ANTI-INFLAMATÓRIOS

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FARMACOLOGIA APLICADA	Karoline Barbosa da Silva terça-feira, 9 de fevereiro de 2021	
 ANTI-INFLAMATÓRIOS 
INFLAMAÇÃO
Resposta protetora do organismo contra algum agente lesivo, seja ele físico (queimadura, radiação, trauma), biológico (micro-organismo, reações imunológicas) ou químico (substância cáustica), cujo maior objetivo é remover o agente causador da agressão e reparar o tecido.
TIPOS
Inflamação aguda que corresponde a resposta imediata e de curta duração (horas-dias) contra um agente prejudicial. Nesse instante ocorre o aparecimento dos sinais flogísticos: vasodilatação (rubor), aumento da permeabilidade vascular (tumor), ocorre a ação e citocinas no SNC (calor) e, por meio da ação em nociceptores, ocorre a dor.
Os AINES impedem o aumento exacerbado da produção de, principalmente, prostaglandinas e leucotrienos 
Quando não resolvida, a inflamação aguda pode evoluir para a inflamação crônica que corresponde a resposta persistente (semanas – meses), com destruição tecidual local, aumento do tecido conjuntivo juntamente com fibrose.
ALTERAÇÕES VASCULARES
- Vasodilatação, leva a aumento do fluxo sanguíneo local causando vermelhidão;
- Aumento da permeabilidade, leva à exsudação de fluido rico em proteínas para o espaço extravascular, levando ao edema;
- Concentração de hemácias devido à perda de fluido (ao nível das vênulas) levando à estase do fluxo sanguíneo;
- Rolamento, adesão e migração de leucócitos leva ao acúmulo de células inflamatórias num determinado tecido;
Mediadores inflamatórios 
Anotações da imagem acima
- Fosfolipase A2 quebra os fosfolipídios de membrana liberando ácido araquidônico que, posteriormente, sofre a ação de algumas enzimas, sendo elas a Cicloxigenases, 5- Lipoxigenases e outras;
- Os leucotrienos estão envolvidos nas crises de asma devido a ação de broncoespasmo e aumento de permeabilidade vascular;
Ação dos AINES: Agem na inibição da COX, com o intuito de evitar a formação de prostaglandinas, prostaciclina e tromboxano; 
Ação dos anti-inflamatórios esteriodais (AIEs): Age na inibição das fosfolipases, inibindo a quebra dos fosfolipídios. 
CICLO-OXIGENASES 
· COX-1 (constitutiva) – importante na regulação da homeostase, encontrada na mucosa duodenal e plaquetas.
· COX-2 (induzida) – importante no processo inflamatório e constitutivamente no endotélio, cérebro, intestinos, rins, testículos, tireóide, pâncreas.
· COX-3 (isoforma da COX-1) – encontrada no cérebro, na medula espinal e coração.
	
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DOS PROSTANÓIDES 
- Fármacos que inibem a COX1 diminuem os níveis benéficos dessas PGs, resultando em aumento da secreção de ácido gástrico, diminuição da proteção da mucosa e aumento do risco de sangramento GI e ulcerações.
- Pacientes hipertensos tem que tomar cuidado com o uso de anti-inflamatórios devido a vasoconstrição que ele exerce;
Efeito renal 
PGE E PGI mantém a vasodilatação compensatória na arteríola aferente em resposta à norepinefrina ou angiotensina II
Especialmente em pacientes com comprometimento renal, pacientes idosos, cardiopatas ou hepatopatas:
No rim de pacientes mais idosos ou pacientes que apresentam algum comprometimento da função renal normal (pacientes cardiopatas, ou hepatopatas), as PGs contribuem para a manutenção da função renal, manutenção da taxa de filtração glomerular (TFG), por meio da vasodilatação da arteríola aferente renal (assim, entra mais sangue no rim – no glomérulo – para ser filtrado).
Agregação Plaquetária
TXA2 (tromboxano A2): Indutor da coagulação - Pró-coagulante
PGI2 (prostaciclina): Inibidor da coagulação - Anti-coagulante
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES (AINEs)
Fármacos que apresentam propriedades analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórias usados no tratamento dos sintomas da inflamação. AINEs diminuem a sensibilidade dos vasos sanguíneos à bradicinina e à histamina, afetam a produção de linfocinas pelos linfócitos T e revertem a vasodilatação da inflamação.
Ação analgésica
- A dor nociceptiva é somática (que se origina da pele, dos ossos, das articulações, dos músculos ou do tecido conectivo) ou visceral (que surge a partir de órgãos internos, como intestino grosso). A estimulação das terminações nervosas livres (nociceptores) leva à sensação de dor. Esses receptores, encontrados em estruturas tanto somáticas quanto viscerais, são ativados por impulsos mecânicos, térmicos e químicos. A liberação de bradicininas, prostaglandinas, histamina, interleucinas, TNF-α, serotonina e substância P pode sensibilizar e/ou ativar os nociceptores. A ativação dos receptores desencadeia potenciais de ação que se propagam a partir do local do estímulo nocivo até o corno dorsal da medula espinal, ascendendo, em seguida, até os centros superiores. O tálamo pode atuar como estação de retransmissão e transmitir os impulsos para estruturas centrais, em que o processamento da dor continua. 
- Eficazes em reduzir dores na bursite, artrite, dor de dente, em metástases cancerosas, dores musculares.
- Em cefaleias eles reduzem a dor principalmente por diminuir a vasodilatação cerebral
- Hiperalgesia – PGE e PGI sensibilizam as terminações nervosas periféricas á estímulos dolorosos, diminuindo o limiar dos nociceptores, além disso potencializam efeitos da bradicinina
Ação antipirética 
- A interleucina 1-beta (IL-1β), o fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina 6 (IL-6) são citocinas pirogênicas que atuam diretamente no hipotálamo, afetando a resposta febril. Os pirógenos exógenos, como componentes da superfície microbiana, provocam pirexia usualmente pela estimulação da produção destas citocinas. Na sequência, ocorre a liberação de outros mediadores envolvidos no processo febril, principalmente a prostaglandina E2 (PGE2) na região pré-óptica do hipotálamo anterior, que promove o aumento da taxa de disparo dos neurônios desta área, alterando a termorregulação por meio da elevação da temperatura-alvo. 
- Os AINEs agem na prostaglandina E2 (PGE2), inibindo a sua produção permitindo o controle da temperatura
Classificação quanto suas ações 
AINEs ATÍPICOS 
É um antitérmico e analgésico. 
Por ser seletivo e irreversível para COX-1 inibe a inflamação inicial causada pelas PGs, mas posteriormente as citocinas vão estimular as células inflamatórias a estimularem a COX2. por isso a Aspirina não é muito eficiente como anti-inflamatório;
O AAS age nas plaquetas de forma irreversível devido elas não possuírem núcleo (não conseguindo produzir COX e consequentemente não produz mais tromboxano, perdendo a sua função de agregação plaquetária) e pacientes com dengue podem ter hemorragias com o uso desse;
Altera o equilíbrio entre o PGI2 (anticoagulante) e TXA2 (indutor da coagulação); 
Plaquetas são ricas em COX-1
Efeitos farmacológicos 
Agem sobre receptores específicos em neutrófilos, opondo-se à ação do LTB4 e suprimindo o que seria chamado de sinais de parada da inflamação A aspirina pode estimular a síntese de lipoxinas, contribuindo para os efeitos anti-inflamatórios deste fármaco;
AAS
· Muito usado como anti-agregante plaquetário (baixas doses 30 – 100 mg)
Pacientes que fazem uso de AAS:
· Pessoas que sofreram eventos trombóticos:
· IAM
· AVE (acidente vascular embólico)
· TEP (tromboembolia pulmonar)
· Pacientes com alto risco de trombos:
· Com fibrilação atrial (comum em idosos)
· Ataque isquêmico transitório
Uso crônico de AAS: quando precisa de cirurgia, suspender o uso ~10 dias antes do procedimento
Cardioproteção – Aterosclerose 
O AAS inibe preferencialmente a COX-1 das plaquetas, deixando estas de produzir TXA (agregante plaquetário). Como são anucleadas esta inibição da COX persiste por toda a vida da plaqueta, somente novas plaquetas iram formar TXA o que leva +/- 8 a 12 dias. Além disso, a inibição da COX do endotélio é rápida, dura de 6-12 horas, ajudando o efeito desagregador da PGI que predomina sobre o efeito agregador do TXA.
Administração de uma dose única de aspirina diminui por vários dias a quantidade de tromboxano passível de ser gerado,
desviando o equilíbrio TxA2 -PGI2 vascular para uma vasodilatação mediada por PGI2, inibição plaquetária e antitrombogênese.
Não recomendado para crianças (Max 10 mg/kg, 4 – 6 h)
· Síndrome de Reye: Disfunção mitocondrial associada a encefalopatia e esteatose hepática microvesicular. Associada a infecções virais.			
AAS pode causar ainda:
- Úlceras e hemorragias gástricas, nefrotoxicidade e lesão hepática
- Exacerbação da asma (5-10%)
- Alergias
- Intoxicação (em altas doses – barreira hematoencefálica)
Não há antídotos. Somente controle das convulsões e ressuscitação do paciente caso ocorra parada cardiorrespiratória
Outros: Paracetamol e Dipirona 
PARACETAMOL 
Carvão ativado é utilizado quando o paciente ingere uma quantidade muito grande do fármaco, auxiliando na excreção do mesmo pelas fezes; 
Efeitos AA é insignificante devido à inibição fraca da COX
A overdose acarreta produção de metabólitos tóxicos e necrose hepática. N-acetil cisteina é detoxificada pela glutationa no fígado, mas doses altas podem sobrepujar as reservas de glutationa
Não possui efeitos adversos gástricos;
Tudo começa com um estímulo lesivo, mecânico, por exemplo, rompe as células da pele e permite a entrada de bactérias. Essas células lesionadas, bem como as bactérias, iniciam eventos celulares e vasculares, onde há liberação produtos pró-inflamatórios, como as prostaglandinas, que agem sobre os vasos sanguíneos adjacentes, causando vasodilatação arteriolar, com consequente aumento do fluxo sanguíneo local, redução da velocidade do fluxo e estase sanguínea, contribuindo para os sinais de calor e vermelhidão. As prostaglandinas também potencializam os efeitos de outros mediadores inflamatórios como a bradicinina e a histamina, que promovem a permeabilidade das vênulas.  Assim, as células endoteliais e leucócitos ativados, que estão expressando moléculas de adesão, conseguem realizar a migração transendotelial quimiotáxica até o local da lesão. Pode ocorrer também exudação de líquido para os tecidos, resultando no edema. Bom, esses neutrófilos ativados liberam mais histamina, bradicinana, assim como outros mediadores pró-inflamatórios, como IL 1, IL 6, IL 10 e TNFa que podem agir sofre terminações nervosas, sensibilizando-as, e assim, reduzindo o limiar de percepção da dor, resultando na hiperalgesia e alodinia. Resumidamente, assim temos a manifestações dos sinais cardinais clássicos, como rubor, edema, calor e dor. E os aines agem bloqueando a ação das prostaglandinas, reduzindo então todo.
DIPIRONA 
A dipirona é uma pró-droga; 
G6PD: via das pentoses
AINEs TÍPICOS – INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX
DICLOFENACO – inibe a Cox com mais potência que Indometacina. Diminui [] intracelular do araquidonato nos leucócitos por alterar liberação ou captação de ac graxos usados em sua sintese. Usado como solução oftalmica no pós operatório da cirurgia de catarata.
INDOMETACINA mais seletivo para cox1 e inibe motilidade de leucocitos 
artrite reumatoide e outras artrites, gota pq diminui edema das articulaçoes. Usado como tocolitico para suprmir contraçoes uterinas em partos prematuros 
Deve ser usado com cautela por hipertensos porque antagozina efeitos dos diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida), dos β -bloqueadores (atenolol) e inibidores da eca (captopril) de forma parcial ou total, podendo não ter feito algum ou causar crises hipertensivas. O uso prolongado de AINEs pode aumentar a PA em 5-6 mmHg. Com os diuréticos reduzem a eficacia na secreção de sodio, podendo aumentar a P.A., afetar a renina que controla o sistema R-A-A.
ÁCIDO N-FENILANTRANÍLICO 
ÁCIDO PROPIÔNICO 
CETOPROFENO – estabiliza membrana lisossômica e pode antagonizar efeitos das bradicininas
IBUPROFENO é o preferencial no início da gravidez, mas contra-indicado após 30 semanas de gestação pelo risco de fechamento prematuro do ducto arterial e diminuição do líquido amniótico. Risco de 50-70% após 34 e 100% após 36 semana. Risco cardiovascular alto, juntamente com diclofenaco
Efeitos nos diuréricos – inibe PGs, inive vasodilatação, compromete fluxo renal podendo causar insuficiencia renal aguda
B bloqueadores- 
ÁCIDO ENÓLICO 
EFEITOS ADVERSOS DOS AINEs NÃO SELETIVOS 
Formação de úlcera péptica
Incidência - 20-40%
Atenção redobradas aos pacientes que fazem uso de AINEs por tempo prolongado sendo necessário assoar com um inibidor de bomba de prótons
Ibuprofeno < diclofenaco < naproxeno < indometacina < piroxicam (maior probabilidade de desenvolver úlcera péptica)
Distúrbios gastrointestinais 
A histamina quando age no receptor H2 na célula parietal, ativa a via AMPc que, consequentemente, ativa a bomba de H+, K+ ATPase, esta promove a saída de H+ para o lúmen estomacal e capta K+ para dentro da célula parietal. A Prostaglandina, por sua vez, inibe a via do AMPc controlando a ativação da bomba citada, proporcionando uma menor liberação de H+ para a mucosa gástrica favorecendo um controle do pH. Com isso há uma maior produção de muco e de HCO3-.
Com o uso dos AINEs, há uma diminuição da produção de prostaglandina favorecendo a ação da histamina que aumenta a atividade da bomba. 
Como contornar o problema da úlcera péptica?
Associar aos:  
· Inibidores da Bomba de Prótons (IBPs)
· Antagonistas H2 (dose dupla)
· Análogo da PGE1
· H. Pylori (> chance de úlcera: uso de antibióticos)
Efeitos renais
Diminui as prostaglandinas renais, podendo ocasionar na insuficiência renal devido a vasoconstrição que elas proporcionam;
Diminui prostaglandina e prostaciclina que favorecem a vasoconstrição
Problemas na coagulação
Outros Efeitos Adversos
· Prolongamento da gravidez (uso do AAS durante a gravidez)
· Vômitos
· Náuseas
· Diarreia ou Constipação
· Dispepsia (dificuldade de digestão)
· Dispneia
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
NIMESULIDA 
·  Ação anti-inflamatória, antipirética e analgésica
·  Mais seletivo para COX-2, mínima atividade em COX-1
·  Indicação: inflamação, dor e febre
·  MELHOR TOLERABILIDADE
NÃO ACÍDICOS
Inibidor fraco das PGE, porem inibe função de leucócitos. Útil para pacientes com hipersensibilidade alérgica a aspirina ou outros AINEs
COXIBES
Os inibidores seletivos da COX-2 possuem propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas semelhantes aos AINE tradicionais, porém não compartilham as ações antiplaquetárias dos inibidores da COX-1. Menos efeitos gastricos, porem qd usados com AAS, perdem este efeito
Rofecoxibe foi retirado pelo aumento dos casos de trombos
Seletivo pra cox-2, aumentam as chances de formação de trombo, sendo potencial para aumentar infarto do miocárdio e avc hemorrágico
· Absorção VO
· 10 a 20 vezes mais seletivo para COX-2
· Pico de [plasmática] dentro de 3h
· Meia vida 11h
· Duração analgésica superior a 12 a 24h
· Liga-se 97% a proteínas plasmáticas e sofre metabolismo hepático (CYP2C9)
· Moderado desconforto gastrintestina
Em doses habituais não tem efeitos sobre a agregação plaquetária, porém o uso prolongado e a inibição da COX-2 do endotélio durante inflamação pode aumentar os eventos trombóticos (IAM, acidente vascular encefálico e tromboembolismo pulmonar);
Além disso, a inibição da COX-2 pode gerar problemas na cicatrização de feridas, angiogênese e resolução da inflamação. Os inibidores seletivos da COX-2 são de custo muito mais elevado que os AINEs não seletivos; 
CONSIDERAÇÕES
Atípicos – Dor leve a moderada com menor interferência na inflamação 
Típicos – NÃO UTILIZAR:
·  Trauma
·  Infecções
·  i.v. pós-cirurgia (opióides)
·  Disfunção renal e hepática
·  Úlceras gástricas
·  Idosos e gestantes (preferência para AAS)
·  Asmáticos hiperreativos 
Seletivos – NÃO UTILIZAR
·  Insuficiência cardíaca grave
·  Cardiopatias isquêmicas
·  Propensão a trombos
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS (AIEs)
Englobam os glicocorticóides que são hormônios ligados a situações de estresse. 
 O paciente tem que utilizar o corticoide pela manhã para evitar a supressão do eixo, mesmo havendo uma hiperdosagem do cortisol
Do ponto de vista farmacológico, o corticoide mais importante são os glicocorticóide,
sendo que o glicocorticóide endógeno mais importante é o cortisol. O cortisol é necessário para a manutenção da vida e sua síntese e secreção são estritamente regulares. 
Funções
Sua produção está relacionada a diversos fatores:
Síntese e liberação do cortisol 
Sinais periféricos neurais, endócrinos e de citocinas chegam ao hipotálamo para controlar a secreção de hormônio liberador de corticotrofina (CRH) no sistema hipofisário. Esse hormônio estimula a secreção de ACTH – corticotropina pela hipófise anterior, e esse induz síntese e secreção de cortisol pela adrenal.
A regulação por feedback negativo mantém os níveis apropriados de cortisol. O estress pode superar este mecanismo de feedback negat e aumentar os niveis plasmaticos do cortisol.
O cortisol no sangue promove alterações no metabolismo de carboidratos, proteinas e lipideos.
No sistema imune promove açoes antiinflamatorias e imunossupressoras, que são as mais importantes pra nos neste momento. Os GC diminuem o número de leucócitos ( Neutr, eosin, linf) 
No musculo ocorre perda de aminoácidos designado para produção de glicose pelo figado. O corpo entende que precisa proteger orgaos como cérebro e coração contra uma possivel deficiencia energetica e aumenta a produçao e armazenamento de glicose.
Ocorre tb aumento dos acidos graxos livres pelo efeito lipolitico de outros agentes como hormonio de crescimento e aginistas b adrenergicos. Também ocorre redistribuiçao da gordura corporal em areas como pescoço e face. 
Ocorre tb alteracões no equilibrio eletrolitico, aumentando a reabsorção de Na e a excreção de K e H pela ação dos mineralocorticoides – pode causar hipertensão. Além de aumento da aterosclerose, hemorragia cerebral e AVC e miocardiopatia hipertensiva.
GC intereferem no metabolismo do Ca2+. No intestino diminuem sua absorção e ainda aumentam sua excreção renal. Isso, somado ao fato de que também alteram balanço osteoclasto/osteoblasto pode causar osteoporose.
Ações dos glicocorticoides (cortisol)
1. Promovem o metabolismo intermediário normal: favorecem a gliconeogênese (aumento da glicemia), estimulam o catabolismo proteico e a lipólise (nutrientes de alta energia para as condições de estresse);
2. Aumentam a resistência a estresse: aumenta o nível de glicose plasmática e aumenta modestamente a PA
3. Alteram os níveis das células sanguíneas no plasma
· Diminuição dos eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos 
· Aumento de hemoglobina, hemácias e plaquetas
4. Ação inflamatória:
· Inibição da fosfolipase A2 
· Inibição da Cicloxigenase (principalmente a 2)
5. Atuam em outros sistemas
· Aumenta a produção de pepsina e ácido clorídrico (contribui para os distúrbios dispépticos)
· Grave perda óssea
Mecanismo de ação
Induz a expressão do IκB, inibidor do NF-κB;
Os glicocorticoides são lipossolúveis, atravessam a membrana celular e se ligam aos receptores citoplasmáticos. Ocorre uma dimerização do receptor ativando-o, o complexo atravessa a membrana nuclear e ativam ou inibem a transcrição gênica, a produção de proteínas gerando os efeitos biológicos.
Efeitos anti-inflamatórios da anexina – 1 (lipocortina)
·  Inibição direta da PLA2
·  Inibição da liberação de ACTH e CRH (diminui a produção de cortisol)
·  Inibição da expressão de COX-2, IL-6 e iNOS
·  Estimulação da liberação de IL-10
·  Inibição da migração leucocitária
·  Indução da apoptose de células inflamatórias
·  Eliminação de células e restos apoptóticos
Efeitos dos AIEs nas respostas inflamatórias
Em uso tópico (dermatológicas, respiratórias, oculares e articulares) utilizam-se representantes de longa ação (dexametasona)
Prednisona – pró fármaco – precisa sofrer biotransformação hepática para se tornar prednisolona. Por isso, apesar de terem os mesmos efeitos farmacodinâmicos, não são equivalentes. Prednisona não é aconselhável para hepatopatas
USOS DOS GLICOCORTICÓIDES 
Para risco de parto prematuro: corticoide auxilia na produção de surfactante 
EFEITOS ADVERSOS 
Possibilidade de tratamentos: Remoção cirúrgica dos adenomas ou tratamento com inibidores biossintéticos;
Hiperglicemia: aumenta a gliconeogênese e degradação de proteínas fornecendo ao fígado aminoácidos gliconeogênicos que vão servir de substratos para a síntese de glicose. 
A complicação mais grave da suspensão de um esteroide, a insuficiência suprarrenal aguda, resulta da interrupção muito rápida dos corticosteroides após a supressão do eixo HHSR por terapia prolongada.
A síndrome de abstinência de glicocorticoides característica consiste em febre, mialgia, artralgia e mal-estar, podendo dificultar a sua diferenciação de algumas das doenças subjacentes para as quais a terapia com esteroides foi instituída
O uso de Gc pode causar supressão da glandula adrenal...
Exemplo prático para desmame da prednisona
SELEÇÃO DO FÁRMACO 
A seleção de corticoides é baseada basicamente em três propriedades fundamentais 
Azul: é o que se busca do ponto de vista terapêutico
Vermelho: reação adversa
Efeito dos glicocorticoides 
Seleção do fármaco
· Cortisol e cortisona 
- Usado apenas em terapias de reposição em pessoas com deficiência na produção de cortisol
- Não possuem propriedades anti-inflamatória
- Atividades mineralocorticoide relativamente alta
· Prednisona, prednisolona e metilprednisonola 
-Primeira escolha para tratamentos anti-inflamatórios e imunossupressores a longo prazo (poliosite-dermatosite e DPOC)
- Meia-vida plasmática intermediária
-Atividade mineralocorticoide relativamente baixa
· Dexametasona e betametasona 
- Usados em terapias anti-inflamatórias agudas máximas (choque séptico e edema cerebral)
- Meia-vida plasmática longa e atividade mineralocorticoide mínima 
- Apresenta atividades supressoras de crescimento
Farmacocinética 
· Absorção rápida e fácil pelo TGI
· Absorvidos prontamente pelos espaços sinoviais e conjuntivo, porém lentamente para pele 
· Administração tópica usada apenas brevemente para produzir ação local. 
· A maioria do cortisol circulante está ligado a proteínas plasmáticas, sendo que de 3% a 10% é responsável pelos efeitos farmacológicos do cortisol. 
· Principais sítios de inativação: fígado e rins 
Contraindicação
· Infecções
· Atrofia muscular 
· Diabetes mellitus 
· Osteoporose 
· Úlcera péptica