ANTINEOPLÁSCIOS I

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ANTINEOPLÁSCIOS I 
Célula tumoral – é uma célula que sofreu modificações, logo ela tem estruturas e 
características semelhantes da célula que lhe deu origem. Logo, uma grande dificuldade 
da farmacologia é garantir estratégias que garantam certa seletividade. Por isso, os 
fármacos antineoplásicos são muito tóxicos para o paciente. 
Toxicidade seletiva – é base da seletividade dos antineoplásicos – tentativa de se utilizar 
alvos os vias das células tumorais em concentrações abaixo da necessária para afetar 
células normais. 
obs: quanto mais exclusivo, menor é a toxicidade, pois ele é mais seletivo para a célula 
que está combatendo, pois eles não atingem muito células “normais”. 
Seletividade relativa do antineoplásico está baseada na toxicidade seletiva. Ou seja, 
sabemos que as células neoplásicas apresentam alta taxa de divisão celular, assim, a 
maioria dos antineoplásicos vão buscar afetar as células que estão em divisão celular 
excessiva. 
➔ Qualquer célula que precisa se dividir, deve sintetizar dna, logo, um dos 
mecanismos dos fármacos vai ser afetar essa síntese de dna e de proteínas. 
Sendo o objetivo final desses antineoplásicos, levar a célula a apoptose. 
 
➔ Hipótese da mitotoxicidade: indica que as células tumorais são mais sensíveis 
aos fármacos quando elas estão progredindo no ciclo celular. Por isso, alguns 
tumores de crescimento lento não são tão sensíveis aos antineoplascios. Vale 
lembrar, que temos celulas ‘saudaveis’ que tambem proliferam rapidamente, 
como da medula óssea e mucosa intestinal. Porém, diferente das neoplásicas, 
quando sofrem a ação dos fármacos, elas se recuperam mais fácil e não sofrem 
apoptose, isso se deve a ação da p53, que controla o ciclo celular. Ou seja, 
quando há uma lesão no dna, por exemplo, a p53 para o processo com a 
finalidade de reparar o erro, e depois do reparo, o ciclo prossegue. Contudo, 
células neoplásicas, mesmo possuindo p53 funcionante, tem baixa capacidade de 
reparo, logo, quando a p53 percebe a lesão, ela tenta repara-la, mas esse reparo 
não acontece, o que vai levar a celula a apoptose. Ainda, existem células 
neoplásicas com mutações na p53, isso faz com que ela seja muito resistente aos 
fármacos antineoplásicos, uma vez que, como não possue p53 funcionante, não 
entra em apoptose. 
➔ Existem 3 alvos principais que afetam a divisão celular: 
1. Inibidores de síntese e integridade do dna: inibem por exemplo, síntese 
de purinas e pirimidinas – são ele os antimetábolitos, inibidores da via do 
folato e inibidores da topoisomerase 
2. Agentes que causam lesão no dna: agente alquilantes, antibióticos 
antitumorais, complexos de platina – lesão direta no dna que causa a 
aoptose 
3. Inibidores da função dos microtúbulos: afetam diretamente a divisão 
celular, são eles, alcaloides da vinca e taxanos 
Obs: de uma forma geral, esse fármacos levam a apoptose celular. 
➔ Especificidade quanto ao ciclo celular 
 
➔ Modelo de matança celular logaritimica: ele mostra como é a ação de um 
fármaco antineoplascio 
 
Obs: a medida que a celula se prolifera, ela vai sofrendo mais mutações, 
tornando-se cada vez mais heterogênea, podendo causar resistência aos 
fármacos. 
Obs: o crescimento das células é exponencial, logo, se nada for feito, acarreta na 
morte do paciente (curva A) 
Obs: a ação do fármaco é de primeira ordem, ou seja, cada ação dele vai destruir 
uma fração constante de células. 
Obs: observa-se, também, que após fazer o tratamento local, o paciente fica um 
tempo sem fazer o uso do fármaco, isso para que as células sadias que foram 
afetadas possam se recuperar, nesse período, algumas células neoplásicas que 
não foram combatidas continuam se proliferando. Depois de um tempo o 
tratamento é feito de novo, parte das neoplásicas morrem e das sadias tambem, 
ai o tratamento com o farmaco é pausado para que as células sadias possam se 
recuperar e as neoplásicas que ficaram acabam proliferando um pouquinho. Esse 
ciclo com uso e descanso do fármaco é feito até que se atinja a cura. Por conta 
dessas pausas, podemos observar que o gráfico fica como um zig-zag (curva C), 
uma vez que no período do tratamento com o fármaco as células neoplásicas 
diminuem, mas no tempo que o tratamento para a fim de que as células sadias se 
recuperem, as células neoplásicas que não foram combatidas acabam 
prfoliferando. 
Obs: o grande problema é que as células neoplásicas sofrem resistência, o que 
dificulta o tratamento, como mostrado na curva D. 
Obs: há casos em que o tumor é passível de cirurgia (curva B). 
 
 
 
➔ Resistência aos fármacos: 
 
CLASSES DE FÁRMACOS: 
• Agentes alquilantes: 
➢ Não são específicos de fases do ciclo celular; 
➢ Causam uma lesão direta no dna – inicialmente, ele forma uma estrutura 
altamente reativa, que interage diretamente com o dna, fazendo a ligação 
covalente do grupo alquil com o dna (reação de alquilação), isso causa 
uma lesão no dna que pode levar a célula a apoptose. Esses se ligam a 
apenas uma fita do dna. Porém, há os alquilantes bifuncionais, que é a 
grande maioria, eles possuem dois agente alquilantes, isso é, dois grupos 
que se ligam ao dna, assim, a mesma molécula consegue se ligar de 
maneira dupla ao dna, formando a ligação cruzada dentro do filamento 
do dna. Pensando clinicamente, a diferença entre eles é que aqueles que 
são bifuncionais são mais efetivos, pois quando fazem essa ligação 
cruzada, levam as células a apoptose. Já os monofuncionais, levam 
apenas à mutação celular e não a apoptose, o que pode piorar o quadro da 
pessoa; além disso, esse feito mutagênico pode causar outros canceres no 
paciente. 
➢ Outro problema desse fármaco é que podem afetar a medula óssea, lesão 
de mucosas, náuseas e vômitos, fibrose pulmonar, logo, isso limita a 
dose máxima do fármaco que pode ser usado (mielosupressão). Além 
disso, podem causar alopecia, amenorréia e azzospermia. 
➢ Exemplos: mostardas nitrogenadas, nitrosureias, bussulfano, cisplatina 
(não é alquilante, mas tem um efeito muito semelhante) 
 
➔ Na figura vemos que a guanina foi alquilada, a partir disso várias coisas podem 
acontecer: 
A. Ligação cruzada de dna - ruptura da função do dna 
B. Clivagem de dna 
C. Pareamento anormal de base (ligação da guanina alquilada por ponte de 
hidrogênio a timina) 
D. Excisão de quanina do dna 
Obs: esses podem ser fármacos citotóxicos (tóxicos a celula) ou mutagênicos.