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Página 1 @pedrojorgeantunes Farmacologia 2: Antidepressivos Sumário Depressão ....................................................................................................................................... 2 Classificação da Depressão ...................................................................................................................... 2 Tipos de Depressão ................................................................................................................................. 2 Depressão Reativa ......................................................................................................................................................2 Depressão Maior (Endógena) ......................................................................................................................................3 Depressão Afetiva Bipolar (Maníaco-Depressiva) ........................................................................................................3 Objetivo de Tratamento .......................................................................................................................... 3 Envolvimento das Monoaminas .............................................................................................................. 3 Efeitos da Depressão ............................................................................................................................... 4 Esgotamento da Dopamina .........................................................................................................................................4 Esgotamento da Serotonina ........................................................................................................................................4 Esgotamento da Noradrenalina...................................................................................................................................4 Encolhimento do Hipocampo ......................................................................................................................................4 Hipótese do Receptor ............................................................................................................................. 4 Tipos de Antidepressivos......................................................................................................................... 4 Clássicos (Antigos).......................................................................................................................................................4 Atípicos (Novos) ..........................................................................................................................................................4 Antidepressivos Clássicos ................................................................................................................ 5 Inibidores da MAO (IMAO) ...................................................................................................................... 5 Inibidores Antigos da MAO (irreversíveis e não-seletivos) ...........................................................................................5 Inibidores Reversíveis da MAO-A (Antidepressivos) ....................................................................................................5 Inibidores Reversíveis da MAO-B (Anti-Parkinson) ......................................................................................................5 Efeitos Adversos .........................................................................................................................................................5 Tricíclicos ................................................................................................................................................ 6 Tricíclicos de Amina Terciária (1ª Geração) .................................................................................................................6 Tricíclicos de Amina Secundária (2ª Geração) ..............................................................................................................6 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina ................................................................................... 7 Vortioxetina ................................................................................................................................................................7 Vilazodona ..................................................................................................................................................................7 Efeitos Colaterais do Aumento da Serotonina .............................................................................................................8 Antidepressivos Atípicos .................................................................................................................. 8 Fármacos Antidepressivos Atípicos .......................................................................................................... 8 Bupropiona .................................................................................................................................................................8 Nefazadona .................................................................................................................................................................8 Trazodona ...................................................................................................................................................................8 Mirtazapina.................................................................................................................................................................8 Atomoxetina ...............................................................................................................................................................8 Duloxetina ..................................................................................................................................................................8 Melhores antidepressivos? ..................................................................................................................... 9 Reboxetina ..................................................................................................................................................................9 Tianeptina ...................................................................................................................................................................9 Milnacipran .................................................................................................................................................................9 Melatonérgicos ..................................................................................................................................... 10 Agomelatina .............................................................................................................................................................10 Fitoterápicos......................................................................................................................................... 10 Página 2 @pedrojorgeantunes Erva de São João (Hypericum perforatum) ................................................................................................................10 Vitex agnus castus .....................................................................................................................................................10 Griffonia simplicifolia ................................................................................................................................................10 Depressão Segundo dados da OPAS e da OMS (2nulo18), estima-se que mais de 3nulonulo milhões de pessoas de todas as idades sofrem com depressão. Cerca de 8nulonulo mil pessoas morrem por suicídioa cada ano, sendo a depressão a segunda principal causa de morte entre pessoas com idade entre 15 e 29 anos. Além disso, o estudo previu que a depressão seria a doença mental mais incapacitante até 2nulo2nulo (ano atual). Classificação da Depressão A classificação dos tipos de depressão, segundo Goodman e Gilman, 13ª edição, são: 1. Depressão maior (Unipolar) 2. Desordem depressiva persistente (Distimia) 3. Depressão bipolar I e II (maníaco-depressiva) Os sintomas depressivos podem ocorrer secundariamente a outras doenças, como: hipotireoidismo, Parkinson, condições inflamatórias e câncer. A depressão frequentemente complica o manejo de outras condições clínicas, como: trauma severo, diabetes, doenças cardiovasculares e, novamente, câncer. A depressão é uma doença que afeta as mulheres duas vezes mais do que os homens. Os episódios de depressão aparecem vários dias, por um período de cerca de 2 anos, sendo caracterizados por: • Mau humor • Pessimismo • Perda de interesse • Perda de concentração • Lentidão mental • Insônia ou sono aumentado • Perda ou ganho de peso • Agitação ou lentificação psicomotora • Energia diminuída • Libido diminuída • Ideias suicidas Tipos de Depressão • Depressão reativa • Depressão maior (endógena) • Depressão afetiva bipolar (maníaco-depressiva) Depressão Reativa Ocorre em resposta a algum evento ruim, o que pode incluir: • Eventos adversos da vida (ex: perda ou término); • Doença física (ex: infarto ou câncer); • Anti-hipertensivos; • Álcool; • Hormônios; • Outros distúrbios psiquiátricos (ex: ansiedade). Representa mais de 6nulo% de todos os casos de depressão, sendo uma situação temporária. Pode responder espontaneamente ou a uma variedade de procedimentos terapêuticos. Geralmente não é necessária a intervenção farmacológica. Página 3 @pedrojorgeantunes Depressão Maior (Endógena) Ocorre geralmente a partir de algum evento desencadeador, mas dura muito mais tempo do que o esperado. Além disso, é uma doença autônoma, ou seja, não responde a mudanças na vida, a pessoa continua triste. Pode ocorrer em qualquer idade (desde a infância até a velhice) e é uma doença biologicamente determinada (tem relação com história familiar). Representa cerca de 25% dos casos de depressão. É caracterizada por uma síndrome depressiva central, acompanhada de alterações em funções “vitais”: • Ritmo anormal do sono • Atividade motora prejudicada • Alteração da libido • Alteração do apetite Em geral, responde especificamente a antidepressivos ou à eletroconvulsoterapia (método menos utilizado), no entanto, costuma recidivar durante toda a vida. Recidivar se refere a um retorno do quadro depressivo em pacientes que estavam “curados”, inclusive sem o uso de antidepressivos. Depressão Afetiva Bipolar (Maníaco-Depressiva) Esse tipo de depressão é caracterizada por episódios de mania, alternando entre o estado depressivo (down) e o psicótico (up). • Mania isolada (rara) • Depressão isolada (ocasional) • Mania ↑ Depressão (habitual) Representa de 1nulo a 15% de todos os casos de depressão. Pode ser diagnosticada incorretamente como endógena, se os episódios de mania passarem despercebidos. Esse tipo de depressão costuma exigir o uso de antipsicóticos e antidepressivos. O carbonato de lítio ajuda a estabilizar o humor. Objetivo de Tratamento O tratamento da depressão deve ser lento, melhorando tanto o drive (motivação), quanto o humor do paciente. Por esse motivo que substâncias que melhoram o drive de forma abrupta, como a anfetamina e a cocaína, não são efetivas no tratamento da depressão. O paciente se torna mais ativo e disposto, mas continua triste a mal-humorado. O mais importante no tratamento da depressão é melhorar o humor do paciente, pois o humor melhora o drive, mas o drive não melhora o humor. O objetivo dos antidepressivos, portanto, é melhorar o humor do paciente, o que ocorre de forma gradual. Envolvimento das Monoaminas Noradrenalina, Serotonina e Dopamina são as principais moléculas responsáveis por manter o organismo fora do estado depressivo, ou seja, elas induzem disposição e bom humor. Elas são liberadas pelos neurônios simpáticos (serotonina e noradrenalina) ou dopaminérgicos (dopamina). No entanto, após a liberação das mesmas na fenda sináptica, cerca de 8nulo% das monoaminas são captadas de volta pelo neurônio pré-sináptico, através dos transportadores: SERT (de serotonina), NET (de noradrenalina) e DAT (de dopamina). As moléculas de monoaminas que sofrem recaptação são, ou degradadas pela monoamina-oxidase (MAO), ou são colocadas em novas vesículas para exocitose. Enquanto isso, os 2nulo% de serotonina, noradrenalina e dopamina que se mantém na fenda sináptica atuam nos receptores pré- e pós-sinápticos, gerando seus respectivos efeitos. Página 4 @pedrojorgeantunes Efeitos da Depressão Esgotamento da Dopamina A exposição prolongada ao stress pode aumentar os riscos de depressão pela redução dos níveis de dopamina, uma vez que o neurônio é inibido por altas concentrações de adrenalina e cortisol, hormônios característicos do estresse crônico e da ansiedade. A dopamina é um neurotransmissor essencial para a via do prazer, envolvendo muitas estruturas cerebrais, incluindo o córtex pré-frontal. Esgotamento da Serotonina O estresse (adrenalina e cortisol), inibe a secreção de serotonina no núcleo da rafe, que é uma parte essencial para a regulação do funcionamento cerebral, se conectando ao locus coeruleus (produtor de noradrenalina) e ao córtex (produtor de dopamina). Esgotamento da Noradrenalina A redução na estimulação do núcleo da rafe, característica do estresse crônico, leva a uma menor atividade do locus coeruleus, responsável pela produção de noradrenalina, o que causa diminuição da atenção e da motivação. Encolhimento do Hipocampo O estresse causa a morte das células do hipocampo, principalmente da região CA1, responsável pela memória e aprendizado. Estudos mostram que pessoas com depressão apresentam essa região encefálica de 1nulo a 2nulo% menor do que a média, o que pode gerar problemas de memória. Hipótese do Receptor A falta de certos neurotransmissores na depressão leva a uma maior expressão de receptores, como um mecanismo compensatório do organismo. Uma analogia para essa situação seria que – quando há pouca água em casa, nós usamos mais baldes para poder armazenar/captar mais água. O corpo usa esse mesmo mecanismo, aumentando o número de receptores, para poder aproveitar melhor a baixa quantidade de neurotransmissores disponíveis. Com base nessa situação, os antidepressivos atuam de maneira oposta, diminuindo o número de receptores, o que leva a um aumento dos neurotransmissores. No entanto, essa diminuição do número de receptores, fundamental para o tratamento da depressão, demora de 3 a 4 semanas, que é o período necessário para que os primeiros efeitos dos antidepressivos apareçam. Tipos de Antidepressivos Clássicos (Antigos) • Inibidores da monoamina-oxidase (IMAO) • Tricíclicos (inibidores de SERT e NET) • Inibidores seletivos do (re)uptake de serotonina (inibidores de SERT) Atípicos (Novos) • Inibidores seletivos do (re)uptake de noradrenalina (inibidores de NET) • Inibidores do (re)uptake de noradrenalina e dopamina (inibidores de NET e DAT) • Inibidores do (re)uptake de serotonina e noradrenalina (inibidores de SERT e NET) Obs: A prescrição, por exemplo, de um antidepressivo tricíclico, que aumenta as concentrações de serotonina e noradrenalina, para um paciente com deficiência de dopamina, não terá efeito. É necessária uma análise laboratorial das concentrações plasmáticas dos três hormônios relacionados à depressão antes de prescrever um antidepressivo, procedimento que muitas das vezes é ignorado pelos médicos. Normalmente, os pacientes começam a responder aos antidepressivos após 3 ou 4 semanas, mas podem levar até 8 semanas para começara perceber os efeitos desses medicamentos. Com o sucesso do tratamento inicial, a fase Página 5 @pedrojorgeantunes de manutenção do antidepressivo varia de 6 a 12 meses. Após esse período, os fármacos podem ser retirados gradualmente. Antidepressivos Clássicos Inibidores da MAO (IMAO) A inibição da MAO é usualmente utilizada no tratamento de problemas no SNC, gerando diferentes efeitos dependendo do tipo da enzima que será inibida: • MAO-A: Mais ligada à depressão (5HT e NA) • MAO-B: Mais ligada a processos degenerativos (Parkinson) Inibidores Antigos da MAO (irreversíveis e não-seletivos) Fármacos: • Fenelzina (pouco utilizado) • Tranilcipromina (pouco utilizado) • Isocarboxazida (não é mais utilizado) Inibidores Reversíveis da MAO-A (Antidepressivos) Fármacos: • Moclobemida • Brofaramina • Befloxatona • Cimoxatona • Toloxatona Inibidores Reversíveis da MAO-B (Anti-Parkinson) Fármacos: • Selegilina Efeitos Adversos Os efeitos adversos mais comuns dos inibidores da MAO são: • Agitação (nulo ou ↑↑) • Hipotensão (↑) • Ganho de peso (↑) • Redução da libido (↑↑ ou ↑↑↑) No entanto, o “calcanhar de Aquiles” dos inibidores da MAO está relacionado à alimentação. A monoamina-oxidase (MAO) é responsável pela oxidação de todas as monoaminas endógenas e exógenas, o que inclui a Tiramina, molécula muito presente em alimentos defumados e enlatados. Acontece que pacientes que fazem uso de inibidores da MAO, principalmente dos antigos, ao ingerir alimentos ricos em Tiramina, acabam tendo uma síndrome adrenérgica, que provoca taquicardia e aumento da pressão arterial, podendo levar a óbito. Os alimentos ricos em tiramina incluem: • Queijo • Fígado • Defumados • Enlatados • Extrato de carne • Molho de soja • Abacate • Banana • Iogurte • Figo em lata • Chocolate • Vinho • Cerveja Página 6 @pedrojorgeantunes Tricíclicos Os antidepressivos tricíclicos possuem 3 anéis em sua estrutura, sendo dois benzênico e um central de 7 membros. O mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos é a inibição de SERT e NET, aumentando as concentrações de serotonina e norepinefrina. Tricíclicos de Amina Terciária (1ª Geração) Fármacos: • Amitriptilina • Clomipramina • Doxepina • Imipramina • (+)-Trimipramina Por aumentarem as concentrações de serotonina e noradrenalina, alguns antidepressivos tricíclicos, como a amitriptilina, podem ser utilizados no tratamento da dor, sendo prescritos para o tratamento de: fibromialgia (dor no corpo todo) e enxaqueca. Além disso, por causar sono, a amitriptilina ainda pode ser utilizada como hipnótico. Efeitos Adversos: • Agitação (nulo) • Convulsões (↑↑ / ↑↑↑) • Sedação (↑↑ / ↑↑↑) – Bloqueio dos receptores histamínicos H1 • Hipotensão (↑↑ / ↑↑↑) – Bloqueio dos receptores alfa1 adrenérgicos • Perda de memória (↑↑ / ↑↑↑) – Efeito anticolinérgico • Ganho de peso (↑↑) • Redução da libido (↑↑ / ↑↑↑) • Efeitos cardíacos (↑↑↑) – Maior desvantagem do grupo, pois é potencialmente letal. Metabolização: Os antidepressivos tricíclicos de amina terciária são metabolizados, principalmente, através do processo de hidroxilação, seguido da conjugação com o ácido glicurônico. Após os hidroxilação, a maioria dos metabólitos ainda são ativos, mas se tornam inativos após a conjugação. Tricíclicos de Amina Secundária (2ª Geração) Fármacos: • Amoxapina • Maprotilina • Nortriptilina • Protriptilina A estrutura tricíclica com amina secundária não inibe SERT e NET, como acontecia com os antidepressivos tricíclicos de amina terciária. Os de amina secundária inibem somente NET, com exceção da Amoxapina que é capaz de inibir NET e DAT. Portanto, o efeito farmacológico dos antidepressivos tricíclicos de segunda geração é o aumento da concentração de noradrenalina somente. Efeitos Adversos: • Agitação (nulo / ↑ / ↑↑) • Convulsões (↑ /↑↑ / ↑↑↑) • Sedação (nulo / ↑ / ↑↑) • Hipotensão (↑ / ↑↑) • Perda de memória (↑ / ↑↑) • Ganho de peso (↑) • Redução da libido (↑↑) • Efeitos cardíacos (↑↑ / ↑↑↑) – 3 cruzes somente para a Protriptilina, que quase não é prescrita. Página 7 @pedrojorgeantunes Melhora nos efeitos adversos, com uma redução na intensidade de praticamente todos, o que favoreceu a adesão ao tratamento por parte dos pacientes. O início da ação dos antidepressivos tricíclicos se dá em 2-3 semanas e sua suspensão abrupta pode provocar crise de abstinência, o que não desejável. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina Fármacos: • Fluoxetina – Estimula o centro da fome, sendo utilizada como anorexígeno. • Fluvoxamina • (-) Paroxetina • Citalopram • (+) Sertralina • (+) Escitalopram • Venlafaxina – Na verdade inibe SERT e NET, mas ainda acaba entrando nessa categoria. Os antidepressivos inibidores de SERT também são utilizados como ansiolíticos, até mais que os benzodiazepínicos. Esses fármacos têm eficácia comprovada no tratamento da ansiedade generalizada, na síndrome do pânico, na ansiedade social e na desordem obsessiva compulsiva (DOC). Efeitos Adversos: • Agitação (nulo / ↑) • Convulsões (nulo) • Sedação (nulo / ↑) • Hipotensão (nulo) • Perda de memória (nulo) • Efeitos gastrointestinais (↑↑↑) • Ganho de peso (nulo) – Antidepressivos desse grupo promovem perda de peso • Redução da libido (↑↑↑) • Efeitos cardíacos (nulo) A dose inicial desses fármacos é geralmente igual a de manutenção e o início da resposta se dá em 3 a 8 semanas de tratamento. Frequentemente, promovem remissão total dos sintomas. Vortioxetina Novo fármaco inibidor da recaptação de serotonina. Apresenta também ação agonista de 5HT1A, agonista parcial de 5HT1B e antagonista de 5HT1D. Além de ser antagonista de 5HT3 e 5HT7 e inibir NET. Foi aprovado pelo FDA em 2nulo13 para o tratamento da depressão e ansiedade. Estudos mostraram melhora na função cognitiva e executiva, sem efeitos indesejáveis sobre o peso e a função sexual, além de não causar sintomas de crise de abstinência, caso seja suspenso. Farmacocinética: • Dose = 5-2nulo mg/dia • Biodisponibilidade = 75% • Cmax = 7-11h • Ligação a ptn. = 96% • T ½ = 66h • Excreção fecal e renal Vilazodona Também é um novo inibidor da recaptação de serotonina, além de ser agonista parcial de 5HT1A. Foi aprovado em 2nulo11 pelo FDA para o tratamento da depressão maior (crônica). Farmacocinética: Página 8 @pedrojorgeantunes • Dose = 4nulo mg • Biodisponibilidade = 72% (oral e com alimentos) • T ½ = 25h • Biotransformação pela CYP3A4 • Excreção fecal e renal Efeitos Colaterais do Aumento da Serotonina A serotonina age nos receptores 5HT, o que traz diferentes efeitos, dependendo do subtipo do receptor: 5HT2A: Acatisia (inquietação), lentificação psicomotora, disfunção sexual, movimento muscular durante o sono e despertar noturno. 5HT2C: Agitação mental, ansiedade e pânico. 5HT3: Náusea e vômito 5HT4: Aumento da motilidade intestinal (cólica e diarreia) Síndrome Serotoninérgica: • Hipertermia • Rigidez muscular • Tremores • Confusão • Irritabilidade • Agitação • Coma • Morte Antidepressivos Atípicos Fármacos Antidepressivos Atípicos Bupropiona Inibidor de DAT. É um pró-fármaco, então deve ser metabolizado para se transformar no seu metabólito ativo. A bupropiona induz uma liberação lenta de dopamina, o que é útil na diminuição da fissura associada à interrupção do tabagismo e outros vícios. Nefazadona Inibidor de SERT + Antagonista 5HT2. Trazodona Inibidor de SERT + Antagonista 5HT2. Mirtazapina Inibidor de SERT e NET + Antagonista 5HT2. Atomoxetina Inibidor de NET. Duloxetina Inibidor de SERT e NET. Página 9 @pedrojorgeantunes Fármacos Agitação Convulsão Sedação Hipot. Memória TGI Peso Libido Coração Bupropiona 3+ 4+ 0 0 0 2+ 0 0 0 Nefazadona 0 0 4+ 0 0 0 / + 0 / + 0 0 Trazodona 0 0 3+ 0 0 2+ 0 / + 0 / + 0 / + Mirtazapina 0 0 3+ 0 0 2++ + 0 / + Atomoxetina 0 0 0 0 0 0 / + 0 0 0 Duloxetina + 0 0 / + 0 / + 0 0 / + 0 / + 0 / + 0 / + Melhores antidepressivos? Reboxetina Inibidor de NET. Não bloqueia receptores H1, alfa1 e nem muscarínicos, o que reduz bastante os efeitos adversos. Esse fármaco deve ser administrado 2 vezes ao dia, em doses de 4 mg. Ele inibe fracamente a CYP3A4 e, em doses altas, também inibe a CYP2D6. Perfil terapêutico: • Depressão • Fadiga • Apatia • Retardo psicomotor • Déficit de atenção • Deficiência de memória operante • Deficiência na velocidade de processamento de informações Obs: A reboxetina é um dos melhores fármacos atuais para o tratamento de distúrbios psicológicos, mas seu preço é extremamente alto. Tianeptina Inibidor de SERT + Inibidor do receptor NMDA. É eficaz no tratamento de distúrbios de humo, estresse pós- traumático e na ansiedade. Farmacocinética: • Dose diária = 12,5 mg/dia • Biodisponibilidade = 70-99% • T ½ = 2,5h • Biotransformação hepática • Excreção renal Efeitos colaterais: • Náusea e vômito • Anorexia • Dores abdominais • Constipação • Flatulência • Secura da boca Milnacipran Inibidor de SERT e NET. Apresenta menos efeitos anticolinérgicos e cardíacos, por não apresentar afinidade pelos receptores muscarínicos e nem histamínicos. Os efeitos indesejáveis cessam dentro de 3 semanas. Farmacocinética: • Biodisponibilidade = 85% • T ½ = 8h • Excreção renal Efeitos colaterais: • Vertigem • Sudorese • Sensação de calor • Náusea e vômito • Ansiedade Página 10 @pedrojorgeantunes Melatonérgicos Agomelatina Agonista melatonérgico (MT1 e MT2) e antagonista 5HT2C. Aumenta a liberação de noradrenalina e dopamina no córtex pré-frontal. Melhora os padrões de sono dos pacientes sem afetar a vigília diurna, sendo muito útil para pacientes depressivos e que sofrem de insônia. Dose de 25 mg, uma vez ao dia, durante a tarde. Fitoterápicos Erva de São João (Hypericum perforatum) Inibidor da recaptação de noradrenalina, dopamina, GABA e glutamato. É utilizada no tratamento de casos leves e moderados de depressão. Seus princípios ativos são a Hiperforina e a Hipericina. Dose de 100-300 mg/dia. É um forte inibidor da CYP3A4 e da glicoproteína-P. Vitex agnus castus Agonista dopaminérgico. Apresenta efeito ansiolítico e antidepressivo, sendo empregada durante a TPM. Griffonia simplicifolia Planta que contém um precursor da serotonina. Possui efeito antidepressivo. Figura 1: Mecanismos de ação dos antidepressivos.
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