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Farmacologia 2 - Anticonvulsivantes

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GABA-A é pentamérico (formado por 5 subunidades) e o local de ligação da molécula de GABA se 
encontra entre as subunidades alfa e beta. Por ser um receptor ionotrópico, significa que enquanto GABA estiver 
ligado, o canal de cloreto (Cl-) ficará aberto, gerando hiperpolarização momentânea. Agora, para manter uma 
hiperpolarização mais constante, temos o receptor GABA-B, que é metabotrópico. A ligação de GABA ao receptor 
GABA-B ativa a proteína Gi, que inibe a adenilato ciclase, o que diminui a concentração de AMPc, inibindo a PKA e 
estimulando a PKC, totalizando na abertura dos canais de potássio (K+), gerando hiperpolarização sustentada. 
Anticonvulsivantes 
Mecanismos Propostos 
Os mecanismos propostos para os fármacos anticonvulsivantes incluem: 
• Inibição de canais de Na+ voltagem-dependentes 
• Inibição de canais de Ca2+ do tipo T (voltagem-dependentes) 
• Antagonismo glutamatérgico 
• Potencialização das sinapses de GABA 
Inibição de canais de Na+ voltagem-dependentes 
Existem fármacos capazes de bloquear os canais de Na+ voltagem dependentes, diminuindo a excitabilidade 
das membranas e interferindo, principalmente, nas grandes frequências. Esses fármacos incluem: 
• Carbamazepina 
• Fenitoína 
• Topiramato 
• Lamotrigina 
• Valproato 
• Zonisamida 
A subunidade alfa é a mais importante dos receptores de sódio, enquanto as subunidades beta servem para dar 
sustentação para a mesma. Dentro da subunidade alfa, o segmento 4 de cada domínio é o responsável pela 
identificação dos íons de NA+, ficando para dentro da cavidade do canal. 
Carbamazepina 
Um dos fármacos mais antigos para o tratamento de crises convulsivas. Possui estrutura tricíclica, similar aos 
antidepressivos tricíclicos, e pertence à família dos iminoestilbenos. 
Mecanismo de ação: 
• Bloqueia os canais de Na+ voltagem-dependentes, inibindo as descargas repetitivas de alta frequência 
• Há evidências de atuação na pré-sinapse, diminuindo a transmissão excitatória 
• Estudos de “binding” mostram afinidade por receptores de Adenosina (inibidor do SNC) 
• Evidências recentes indicam que a ação pós-sináptica do GABA pode ser potencializada 
Farmacocinética: 
• Ligação a proteínas plasmáticas: 75-90% 
• Biodisponibilidade: 80% 
• T ½: 18-55h (inicial), podendo chegar a 12-17h após várias doses 
Provoca indução enzimática, ou seja, aumenta a expressão das enzimas CYPs, responsáveis pela 
biotransformação dos fármacos, reduzindo seu tempo de meia vida e de qualquer outro fármaco que seja 
metabolizado pelas mesmas. 
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@pedrojorgeantunes 
Usos Clínicos: 
A carbamazepina também pode ser prescrita para o tratamento de depressão bipolar. 
Oxicarbazepina 
Aprovada para convulsões focais em adultos e crianças. É um pró-fármaco, que se converte no seu metabólito 
ativo, a eslicarbazepina, que é rapidamente convertido no metabólito ativo, S-licarbazepina, que é um enanciômero. 
É menos indutor enzimático que a carbamazepina, mas diminui os níveis séricos dos contraceptivos orais. 
Eslicarbazepina 
Pró-fármaco que é convertido rapidamente no seu metabólito ativo, S-licarbazepina. É menos prescrita que a 
oxicarbazepina. T ½: 8-12h. 
Fenitoína 
É um fármaco da família das hidantoínas, possui dois anéis aromáticos em sua estrutura. 
Mecanismo de ação: 
• Bloqueia os canais de Na+ voltagem-dependentes 
• Altera a condutância de Na+, K+ e Ca2+ 
• Em concentrações elevadas inibe a liberação de 5-HT e Noradrenalina, enquanto aumenta a captação 
de dopamina e inibe a MAO. (possui certo efeito antidepressivo) 
• Há evidências que altera as concentrações de GABA. 
Farmacocinética: 
• Ligação a proteínas plasmáticas: 90% 
• Biodisponibilidade: 70-100% (oral) 
• T ½: 6-24h 
Toxicidade: 
Pode causar hiperplasia gengival, sendo uma característica deste fármaco, não dos anticonvulsivantes. 
Lamotrigina 
Fármaco do grupo dos derivados feniltriazínicos. Possui dois anéis aromáticos e dois halógenos, que aumentam 
a lipossolubilidade, mas também aminas que aumentam a hidrossolubilidade. 
 Mecanismo de ação: 
• Bloqueia os canais de Na+ voltagem-dependentes, suprimindo as descargas rápidas e sustentadas 
• Inativação de canais de Ca2+ voltagem-dependentes, de forma uso dependente 
Farmacocinética: 
• Ligação a proteínas plasmáticas: 55% 
• Biodisponibilidade: 90% 
• T ½: 24h, podendo cair para 13-15h em pacientes que fazem uso de indutores enzimáticos 
Zonisamida 
Fármaco do grupo dos derivados sulfonamídicos. Foi aprovado pelo FDA em 2000 para o tratamento de 
convulsões parciais em adultos, quando utilizada com outros fármacos. 
Mecanismo de ação: 
• Prolongamento do estado de inativação dos canais de Na+ voltagem-dependentes 
• Inativação de canais de Ca2+ do tipo T 
Farmacocinética: 
• Ligação a proteínas plasmáticas: 40% 
• Biodisponibilidade: Quase 100% por via oral 
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@pedrojorgeantunes 
• T ½: 63h – Desfavorável, pois facilita que o paciente esqueça, então o médico prescreve o uso a cada 
24h, gerando acúmulo do fármaco no organismo. 
• Biostransformada pela CYP3A4 
Lacosamida 
Fármaco do grupo dos aminoácidos funcionalizados. Foi aprovado pelo FDA em 2008, para convulsões parciais 
em pacientes com 17 anos ou mais. 
Mecanismo de ação: 
• Prolongamento do estado de inativação dos canais de Na+ voltagem-dependentes 
Farmacocinética: 
• Biodisponibilidade: Quase que 100% por via oral 
• T ½: 13h 
Rufinamida 
Fármaco derivado triazolínico, possui dois anéis aromáticos e dois halogênios, o que garante lipossolubilidade. 
Mecanismo de ação: 
• Prolongamento do estado de inativação dos canais de Na+ voltagem-dependentes 
Ácido Valpróico (Valproato) 
É um ácido graxo, sendo o fármaco com estrutura mais simples dentre os inibidores de canais de sódio, mas ao 
mesmo tempo aquele com mais vias de ação. 
Mecanismo de ação: 
• Bloqueia os canais de Na+ voltagem-dependentes 
• Aumenta os níveis de GABA no cérebro 
• Já foi descrito como sendo capaz de estimular glutamato descarboxilase (GAD) 
• Já foi descrito como capaz de inibir a GABA-transaminase 
• Aumenta a condutância de K+ 
• Sua ação nas crises de ausência ainda não foi explicada 
Sua atividade anticonvulsivante foi constatada após ser utilizado como solvente na pesquisa de outras drogas. 
Tanto o ácido valpróico, como o Valproato de Sódio possuem atividade. 
Farmacocinética: 
• Ligação a proteínas plasmáticas: 90% 
• Biodisponibilidade: 80% 
• T ½: 9-16h 
• Disputa pelas proteínas plasmáticas com a Fenitoína 
• Inibe o metabolismo de diversos fármacos (inibidor das CYPs). 
Toxicidade: 
• Provoca sedação, caso seja administrado junto com fenobarbital. 
• É consideravelmente hepatotóxico. 
Usos Clínicos: 
Muito eficaz nas crises de ausência, mas a Etossuximida é o fármaco de escolha, por ser menos hepatotóxico. 
Também pode ser utilizado no tratamento de distúrbio bipolar e na profilaxia da enxaqueca. 
Inibição dos canais de Ca2+ do tipo T 
Fármacos inibidores de canais de cálcio diminuem a corrente marcapasso responsável pelo ritmo talâmico de 
pontas e ondas ocorridos nas crises de ausência generalizada. 
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@pedrojorgeantunes 
A configuração dos canais de cálcio é bem diferente da dos canais de sódio, embora as subunidades alfa1 sejam 
praticamente idênticas. Além da unidade alfa1, os canais de cálcio contam com as subunidades: 
• Alfa2 – Extracelular 
• Beta – Intracelular 
• Gama – Membranar 
• Delta – Membranar 
Etossuximida 
Fármaco da família das succinimidas. 
Mecanismo de ação: 
• Inibição dos canais de Ca2+ do tipo T, reduzindo a corrente de limiar baixo. 
• Inibe a bomba Na+/K+ ATPase em contrações não terapêuticas. 
• Inibe a GABA aminotranferase em concentrações não terapêuticas. 
Farmacocinética: 
• Biodisponibilidade: 98% 
• T ½: 40-55h 
• É totalmente metabolizada 
• Seus metabólitos são não ativos e eliminados pela via renal 
Antagonismo Glutamatérgico 
O glutamato age em dois receptores: AMPA (acoplado a canais de Na+) e NMDA (acoplado

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