico (ocorre com todos os benzodiazepínicos) 
Diazepam e Clorazepato 
Diazepam (ação longa) e Clorazepato (ação curta) são transformados em Nordazepam (ação longa) após o 
processo de N-desalquilação. O Nordazepam é um metabólito com ação ansiolítica maior que o Clorazepato, o que faz 
do mesmo um pro-fármaco. 
O Nordazepam, que é um metabólito ativo, é metabolizado e convertido em Oxazepam (ação intermediária), 
que é outro metabólito ativo. Somente após a hidroxilação e glicuronidação do Oxazepam que a metabolização do 
Diazepam e do Clorazepato está completa. 
Clonazepam 
O Clonazepam, mais conhecido como Rivotril, é um composto N-desalquilado. Sua metabolização se inicia com 
a redução do grupo nitro (N2O), presente na posição R7 da molécula, o que gera um metabólito inativo. Em seguida, 
esse metabólito sofre uma acetilação, o que finaliza a metabolização do clonazepam. O tempo de meia vida do 
clonazepam é de 20 a 40 horas. 
Tempo de Ação 
Ultra curta (< 6h) 
• Tiazolam 
• Midazolam 
• Zolpidem 
Curta (12-18h) 
• Lorazepam 
• Oxazepam 
• Termazepam 
• Lormetazepam 
Média (24h) 
• Alprazolam 
• Nitrazepam 
Longa (24-48h) 
• Diazepam 
• Clordiazepóxido 
• Flurazepam 
• Clonazepam 
Benzodiazepínicos Ansiolíticos 
Alprazolam 
Vias de administração: Oral 
Usos clínicos: Ansiedade e agorafobia (off-label). 
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@pedrojorgeantunesTempo de meia vida: 12h 
Clordiazepóxido 
Vias de administração: Oral, IM e IV 
Usos clínicos: Ansiedade, controle de abstinência de álcool e medicação pré-anestésica (off-label). 
Tempo de meia vida: 10h 
Clonazepam 
Vias de administração: Oral 
Usos clínicos: Desordens convulsivas, desordens do pânico, tratamento adjuntivo de mania aguda, desordens 
agudas do movimento (off-label) e ansiedade (off-label no Brasil). 
Tempo de meia vida: 24h 
Clorazepato 
Vias de administração: Oral 
Usos clínicos: Ansiedade, desordens convulsivas e controle da abstinência de álcool. 
Tempo de meia vida: 2h (pro-fármaco) 
Diazepam 
Vias de administração: Oral, IM, IV e retal 
Usos clínicos: Ansiedade, controle da abstinência de álcool, status epilépticos, relaxamento do músculo 
esquelético e doença de Meniere (off-label). 
Tempo de meia vida: 43h 
Lorazepam 
Vias de administração: Oral, IM e IV 
Usos clínicos: Ansiedade, desordens convulsivas, controle da abstinência de álcool e medicação pré-anestésica. 
Tempo de meia vida: 14h 
Oxazepam 
Vias de administração: Oral 
Usos clínicos: Ansiedade e controle da abstinência de álcool. 
Tempo de meia vida: 8h 
Efeitos dos Benzodiazepínicos 
Efeitos Farmacológicos 
• Redução da ansiedade e agressão 
• Sedação e indução do sono 
• Efeito anticonvulsivante 
• Redução do tônus muscular e da 
coordenação 
Efeitos Colaterais 
• Sedação 
• Amnésia 
• Relaxamento muscular 
• Tolerância e dependência 
• Redução da frequência respiratória 
(Midazolam) 
Efeitos Periféricos 
• Vasodilatação coronariana 
• Bloqueio neuromuscular 
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Crise de Abstinência 
Efeitos psicológicos: 
• Ansiedade 
• Ataques de pânico 
• Mudança de humor 
• Falta de concentração 
• Pesadelos 
• Agitação 
• Insônia 
Efeitos corporais: 
• Espasmos musculares 
• Perda de apetite 
• Náusea a vômito 
• Taquicardia 
• Boca seca 
• Coriza e espirros 
• Transpiração elevada 
• Diurese elevada 
• Fadiga 
• Dor de cabeça 
• Fotofobia (sensibilidade à luz) 
• Hiperacusia (sensibilidade ao som) 
• Sensação de choque elétrico 
• Dor no peito 
Obs: Em caso de intoxicação por benzodiazepínicos, que só causa a morte na presença de álcool ou outros 
fármacos depressores do SNC, o paciente deve ser tratado com flumazenil, que é um antagonista dos 
benzodiazepínicos. 
Ansiolíticos 2 – Serotoninérgicos, Beta-bloqueadores e Agonistas alfa2 
Vias Serotoninérgicas 
Síntese da Serotonina (simplificada) 
Triptofano -> L-5-hidroxi-triptofano -> 5-hidroxi-triptamina (serotonina) 
Via de excreção da Serotonina 
Serotonina -> metabolização pela MAO -> 5-hidroxindol acetaldeído -> metabolização por (NAD) -> 5-
hidroxindol-ácido acético (encontrado na urina) 
Síntese da Melatonina 
Serotonina -> metabolização pela 5HT N-acetilase -> N-acetil-5HT -> metabolização na glândula pineal -> 
melatonina (hormônio do sono) 
Obs: A serotonina age em basicamente todas as áreas do cérebro, ou seja, há diversas vias do funcionamento 
corporal reguladas pelos níveis de serotonina no organismo. 
Fármacos Serotoninérgicos (Azaspironas) 
Agonistas parciais do receptor 5HT1A, expresso nas terminações pré e pós-sinápticas. Não apresentam 
semelhança estrutural com a serotonina e o principal fármaco do grupo é a Buspirona. 
As ações pré-sinápticas nos receptores 5HT1A estão provavelmente mais relacionadas com os efeitos 
ansiolíticos, enquanto que as pós-sinápticas se relacionam com efeitos adversos. 
A Buspirona produz “up-regulation” dos auto-receptores, enquanto é antagonista do receptor dopaminérgico 
D2. O metabólito da Buspirona bloqueia os receptores adrenérgicos alfa2. 
Receptores 5HT 
Existem uma grande variedade nos receptores 5HT, atualmente são conhecidos 7 tipos desse receptor, que 
ainda se subdividem em subtipos mais específicos. 
Todos os receptores 5HT são metabotrópicos, com exceção do 5HT3, que é ionotrópico, ligado a canais de sódio 
e cálcio. Os receptores 5HT3 estão localizados nos nervos parassimpáticos, no trato gastrointestinal e no centro do 
vômito, sendo a serotonina um dos responsáveis pelo disparo que acarreta no vômito. 
O receptor 5HT1A é acoplado à proteína Gi inibitória, gerando hiperpolarização. Esse tipo de receptor se localiza 
no núcleo da rafe, no córtex cerebral e no hipocampo. 
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Mecanismo de Ação 
As azaspironas, ao interagirem com os receptores 5HT1A, reduzem a concentração plasmática de AMPc, através 
da proteína G inibitória, o que provoca a abertura dos canais de potássio do neurônio, aumentando o efluxo de 
potássio (K+) e gerando hiperpolarização, mas não tão intensa quanto agonistas plenos desses receptores. 
Farmacocinética 
A farmacocinética da Buspirona é a seguinte: 
• Biodisponibilidade baixa e variável (em torno de 5%) 
• Tempo de meia vida = 2h 
• Excreção urinária (29-63%) e nas fezes (18-38%) 
• Administração oral – Dose de 5mg e 10mg, com um máximo de 15-60mg/dia 
Vantagens e Desvantagens 
Vantagens: 
• Ausência de interações com álcool ou outros sedativos 
• Não produzem dependência e nem sedação 
Desvantagens: 
• Início de ação lento, demorando de 15 a 20 dias para início dos efeitos 
Outras Azaspironas 
• Gepirona 
• Tandospirona 
Obs: As azaspironas apresentam mais vantagens que os benzodiazepínicos, por não terem interações 
medicamentosas potencialmente letais, além de não causarem dependência. 
Obs: Antidepressivos, se suspensos abruptamente, não geram crises de abstinência, diferente dos 
benzodiazepínicos. Por esse motivo, hoje é muito recomendada a prescrição de antidepressivos-ansiolíticos para o 
tratamento da ansiedade. 
Beta-bloqueadores adrenérgicos 
Propanolol 
O principal betabloqueador utilizado para reduzir o tônus simpático no SNC é o propranolol, por ser lipossolúvel 
suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica (BHE). O propranolol é um beta-bloqueador não seletivo, 
inibindo receptores adrenérgicos beta1 e beta2. Ele é comumente prescrito para o tratamento de crises hipertensivas, 
pois suas ações farmacológicas principais são a redução da frequência cardíaca e da pressão arterial. O bloqueio dos 
receptores beta1 inibe o sistema renina-angiotensina-aldosterona e também reduz a frequência dos batimentos 
cardíacos, dois fatores que promovem indiretamente a redução da pressão arterial. 
Como ansiolítico, o propranolol inibe o tônus simpático central, diminuindo a ansiedade, sem causar sonolência 
ou sedação. Essa é uma vantagem dos beta-bloqueadores sobre os benzodiazepínicos e sobre a buspirona. No entanto, 
asmáticos não podem usar propranolol, uma vez que o bloqueio dos receptores beta 2 promove broncoconstricção. 
Diabéticos que fazem uso de hipoglicemiantes também não devem utilizar o fármaco, uma vez que o bloqueio beta 2 
promove hipoglicemia. 
Agonistas alfa2 adrenérgicos 
Clonidina 
A clonidina é um agonista dos receptores adrenérgicos alfa2, que estão ligados à proteína Gi inibitória, o que 
estimula a inibição, reduzindo a secreção de noradrenalina do tônus simpático. 
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Insônia 
Os benzodiazepínicos, além de ansiolíticos, também possuem ação hipnótica. A buspirona, por outro lado, é 
utilizada apenas como ansiolítico, pois possui baixa capacidade de induzir sono. A lista dos fármacos hipnóticos inclui: 
• Benzodiazepínicos 
• Família Z: Zolpidem, Zaleplom e Zopiclone 
• Congêneres da Melatonina 
• Antagonistas da Orexina 
• Barbitúricos 
Tipos de Insônia 
Insônia secundária a alguma condição física 
Representa de 30-50% dos casos de insônia, podendo ser provocada por: 
• Dor 
• Prurido 
• Dispneia 
• Hipertireoidismo 
• Síndrome da perna inquieta (RLS) 
• Apneia do sono 
• Uso de fármacos (cafeína, benzodiazepínicos, inibidores da MAO, moderadores de apetite...) 
Insônia secundária a distúrbios psiquiátricos 
Representa de 30-35% dos casos de insônia, sendo decorrente de problemas psicológicos como: 
• Ansiedade 
• Depressão 
•Mania 
• Esquizofrenia 
Insônia transitória 
Pode ser causada por estresse, ou por alterações do ritmo diurno. 
Ex: Jet lag (dessincronose). 
Insônia crônica sem síndrome psiquiátrica 
Representa de 15-20% dos casos de insônia e não possui fator desencadeador claro. 
Insônia e Idosos 
Os fármacos hipnóticos são capazes de regular o tempo de sono do paciente, mas a qualidade do sono é 
diminuída. Isso pode ser avaliado pela atividade cerebral dos sonhos, uma vez que sonhos representam uma boa 
qualidade do sono. 
Pessoa estressadas, com problemas físicos ou com distúrbios psicológicos tendem a ter o sono desregulado, 
podendo apresentar insônia, ou seja, uma redução no tempo de sono durante a noite. Idosos, também costumam 
apresentar problemas com o sono, mas de uma maneira diferente. Pessoas acima dos 50 anos têm o costume de 
cochilar em diversos momentos do dia, o que desregula totalmente o ciclo circadiano, mas que não pode ser 
classificado com um caso de insônia. Por esse motivo, não é recomendada a prescrição de hipnóticos para idosos, pois 
eles continuarão dormindo durante o dia e ainda irão dormir mais de noite. 
Ondas Cerebrais e Sono 
Eletroencefalograma é o nome do exame que avalia a atividade elétrica do cérebro. Através desse exame, é 
possível perceber que há diferentes tipos de ondas cerebrais dependendo do estado do organismo. 
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Onda alfa 
Olhos fechados, mas ainda consciente do ambiente ao redor (ex: meditando) 
Frequência: 8-13 Hz 
Onda beta 
Olhos abertos e consciente do ambiente ao redor (ex: acordado) 
Frequência: 14-30 Hz 
Onda teta 
Estado de sono normal ou leve. 
Frequência: 4-7 Hz 
Onda delta 
Estado de sono profundo. 
Frequência: 0,5-3 Hz 
Hipnóticos e Sonos REM 
O termo sono REM se refere ao sono com movimento rápido dos olhos (rapid eyes moviment), que é o tipo de 
sono responsável pelos sonhos. 
Nós sempre sonhamos, só não lembramos porque acordamos antes ou depois de sonhar. Se acordarmos no 
meio do sonho, somos capazes de lembrar dele. 
Os sonhos são os responsáveis por recuperar os danos sofridos pelas células cerebrais durante o dia, até mesmo 
os pesadelos. Por esse motivo, o sono REM é essencial para a saúde do cérebro. 
Benzodiazepínicos diminuem o sono REM, enquanto os barbitúricos abolem o sono REM, o que não é desejado. 
Pessoas que não entram no sono REM acordam cansadas e mal-humoradas, além de terem mais chance de 
desenvolver problemas cerebrais a longo prazo. 
Ciclo Circadiano 
Muitos hormônios possuem funcionamento circadiano, ou seja, apresentam diferentes concentrações durante 
o dia. Esse funcionamento é regulado, principalmente, pela luz, uma vez que a iluminação indica para o organismo 
que está de dia. Alguns hormônios importantes regulados pelo ciclo circadiano são: 
Melatonina – Alta durante a noite e baixa durante o dia – Induz sono. 
Adrenalina e Noradrenalina – Alta durante o dia e baixa durante a noite – Induz agitação e aumento da 
temperatura corporal. 
Cortisol – Alto durante o dia, principalmente nas primeiras horas após acordar – Induz efeitos ligados ao estresse 
(hiperglicemia, queda na imunidade, sensação de saciedade etc.). 
Hipnóticos 
Melatonina 
A melatonina é um hormônio derivado da serotonina cuja função principal é estimular o sono. As concentrações 
de melatonina se alteram durante o dia e pela idade, como pode ser visto na tabela a seguir: 
Idade Melatonina Diurna (ng/ml) Melatonina Noturna (ng/ml) 
Pré-puberdade 21,8 97,2 
Adulta 18,2 77,2 
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Senil 16,2 36,2 
 
Receptores MT1 e MT2 
A melatonina age nesses dois receptores, trazendo efeitos: 
• Indutor do sono 
• Anti-estresse 
• Anti-câncer 
• Protetor ósseo 
Congênere da Melatonina 
Ramelteon 
Agonista dos receptores MT1 e MT2, foi aprovado nos EUA em 2005 para o tratamento da insônia. 
Dose de 8mg (oral), 30 minutos antes de dormir. É rapidamente absorvido por via oral, mas sofre extenso efeito 
de primeira passagem. T ½ = 2 horas e biodisponibilidade menor que 2%. 
É metabolizado pelas CYPs: 1A2, 2C e 3A4. Este fármaco não deve ser utilizado com inibidores da CYP 3A4. 
Ligação a proteínas plasmáticas = 80%. 
Tasimelteon 
Agonista com maior afinidade por MT2 do que por MT1. Foi aprovado nos EUA em 2014 para o tratamento da 
desordem do ciclo circadiano em pacientes cegos. 
Dose de 20mg (oral), 1 hora antes de dormir, na mesma hora toda noite e pelo menos 2 horas após qualquer 
refeição gordurosa. 
Sofre extenso efeito de primeira passagem. É metabolizado pelas CYPs: 1A2 e 3A4. 
Ligação a proteínas plasmáticas = 90% / T ½ = 1-4 horas / Excreção: 80% pela urina e 4% pelas fezes. 
Orexina (Hipocretina) 
É o hormônio oposto a melatonina, produzindo: excitação, alerta, vigília e fome. A orexina é produzida no 
hipotálamo e foi descoberta em 1998. 
Antagonistas da Orexina 
Suvorexant 
Antagonista dos receptores OX1R e OX2R, de orexina. Foi aprovado nos EUA em 2014, para o tratamento da 
insônia. Disponível no mercado desde fevereiro de 2015. 
Biodisponibilidade de 82%, mas é extensamente metabolizado pelo fígado (CYP 3A4). 
Altamente ligado a proteínas plasmáticas / Tmax = 2h / T ½ = 12h / Alimentos reduzem Cmax do fármaco. 
Aumenta o sono REM e não-REM, o que é ótimo, mas pode causar sedação diurna, o que não é desejável. 
Família Z 
São hipnóticos que atuam no receptor benzodiazepínico através da subunidade alfa1. Acredita-se que esta 
seletividade esteja associada a um risco reduzido de dependência. 
Ao contrário dos benzodiazepínicos, os fármacos da família Z parecem não apresentar propriedades: 
ansiolíticas, anticonvulsivantes, ou miorrelaxantes de forma significante, servindo apenas como hipnóticos. No 
entanto, ainda podem ocorrer efeitos amnésicos, assim como os BZDs. 
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Zolpidem 
Foi o primeiro hipnótico não BZD. É um hipnótico de ação curta (Cmax em 2-3h e t ½ = 1,5-3h). 
Possui eficácia comprovada na indução e na manutenção do sono. Devido a meia-vida curta, a maioria dos 
pacientes relatam sedação diurna mínima, porém maiores que a do zaleplon, que é outro fármaco da classe. 
Comprimidos de liberação imediata (5mg ou 10mg) e de liberação controlada (6,25mg ou 12,5 mg). 
Zaleplon 
É um hipnótico pirazolopirimidínico, com início de ação rápido (Cmax em 1h) e duração ultra curta (t ½ = 1h, 
sem metabólito ativo). 
Os efeitos sedativos residuais são mínimos, menores do que os produzidos pelo zolpidem. 
Comprimidos de liberação imediata (5, 10 ou 20mg – antes de dormir). 
A dose inicial, em pacientes idosos, não deve ultrapassar 5mg. É necessário cautela quando se trata de pacientes 
com problemas hepáticos. 
Zopiclone (Eszopiclone – S(+)) 
O eszopiclone é o dextrogiro do zopiclone, que causa menos efeitos adversos. É um hipnótico ciclopirrolona. 
Apresenta Cmax ligeiramente mais tardia do que o zaleplon, porém mais rápida que o zolpidem. T ½ = 3,5-6h – 
bom para quem dorme 6 horas por dia. 
Comprimidos de liberação imediata (1, 2 ou 3mg – antes de dormir). 
Efeitos colaterais 
Semelhantes aos dos benzodiazepínicos de ação curta, o que inclui: 
• Sedação 
• Amnésia 
• Dependência 
Além desses, também existem outros efeitos colaterais da família Z: 
Mais Comuns 
• Dor de cabeça 
• Dor no peito 
• Boca seca 
• Sonolência diurna 
• Vertigem e tontura 
• Diminuição da libido 
• Dismenorreia 
Menos Comuns 
• Erupção cutânea (rash) 
• Prurido 
• Suor nas mãos e nos pés 
• Alucinações 
• Agressividade 
• Confusão 
Fitoterápicos 
Passiflora spp. (maracujá) 
Sedativo e ansiolítico, com eficácia comprovada, embora haja poucos estudos. 
Mecanismo possivelmente GABAergico. 
Possui flavonoides ativos (apigenina, crisnina, etc.) – possuem efeito anti-inflamatório. 
Valeriana officinalis (valeriana) 
Sedativo e ansiolítico, mas com pouca evidência de eficácia. 
 
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@pedrojorgeantunes 
Hypericum perforatum (erva de S. João) 
Antidepressivo com eficácia comprovada.Aumenta 5-HT cerebral. 
Possui várias interações medicamentosas.