Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
ANTINEOPLÁSICOS II ● Antimetabólitos: o Inibem a biossíntese de nucleotídeos – podem ser purinas e pirimidinas; o Como as células estão em alta taxa de proliferação, fármacos que inibem essa síntese afetam muito a celula; o Eles podem afetar o metabolismo, isto é, a síntese dos nucleotídeos; como também podem ser incorporados ao dna (fármacos análogos aos nucleotídeos – eles “enganam” as enzimas de síntese de dna e entram no lugar dos nucleotideos, por ser parecidos a eles); o Durante o processo de síntese de nucleotídeos, temos os precursores dos nucleotídeos de purinas e primidinas, para que tenhamos a síntese de ribonucleotideos. Depois, temos a redução, através da enzima ribonucleotídeo redutase, dos ribonucleotideos em desoxirribonucleotídios. E em seguida haverá a síntese do dna, porém, para que isso aconteça o umidilato (dUMP) precisa ser convertido em timidilato (dTMP). o Biossíntese de purinas: IMP (inosina monofosfato) é o precursor básico, mas pra que ele seja produzido o folato é essencial. Esse IMP pode produzir o guanilato (GMP) através da IMP desidrogenase. Esse GMP pode sofrer ação da ribonucleotideo redutase para produzir o desoxiguanilato (dGMP) e, assim, ser sintetizado o dna. Contudo, existem fármacos (6-mercaptopurina e tioguanina) que podem agir inibindo essa IMP desidrogenase e, ainda, existem aqueles que inibem a reibonucleotidio redutase, como a hidroxiureia. Entretanto, esse IMP pode seguir outra rota, que é a síntese de adenilato (AMP). Esse AMP sofrerá ação da ribonucleotídeo redutase, transformando-se em desoxiadenilato, que, por conseguinte, irá formar a forma trifosfato, que se incorporará ao dna. Assim, a 6-mercaptopurina atua impedindo a síntese de AMP e a hidroxiureia atua sobre o ribonuceotidio redutase; e, ainda, temos a fludarabina e cladribina, que atua sobre essa formar trifosfato, impedindo a síntese do dna. Assim, observamos que a maioria desses fármacos afetam a biossíntese das purinas; enquanto a fludarabina e cladribina são fármacos análogos a adenina, sendo incorporados ao dna no lugar dela. o Biossíntese de pirimidinas: o precursor é o uridilato (UMP), que se origina a partir do Orotato. Esse UMP pode se transformar em UTP (trifosfato) e ser incorporado ao RNA, sendo, em seguida, transformado em CTP e, também ser incorporado ao dna; podendo, também, ter em CTP sofrendo ação da ribonucleotidio redutase e originar a desocitidina, que pode ser incorporada ao dna. Assim, temos alguns fármacos que podem inibir os processos dessa via, a hidroxiureia, que, como visto, inibe a ação da ribonuceotidio redutase, impedindo a síntese; e a citarabina, que é um fármaco análogo a citidina. Ainda, teremos outra via da UMP, em que o ele pode ser convertido a sua forma desoxiuridilato (dUMP), pela rebonucleotideo redutase. E o dUMP para participar da síntese de dna, precisa ser convertido a dTMP (desoxitimidilato) para sintetizar dna e quem faz isso é a enzima timidilato sintase, a qual ultiliza o folato (MTHF) como cofator. Assim, teremos alguns fármacos atuando nesse processo como, hidroxiureia, metotrexano (que atua na via de formação do dTMP) e a 5-fluoruracila (que atua diretamente sobre o timidilato sintase). o Alguns fármacos: BIOSSÍNTESE DE PURINAS: o Análogos da adenosina: Cladribina: é utilizada no tratamento de leucemia de células pilosas Fludarabina: usada em distúrbios linfoproliferativos o Análogos de inosina: Mercaptopurina possui um enxofre ao invés de um oxigênio em sua cadeia, isso facilita a entrada do fármaco na célula. Uma vez dentro da célula, a HGPRT, uma enzima, converte a mercaptopurina em uma tioinosina (o “tio” é por causa da presença de enxofre), quando isso acontece, é originado um TioIMP, o qual terá um efeito inibitório. Assim, ele atuará inibindo a IMP desidrogenase, ou seja, ele irá inibir a síntese de GMP e, consequentemente, a formação do dna. Azatioprina é um prófarmaco que depois de administrado se transforma em mercaptopurina. Ela será mais usada como imunossupressor, pois terá uma ação mais importante sobre os linfócitos o Fármaco Tioguanina: Quando a tioguanina sofre ação da enzima HGPRT, ela se transforma em 6-tioGTP, o qual pode ser incorporado ao dna. Uma vez incorporada, ela afetará a replicação e a transcrição, o que levará a morte celular. Alguns autores falam que a tioguanina também é capaz de inibir a IMPdesidrogenase, o que impede a formação de GMP e, consequentemente, a síntese do dna. BIOSSÍNTESE DE PIRIMIDINAS: o Análogos da citidina: A citarabina quando incorporada ao dna ela inibe a dna polimerase, bloqueando o crescimento da cadeia de dna, o que levará a morte celular; além disso, dificulta o emparelhamento de bases. 5-azacitidina: é incorporado ao dna e se liga de modo covalente, inibindo uma enzima chamada metil transferase, a qual transfere um grupo metil pro dna (reação de metilação). A metilação do dna controla diversas coisas, como os mecanismos de diferenciação celular, assim, com esse efeito inibido, ocorre a desmetilação global do dna. Assim, a 5-azacitidina, incorporada ao dna, interfere na metilação expecificamente da citosina, o que leva a uma alteração genica que tem como consequencia a promoção da diferenciação celular; Portanto, o efeito desse fármaco é, justamente, a promoção da diferenciação celular. INIBIDORES DA TIMIDILATO SINTASE: A timidilato sintase é a enzima que converte o uridilato (dUMP) em timidilato (dTMP), para que ocorra a síntese do dna. Essa timidilato sintase forma um complexo com o folato (MTHF) e com o uridilato. Depois que esse MTHF participa da conversão do uridilato em trimidofolato, ele é convertido em dihidrofolato (DHF). Esse DHF não serve para a reação, logo, ele precisa ser convertido novamente em trihidrofolato (THF), quem faz essa convesão é a dihidrofolato redutase (DHFR). o Fármaco 5-fluorouracila: Muito semelhante a uracila, mas tem um flúor; A via que converteria o UMP em dUMP, quando na presença do fármaco, irá converter a 5-FU em FdUMP (flúor desoxiUMP); Como visto, a dUMP participa da formação do complexo com o MTHF, para que haja a formação do timidilato. Contudo, a presença do FdUMP forma o complexo com MTHF, para inibir a timidilato sintase, logo, a reação que transforma o uridilato em timidilato não acontece, e, consequentemente, não haverá a síntese de dna. Portanto, o efeito da 5-fluorouracila é inibir a ação da timidilato sintase. Pode atuar em outra via, isto é, formando a sua forma trifosfato (5-FUTP), que pode ser incorporada ao RNA. É um profármaco que, no organismo, é convertido em 5-FU. OBS: foi observado que o uso do 5-FU, juntamente ao ácido fólico, potencializa o efeito da 5-FU. Isso acontece porque, como vimos, o folato vai participar, junto com o uridilato e a timidilato sintase, da frmação do complexo MTHF. E como vimos, a 5-FU quando administrada, forma um complexo com MTHF, que inibira a timidilato sintase. Então, quanto mais folato eu tiver, mais MTHF eu tenho, logo, maiores os efeitos de 5-FU. o Análogos do folato: O pemetrexede participará da reação no lugar do folato, quando isso acontece, há a inibição da timidilato sintase. Assim, haverá a diminuição da síntese de timidilato e a morte celular por ausência de timina, pois a síntese de dna não acontecerá. Outro fármaco análogo ao folato é o metotrexato (prófarmaco): Suplementação com acido fólico e vitamina B12 reduzem a toxicidade dos fármacos análogos ao folato. Essa suplementação de acido fólico diminui a toxicidade, afinal, esse fármaco entra no lugar do folato para inibir a timidilato sintase. Mas além de atuar sobre as células neoplásicas, eles acabam atuando sobre as células saudáveis também, o que causa essa toxicidade. Assim, se a suplementação de acidofólico for aumentada, as células saudáveis terão como capitar mais folato para sintetizar mais timidilato e, assim, tentar balancear os efeitos colaterais dessa fármaco. Além disso, essa suplementação de acido fólico não vai interferir muito na eficácia do fármaco nas células neoplásicas, pois essas células não conseguem “segurar” muito esse acido. INIBIDORES DA RIBONUCLEOTÍDEO REDUTASE: ALCALÓIDES E MOLÉCULAS CITOTÓXICAS: o Esses fármacos afetam os microtúbulos o Existem duas classes desse fármaco, os alcaloides da vinca e os taxanos, ambos irão se ligar a beta-tubulina, afetando toda a dinâmica dos microtúbulos. Dessa forma, afetam a fase M do ciclo celular e, por isso, são ciclo específicos. o Alcaloides da vinca: impedem a formação/polimerização de microtúbulos; esses fármacos têm a neurotoxicidade como efeito colateral; o Taxanos: favorecem a formação dos microtúbulos, inibindo a despolarização; o De modo geral, ambos levam ao desequilíbrio da formação dos microtúbulos, o que acarreta a indução da apoptose.
Compartilhar