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NEOPLASIAS ● Câncer onipresente na população e está ligada a fatores genéticos e ambientais (principal) CONCEITO: Neoplasias = novo crescimento Tumor (região aumentada) = sinônimo de neoplasia Oncologia = grego - oncos = tumor/massa ❖ A conceituação de neoplasia é bem complexa, pois ela trata de várias distúrbios, originados em locais diferentes e com respostas diferentes ao tratamentos. Além disso, dentro do mesmo tipo de câncer existem subtipos, que possuem comportamentos distintos dentro do hospedeiro. ❖ Assim, a definição mais completa da neoplasia seria uma proliferação local de clones celulares atípicos (ou seja, a neoplasia surge a partir de uma célula própria do organismo), sem causa aparente (difícil de determinar – normalmente é multifatorial), de crescimento excessivo, progressivo e ilimitado, descoordenado e autônomo (ainda que se nutra as custas do organismo, numa relação tipicamente parasitaria), irreversível, e com tendência a perda de diferenciação celular as células tumorais tendem a sofrer um processo de desdiferenciação, perdendo a capacidade de exercer funções – nem todos os tumores fazem isso, em tumores benignos a diferenciação continua acontecendo na maioria das vezes. NOMENCLATURA ● Comportamento – benigno ou maligno (câncer) – possuem duas características: parênquima - células neoplásicas atípicas crescendo estroma - tudo que está envolta dessas células e que contribuem para o desenvolvimento dessas neoplasias, como, tecido conjuntivo, vasos e células sistema imune inato e adaptativo (pois a inflamação crônica contribui para o desenvolvimento dos tumores) ● Origem – epitelial, mesenquimal ou embrionária ● Morfologia da neoplasia – características macroscópicas MARCAS REGISTRADAS DO CÂNCER: ● Sinalização proliferativa sustentável – uma vez que uma célula se torna neoplásica, ela não precisa de nenhum estímulo fisiológico ou externo para que ela prolifere, ela mesmo se autopromove. ● Escape de destruição imune ● Evasão de supressores de crescimento ● Ativação de imortalidade replicativa – depois de um certo número de divisão mitótica a célula começa a entrar num quadro de senescência celular, ou seja, ela começa a envelhecer, o que leva a apoptose. Entretanto, células cancerosas são capazes de ativar a enzima telomerase, para a reconstituição dos telômeros, que diminui a senescência, tornando essas células quase que imortais. ● Inflamação indutora dos tumores – induzem um quadro inflamatório, o que favores o crescimento dessas células neoplásicas malignas. ● Ativação de invasão em metástase ● Indução de angiogênese – afinal, quanto mais uma célula tumoral cresce, mais ela vai precisar de nutrientes e oxigênio para poder se nutrir, o que induz a angiogênese, para que essas células em proliferação consigam manter o padrão proliferativo e a taxa de replicação. Quando isso não acontece, muitas vezes, acaba tendo um aspecto necrótico central, pois a quantidade de vasos que vão sendo formadas não acompanha essa proliferação tumoral maligna. ● Resistência a morte celular ● Desregulação do metabolismo energético da célula – tendem a preferir o metabolismo anaeróbio, mesmo em condições normais de oxigênio. ● Tudo isso vai levar a um quadro de instabilidade genômica, que também chamamos de fenótipo mutador – uma vez que uma célula é transformada, ela tem a probabilidade de estar desenvolvendo novas mutações, fazendo com que elas ganhem mais autonomia para continuar o processo de invasão, proliferação e parasitismo. CARACTERÍSTICAS DAS CÉLULAS TUMORAIS: ● Progressividade: crescimento tecidual excessivo e descoordenador e de intensidade progressiva (por conta disso, após alguns anos, a massa tumoral já é bem grande, o que facilita a identificação do tumor com “pouco tempo”). Além disso, no caso do tumor maligno, em pouco tempo ele já tenta se espalhar para outras regiões, sem ter limites estabelecidos. Já o benigno, tem mais uma característica de compressão local. ● Irreversibilidade: persistente mesmo após a cessação dos estímulos que determinaram a alteração, ou seja, mesmo que tire todos os fatores de risco que podem ter causado essa neoplasia, ela continua se desenvolvendo ● Independência: ausência de resposta aos mecanismos de controle, autonomia, ou seja, não precisa de sinais fisiológicos para controlar seu crescimento, por exemplo, pelo contrário, ela perda totalmente essa noção de quanto deve crescer. ● Mitoses: a taxa de proliferação não vai indicar se o tumor é maligno ou não, pois podemos ter tumor maligno e benigno de crescimento rápido ou maligno e benigno de crescimento lento. Entretanto, a presença de figuras mitóticas atípicas ou bizarras (fusos ficam descoordenados na célula) é um fator a ser analisado para tumores malignos. ● Pleomorfismos: variação de tamanhos e formas (mais característica em malignos), ou seja, núcleos desproporcionalmente grandes para as células, núcleo irregular e cromatina agrupada de forma desordenada e distribuída pela membrana nuclear e mais escurecida (hipercromática), entre outras variações. Não é muito comum em benigno, pois nele as células atípicas são bem parecidas com as células “saudáveis. ● Perda de polaridade: células começam a crescer e encostam nas células adjacentes que já estão ali e elas não conseguem reconhecer esse limite e começam a invadir esse espaço e crescer por cima das células vizinhas. Isso é muito característico de células indiferenciadas. ● Outras alterações: necrose isquêmica central em tumores de crescimento rápido ● Metástase: células do tumor primário se destacam dele e conseguem alcançar outros locais. ● Lembrando que quando ocorre esse deslocamento de célula para outra parte do corpo, o organismo produz uma resposta imune. Isso acontece quando a célula chega a um vaso sanguíneo, pois lá o sistema imune tenta impedir que essas células continuem o trajeto. Porém, as células neoplásicas possuem mecanismos de escape do sistema imune, como a diminuição da expressão de MHC tipo I, fazendo com que não haja o reconhecimento via linfócitos TCD8, favorecendo a disseminação da célula. Além disso, as células NK não tem tempo de reconhecer essa diminuição de MHC, pois as células neoplásicas induzem a formação de um embulo de células tumorais, fazendo com que ela seja envolvida por plaquetas, de modo que fique meio protegido do sistema imune; esse envoltório de plaquetas também favorece a adesão na membrana basal de outros locais. Após essa adesão, as células são capazes de romper a parede do vaso e ir para outros locais, onde irá induzir o processo de angiogênese para que possa se nutrir e, assim, crescer, gerando um novo tumor. ● Adaptação metabólica (efeito warbug): preferem a glicólise, mesmo vivendo em ambientes com altas taxas de oxigênio e nutrientes, pois ela absorve muito mais glicose, a qual não é totalmente oxidada em co2 e agua, esse restante de piruvato, acetil CoA e tudo que vai ser gerado ao longo da cadeia vai resultar em mais metabolitos, que serão usados para a síntese de componentes, como proteínas e lipídeos, facilitando o crescimento mais rápido da célula. Ou seja, a célula capitando mais glicose e mais glutamina, gera muito lactato, que vai acidificar um pouco o pH, mas ao mesmo tempo teremos vários metabolitos mitocondriais que serão gerados e utilizados para sintetizar os componentes que gerará a nova célula filha. ● Além disso, esse lactato que vai sendo gerando, gera também uma seleção da célula. Isso porque normalmente o microambiente tumoral, onde as angiogêneses estão acontecendo, seleciona as células mais adaptadas, pois terá alguns ambientes, principalmente os locais mais irrigados, em que teremos altas quantidades de o2 e pH normal; e temos outras regiões mais centrais, em que há baixa quantidade de o2 e ph mais ácido, pq já que tem pouco o2, as células são obrigadasa fazer a glicólise, o que aumenta a formação de lactato. E esse microambiente é tanto espacial como temporariamente heterogêneo e isso associado à sinalização da ativação oncogênica e o próprio lactato começa a estimular – devido a queda no pH – o fator induzível de hipóxia (HIF), o qual estimula o fator de crescimento endotelial vascular (angiogênese), aumenta expressão de GLUT4 (transportador de glicose) fazendo com que a capitação de glicose pela célula aumente ainda mais, ele também induz a expressão da proteína antiapoptótica, ele também aumenta a quantidade de enzimas de glicólise. Além disso, o HIF1 também vai estimular a eritropoetina, uma citocina que controla a divisão e proliferação de células vermelhas na medula óssea, logo, quando o HIF aumenta a quantidade de células vermelhas, ele aumenta também sua taxa de transporte de oxigênio, o que é muito importante pois o tumor passa a precisar de mais sangue e o2/nutriente devido ao processo de angiogênese. Ademais, a HIF também estimula a produção de NOsintetase, uma enzima que produz NO (oxido nítrico) a partir de L-arginina e vai induzir o processo de vasodilatação. ● Essa adaptação metabólica também é importante pois tudo que é produzido acaba sendo utilizado para sinalizar a própria célula que está em crescimento. ● Porém, ao mesmo tempo, isso gera algumas desvantagens, pois a grande quantidade de lactato sendo produzidas acabam selecionando algumas células, pois nem todas as células tumorais conseguem sobreviver ao meio muito ácido. Há também uma alta demanda energética, fazendo com que haja a necessidade de ter uma grande quantidade de glicose disponível. ● O PROCESSO INFLAMATÓRIO: Existem duas vias para a geração do processo inflamatório, ou quando eu já tenho o processo infeccioso (via extrínseca), ou nós temos uma via intrínseca sendo ativada, que seria a ativação dos oncogenes, onde os eventos genéticos comando o processo de geração de inflamação. Mas independente de qual via esta sendo ativada, as células tumorais começam a ter a ativação de fatores de crescimento (NF-kB, HIF1..) dentro delas, fazendo com que haja nela a produção de citocinas, quiomiocinas e outros mediadores do processo inflamatório. Assim, esses mediadores farão com que haja o recrutamento de células, como macrófagos e neutrófilos. Essas células que foram recrutadas repetem o padrão de produção de mediadores do processo inflamatório (pois ativam os mesmo fatores de transcrição que as células neoplásicas, como HIF1, NF-kB...), que favorecem a proliferação e a sobrevivência da célula, induzem a imunossupressão, induzem a angiogênese e facilitam o processo de migração e metástase. Obs: algumas prostaglandinas (que são muito produzidas pelas células tumorais), por exemplo, induzem a angiogênese e a proliferação, além de inibir apoptose – o que facilitara muito para o crescimento da célula. Além disso, T\NF-alfa, IL-6 e IL-1alfa são citocinas muito produzidas nesse processo inflamatório. O TNF-alfa, por exemplo faz com que as células T morram ou entrem em exaustão ou inativem TCR, isso faz com que a resposta imune adaptativa fique muito comprometida, fazendo com que o reconhecimento das células tumorais em desenvolvimento fique prejudicado. O TNF também induz as células derivadas do mieloide (MDSC), que possuem função supressora; logo, o TNF aumenta o recrutamento dessas células. Além disso, TNF faz com que haja proliferação e aumento da sobrevivência e estabilidade das células Treg, que são da linhagem linfoide. Assim, tendo uma linhagem linfoide e mieloide, as células neoplásicas conseguem fazer a supressão da resposta imune inata e adaptativa. A IL-6, uma vez que se liga ao seu receptor, induz uma cascata de sinalização intracelular, que faz com que a célula prolifere, sobreviva, estimule a angiogênese, estimula a metástase e resulta na amplificação do processo inflamatório, que, como visto, beneficia a célula tumoral. A IL-1, recruta novas células de defesa para retroalimentar o processo inflamatório; faz com que as células supressoras mieloides sejam mais ativadas; e começa a ativar as células endoteliais, aumentando a probabilidade do recrutamento de células de defesa, propagando ainda mais essa retroalimentação da inflamação. Assim, vemos que quanto maior o processo inflamatório, maior a probabilidade desse tumor conseguir progredir. Assim, quando a célula tumoral faz todos esses mecanismos, ela gera uma instabilidade genômica, isto é, todas as vezes que há um efeito deletério no material genético, automaticamente há o reparo do dna e parada do ciclo celular, apoptose, reparo das possíveis mutações. Porém, quando esse processo de correção do erro no ciclo celular para de acontecer (por defeitos no gene de reparo, por exemplo), nós temos a instabilidade genômica. Por isso, as células tumorais entram no que chamamos de fenótipo mutador, pois uma vez que ela já tem um dano no material genético, ela pode ter acúmulo de novas mutações, o que causa por exemplo mais resistência a tratamentos. ● LESÕES PRECURSORAS Na hiperplasia ainda temos um quadro adaptativo. Na displasia (quadro pré-neoplásico) as modificações nas células são bem mais evidentes, nesse processo, observamos um crescimento celular desordenado de um tecido específico, que resulta em células que variam de tamanho, forma e organização. Além disso, a displasia não é considerada uma neoplasia, pois se todos os estímulos e fatores externos, que estão gerando essas alterações, forem retirados, essas células podem regredir para a normalidade.
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