Farmacologia 2 - Alzheimer

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@pedrojorgeantunes 
Farmacologia 2: Alzheimer 
Sumário 
Alzheimer .......................................................................................................... 2 
Características da Doença ...................................................................................... 2 
Diagnóstico............................................................................................................ 2 
Sintomas ............................................................................................................... 2 
Defeitos Genéticos ................................................................................................. 3 
Alterações Patológicas ........................................................................................... 3 
Categorias de Lesões .............................................................................................. 3 
Placas Amiloides ................................................................................................................... 3 
Emaranhados Neurofibrilares ............................................................................................... 3 
Formação das Placas Senis ..................................................................................... 3 
Antialzheimer .................................................................................................... 4 
Isoformas da Colinesterase (Chase) ........................................................................ 4 
Inibidores da Acetilcolinesterase ............................................................................ 4 
Tacrina .................................................................................................................................. 4 
Donepezil .............................................................................................................................. 5 
Rivastigmina ......................................................................................................................... 5 
Galantamina ......................................................................................................................... 6 
Antagonista NMDA ................................................................................................ 6 
Memantina ........................................................................................................................... 6 
Novos Fármacos .................................................................................................... 6 
Terapia Anti-amilóide ............................................................................................................ 6 
Fator de Crescimento Neuronal (NGF) .................................................................................. 6 
Inibidores da Hiperfosforilação da Proteína TAU ................................................................... 7 
Anticorpos Monoclonais ....................................................................................................... 7 
Inibidores Intracelulares ....................................................................................................... 7 
Agonistas Seletivos M1 ......................................................................................................... 7 
Agonistas Nicotínicos ............................................................................................................ 7 
Antioxidantes ........................................................................................................ 7 
 
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@pedrojorgeantunes 
Alzheimer 
O Alzheimer, assim como o Parkinson, é uma doença neurodegenerativa denominada uma proteinopatia, ou 
seja, provocada por proteínas. A evolução de ambas as doenças envolve debilitar o paciente, até o ponto que o mesmo 
não consiga realizar tarefas simples, o que leva à internação e à morte, geralmente por problemas respiratórios, como 
a pneumonia. 
Alois Alzheimer não foi o primeiro a descrever o quadro clínico da doença. Os gregos já aviam documentado 
casos de Alzheimer e Redlich, em 1898, descreveu as placas características da doença no cérebro. No entanto, Alois 
foi o primeiro a observar e descrever as fibrilas, o que deu seu nome à doença, em 1906. 
Características da Doença 
O Alzheimer provoca a perda generalizada do parênquima cerebral, resultando no estreitamento do girus 
cortical e no alargamento dos sulcos, o que dificulta a comunicação entre os neurônios. Basicamente, um cérebro com 
Alzheimer se torna menor e com diversos buracos. 
A doença é caracterizada por um início insidioso de demência (redução progressiva da memória e da função 
cognitiva global, ou seja, deterioração das habilidades intelectuais previamente adquiridas). 
O Alzheimer é o responsável por aproximadamente 65% dos casos de demência em adultos. Os outros casos de 
demência podem ser provocados por: 
• Parkinson 
• Alfa-sinucleína 
• Diabetes e Hipertensão 
Diagnóstico 
O melhor instrumento de avaliação do estado mental, com todas as suas conhecidas limitações, ainda é o Mini-
Exame do Estado Mental (MEEM), que atribui um score de 0 a 30 ao paciente, com base em testes de memória 
consciência feitos no consultório. 
Também podem ser feitas avaliações 
neuropsicológicas mais completas e frequentes, 
porém são de difícil aplicação prática no 
consultório. 
Com a evolução natural da doença, sem 
medicamentos específicos, espera-se a perda de 2 
a 3 pontos por ano no teste. 
 
 
Sintomas 
A memória é a parte mais precocemente afetada pelo Alzheimer, o que acaba caracterizando os casos mais 
recentes. 
Na linguagem, observa-se problemas no discurso, que se torna não fluente e vazio. Em estágios mais avançados, 
há outros déficits da linguagem, como: dificuldade na leitura, compreensão, repetição e escrita. 
No geral, pacientes com Alzheimer experimentam afastamento, perda de complexidade e falta de controle. Os 
pacientes perdem a capacidade de julgamento, se sentindo muito bem as vezes, sem percepção da doença atual. 
Figura 1: Pontuações do MEEM. 
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Pacientes com Alzheimer podem apresentar ainda: agitação, euforia, perda da higiene, perda da iniciativa, 
costume de andar sem destino e emudecimento afetivo. 
Mais tardiamente, acontecem problemas e sinais neurológicas conhecidos como extrapiramidais (tremores e 
rigidez) e mioclonais (movimentos involuntários). 
No estágio final da doença, o paciente fica imobilizado, sem controle das funções do organismo, sem se 
comunicar e não consegue deglutir, o que torna necessário vias alternativas de nutrição. Mesmo assim, pacientes no 
estágio final da doença, quase sempre, apresentam desnutrição. 
A morte, normalmente ocorre por complicações respiratórias, principalmente a pneumonia, ainda mais em 
ambiente hospitalar. 
Defeitos Genéticos 
O Alzheimer, assim como o Parkinson, tem um forte fator genético, embora não seja o único causador da 
doença. Fatores como estresse oxidativo e nitosativo, ou a excitotoxidade por aumento de Ca2+, favorecem o 
aparecimento dessas doenças degenerativas durante a vida. 
O Parkinson é provocado por problemas nos neurônico dopaminérgicos, localizados na região nigroestriatal. 
Enquanto isso, o Alzheimer é caracterizado por problemas nos neurônios colinérgicos, na região do hipocampo e 
córtex cerebral. 
Os fatores genéticos associados à doença de Alzheimer são: 
1) Trissomia do cromossomo 21 
2) Mutação do gene para presenilina-1, no cromossomo 14 
3) Alelo anormal ε4, para proteína associada a lipídeo, ApoE, no cromossomo 19. Isso facilita a formação de 
depósitos de β-amiloide, uma das proteínas causadoras do Alzheimer. 
 Alterações Patológicas 
Depósitos de peptídeo β-amiloide no córtex cerebral, que eventualmente formam plaques extracelulares e 
lesões vascular-cerebral, e emaranhados neurofibrilares, formados pela proteína tau; 
Progressiva perda de neurônios, especialmente colinérgicos, juntocom afinamento do córtex. A perda de 
neurônios colinérgicos resulta em marcada diminuição na CAT (colina acetiltranferase) e outros marcadores da 
atividade colinérgica; 
Aumento da excitação glutamatérgica, que contribui para a morte neuronal (assim como no Parkinson); 
Anormalidade da função mitocondrial, que também contribui para a morte neuronal (assim como o Parkinson). 
Categorias de Lesões 
Placas Amiloides 
Grandes placas (placas senis) de um peptídeo chamado beta-amiloide extracelular, que tem efeitos tóxicos 
sobre os neurônios, particularmente neurônio colinérgicos. 
Emaranhados Neurofibrilares 
Lesão relacionada com a proteína tau hiperfosforilada, que está associada a microtúbulos, que são estruturas 
essenciais dos neurônios, os quais ficam retorcidos e emaranhados, prejudicando seu funcionamento. 
Formação das Placas Senis 
A. Estrutura do precursor da proteína amiloide (APP), representada por 3 locais de clivagem. Também são 
indicadas as enzimas envolvidas na proteólise da APP; 
B. Ação da alfa e gama-secretases, que produzem fragmentos solúveis, não-patogênicos, da APP; 
C. Ação da beta e gama-secretases, que produzem o peptídeo beta-amiloide, que se agrega e forma a placa 
beta amiloide. 
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Estudos experimentais sugerem que a Aβ amiloide aumenta a formação de uma rede de proteínas TAU, 
derivadas de proteínas anormalmente hiperfosforiladas. A combinação das proteínas TAU com a Aβ amiloide forma 
as placas senis, vistas nos doentes de Alzheimer. 
Hipótese Colinérgica 
O aparecimento dos 
sintomas do Alzheimer se dá, 
em boa parte, devido à perda 
de neurônios colinérgicos (e 
outros), o que reduz os níveis 
de acetilcolina (e outros), 
provocando a perda de 
receptores nicotínicos, que 
estão ligados à memória e 
aprendizado. 
 
 
A prova de que a sinalização colinérgica é essencial para o funcionamento mental é que os anticolinérgicos 
provocam confusão mental e amnésia. A partir disso, descobriu-se que o tabaco, por possuir uma alta concentração 
de nicotina, pode ajudar contra os sintomas do Alzheimer. No entanto, o tabagismo trás efeitos deletérios em diversas 
áreas do organismo, como pulmões e coração. 
Antialzheimer 
O tratamento atual do Alzheimer ainda não é tão eficiente, mas ajuda. Ele consiste basicamente em aumentar 
a transmissão colinérgica do cérebro, para compensar a morte dos neurônios colinérgicos. 
Isoformas da Colinesterase (Chase) 
Acetilcolinesterase (AChase) – Seletiva para acetilcolina, é a maior Chase no cérebro. 
Butirilcolinesterase (BuChase) – Não é seletiva para a acetilcolina. Presente principalmente no plasma e no 
fígado, se apresenta “upregulada” na doença de Alzheimer. 
 A AChase degrada a molécula de acetilcolina em cerca de 80 milésimos de segundo, formando colina e acetato. 
A colina então é mandada de volta para a terminação, pela CAT, para que se forme novamente a molécula de 
acetilcolina, através da transferência do grupo acetil da coenzima-A. 
Tendo em vista que a degradação da acetilcolina na fenda sináptica ocorre de maneira extremamente rápida, o 
principal mecanismo de ação encontrado para a terapia de reposição colinérgica foi a inibição da acetilcolinesterase. 
Inibidores da Acetilcolinesterase 
Tacrina 
Inibidor não-competitivo da AChase e da BuChase. 
 
Figura 2: Processo de formação das placas senis. 
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Efeitos colaterais: 
• Cólicas abdominais 
• Anorexia 
• Náuseas e vômitos 
• Diarreia 
• Aumento de transaminases séricas 
• Hepatotoxicidade 
Donepezil 
Inibidor seletivo da AChase, não-competitivo e reversível. Age principalmente no SNC, com poucos efeitos sobre 
a BuChase periférica. 
Não possui semelhança estrutural com a acetilcolina, e por isso não é um antagonista competitivo da mesma. 
Farmacocinética: 
t ½ = longo, então a dose é diária, antes de deitar 
Inicia-se com uma dose de 5 mg e, após 6 semanas, aumenta-se para a dose máxima de 10 mg, caso não haja 
uma resposta satisfatória com a dose anterior. 
Efeitos colaterais: 
• Diarreia 
• Náusea e vômito 
• Fadiga 
• Insônia 
• Inapetência 
Os efeitos adversos costumam desaparecer com o uso contínuo. As náuseas são bem menos pronunciadas que 
as da Tacrina. Não apresenta toxicidade hepática. 
Rivastigmina 
Inibidor não-competitivo, pseudo-irreversível, da AChase e da BuChase. 
Farmacocinética: 
Inicia-se com doses de 1,5 mg, duas vezes ao dia (café e jantar), o que totaliza 3 mg/dia, e vai-se aumentando a 
dose gradativamente, a cada duas semanas, para: 6 mg, 9 mg e, por fim, 12 mg, que é a dose máxima. 
A Rivastigmina é famosa por seu uso como adesivo transdérmico, onde a mesma se encontra na forma de 
Hidrogenotartarato de Rivastigmina, que possui liberação lenta. 
Doses: 9 mg/5cm2, 18 mg/10cm2 e 27 mg/15cm2. 
A forma de adesivo é melhor que a solução oral, pois a duração do efeito é bem maior, indo de 12 a 18 horas, 
enquanto a solução oral mantém o efeito por apenas 5-6 horas. A grande desvantagem dos adesivos é o preço, uma 
vez que uma caixa com 30 custa cerca de 480 reais, então é um gasto mensal bem alto. 
Efeitos Adversos: 
• Náuseas e vômitos severos 
• Tontura 
• Fadiga 
• Mialgia 
• Incontinência urinária 
• Problemas de visão 
• Sudorese intensa 
Obs: A rivastigmina, além de ser utilizada no tratamento da demência por Alzheimer, é utilizada na demência 
por Parkinson. Além disso, esse fármaco não sofre metabolização hepática, sendo degradado pelas enzimas esterases, 
o que evita hepatotoxicidade e interações medicamentosas. 
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@pedrojorgeantunes 
Galantamina 
Inibidor competitivo reversível da AChase. É um potencializador alostérico nicotínico. 
Farmacocinética: 
Inicia-se com 4 mg duas vezes ao dia (café e jantar), após 4 semanas sobe para 8 mg duas vezes ao dia e, após 
mais 4 semanas, usa-se a dose máxima de 12 mg duas vezes ao dia. 
Efeitos Adversos: 
Náusea, vômito e outros efeitos colinérgicos (cólica, diarreia e anorexia), que tendem a desaparecer após as 
primeiras semanas de tratamento. 
Tanto a eficácia, quanto os efeitos colaterais, são dose-dependentes. 
Obs: A maioria dos pacientes não apresenta grande melhora e nem piora do quadro. Acredita-se que essa seja 
uma resposta condizendo com o retardo da evolução da doença. 
Antagonista NMDA 
Outra estratégia para frear a progressão do Alzheimer é a inibição da excitotoxicidade provocada pelo Ca2+, 
através dos antagonistas dos receptores NMDA, acoplados a canais de Ca2+. 
Memantina 
Antagonista NMDA não-competitivo, de finidade moderada. Foi aprovado nos EUA em 2003 para o tratamento 
sintomático da doença de Alzheimer. 
Tratamento: 
• Primeira semana: 5 mg pela manhã; 
• Segunda semana: 5 mg de manhã e de noite; 
• Quarta semana: 10 mg de manhã e 5 mg de noite; 
• Sétima semana: 10 mg de manhã e 10 mg de noite. 
Efeitos Colaterais: 
• Tonturas 
• Cefaleia 
• Constipação 
• Agitação 
Sem efeitos colinérgicos, o que é uma vantagem. 
Mecanismo de Ação: 
1. Bloqueio do receptor NMDA (Principal) 
2. Bloqueio do receptor nicotínico (alfa7) 
3. Bloqueio do receptor nicotínico (alfa9/10) 
4. Bloqueio 5HT3 
Novos Fármacos 
Terapia Anti-amilóide 
1. Inibidores da Fibrilogênese 
2. Inibidores da Gama e Beta-Secretases 
3. Promotores da Depuração Beta-Amiloide 
4. Imunoterapia para destruir as placas senis 
Fator de Crescimento Neuronal (NGF) 
Para reduzir a perda de neurônios colinérgicos na região do hipocampo. 
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Inibidores da Hiperfosforilação da Proteína TAU 
Mesmo com a formação dos agregados da beta-amiloide, busca-se impedir a segunda etapa, que é 
hiperfosforilação da proteína TAU. 
Anticorpos Monoclonais 
Bapineuzumab 
Anticorpo monoclonal murinho-humanizado (IgC1) anti-Aβ (peptídeo beta-amiloide), que ativa a fagocitose 
microglial. Estudo em fase II-III. 
Solanezumab 
Em estudo clínico. 
Inibidores Intracelulares 
Imatinib 
Inibidor do receptor TK e de vias enzimáticas de células tumorais.Foi mostrada atividade anti-GSAP (gamma-secretase activating protein), com redução entre 40-50% da 
produção de beta-amiloide em modelos animais da doença de Alzheimer. 
Agonistas Seletivos M1 
Melhoram a sinalização nos receptores muscarínicos, já que há pouca acetilcolina. 
• Xanomelina 
• Sabcomelina 
• Milamelina 
• Talsaclidina 
Agonistas Nicotínicos 
Melhoram a sinalização nos receptores nicotínicos, já que há pouca acetilcolina. 
• Vareniclina 
• Enceniclina 
Antioxidantes 
Pesquisadores estão examinando se o uso de agentes antioxidantes, como a Vitamina E, Vitamina C, Selênio e 
Caroteno poderiam diminuir ou anular as ações maléficas dos radicais livres a nível celular. 
Homocisteínas são formadas a partir da falta de ácido fólico, também chamado de vitamina B9, que anda em 
parceria com a vitamina B12. Níveis elevados de homocisteínas vêm sendo relacionado com a gênese da doença do 
Alzheimer, sendo essa teoria apoiada pela do estresse oxidativo, já que as vitaminas B9 e B12 possuem ação 
antioxidante. 
Portanto, é muito importante a presença de antioxidantes na dieta, no intuito de diminuir as chances de 
aparecimento de doenças crônico-degenerativas.