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CAP 1 ROBBINS PART 2

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Visão Geral: Respostas Celulares ao Estresse e aos Estímulos Nocivos 
A célula normal está limitada, em suas funções e estrutura, a uma faixa de variação bastante estreita devido ao seu 
estado de metabolismo, diferenciação e especialização; por restrições pelas células vizinhas; e pela disponibilidade de 
substratos metabólicos. No entanto, ela é capaz de dar conta das demandas fisiológicas, mantendo um estado de 
equilíbrio chamado homeostase. As adaptações são respostas estruturais e funcionais reversíveis às alterações 
fisiológicas (p. ex., gestação) ou a alguns estímulos patológicos, durante as quais um novo estado de equilíbrio, 
alterado, é alcançado, permitindo a sobrevivência e a atividade funcional da célula. 
A resposta adaptativa pode consistir em um aumento no tamanho das células (hipertrofia) e da sua atividade funcional, 
um aumento do número de células (hiperplasia), uma diminuição do tamanho e da atividade metabólica das células 
(atrofia) ou uma mudança do fenótipo das células (metaplasia). Quando o estímulo é eliminado, a célula pode retornar 
ao seu estado original sem ter sofrido qualquer consequência danosa. 
 
Se os limites das respostas 
adaptativas forem excedidos 
ou se as células forem 
expostas a agentes ou 
estímulos nocivos, privadas de 
nutrientes essenciais, ou 
ficarem comprometidas por 
mutações que afetem 
constituintes celulares 
essenciais, ocorre uma 
sequência de eventos 
denominada lesão celular. 
 
 
A lesão celular é reversível até certo ponto, 
mas se o estímulo persistir ou for intenso o 
suficiente desde o início, a célula sofre lesão 
irreversível e, finalmente, ocorre morte celular. 
 
Adaptação, lesão reversível e morte celular 
podem ser os estágios de um dano 
progressivo que sucede diferentes tipos de 
agressões. Por exemplo, em resposta a uma 
sobrecarga hemodinâmica, o músculo 
cardíaco aumenta, como uma forma de 
adaptação, podendo sofrer lesão. Se o 
suprimento sanguíneo para o miocárdio está 
comprometido ou é inadequado, o músculo 
primeiramente sofre lesão reversível, 
manifestada por certas alterações 
citoplasmáticas (ver adiante). Finalmente, as 
células sofrem lesão irreversível e morrem. 
 
A morte celular, o resultado final da lesão 
celular progressiva, é um dos mais cruciais 
eventos na evolução de uma doença em 
qualquer tecido ou órgão. 
Ela resulta de várias causas, incluindo isquemia (redução do fluxo sanguíneo), infecção e substâncias tóxicas. A morte 
celular constitui também um processo normal e essencial na embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na 
manutenção da homeostase. Existem duas vias principais de morte celular, a necrose e a apoptose. A privação de 
nutrientes induz uma resposta celular adaptativa chamada autofagia, que pode culminar em morte celular. 
 
Diversos tipos de estímulos podem induzir alterações nas células e tecidos, diferentes das típicas adaptações, lesão e 
morte celulares. Os distúrbios metabólicos celulares e a agressão crônica subletal podem estar associados com 
acúmulos intracelulares de várias substâncias, incluindo proteínas, lipídios e carboidratos. O cálcio é frequentemente 
depositado em sítios de morte celular, resultando em calcificação patológica. E, ainda, o processo normal de 
envelhecimento é acompanhado por alterações morfológicas e funcionais nas células. 
 
Mecanismos da Lesão Celular 
 
A discussão da patologia celular da lesão e necrose leva a um estágio para a consideração dos mecanismos e vias 
bioquímicas da lesão celular. Os mecanismos responsáveis pela lesão celular são complexos. Entretanto, há diversos 
princípios que são relevantes à maioria das formas de lesão celular. 
• A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de agressão, sua duração e sua intensidade. 
Pequenas doses de uma substância química tóxica ou breves períodos de isquemia induzem lesão celular reversível, 
enquanto altas doses do mesmo tóxico ou uma isquemia mais prolongada resultam ou em morte celular instantânea ou 
em lesão celular irreversível arrastada, evoluindo, com o tempo, para a morte celular. 
• As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula agredida. 
O estado nutricional e hormonal celular e suas necessidades metabólicas são importantes na sua resposta à agressão. 
O quão vulnerável uma célula é, por exemplo, à perda de suprimento sanguíneo e hipoxia? Quando a célula do 
músculo estriado esquelético da perna está privada de seu suprimento sanguíneo, ela pode ser colocada em repouso e 
preservada; o mesmo não ocorre com o músculo estriado do coração. A exposição de dois indivíduos a concentrações 
idênticas de uma substância tóxica, como o tetracloreto de carbono, pode ser inofensiva em um e produzir morte 
celular no outro. Isto pode ser devido aos polimorfismos em genes que codificam enzimas hepáticas que metabolizam 
o tetracloreto de carbono (CCl4) em subprodutos tóxicos. 
Com o mapeamento completo do genoma humano, há um grande interesse na identificação dos polimorfismos 
genéticos que afetam as respostas dos diferentes indivíduos aos vários agentes agressores. 
 
• A lesão celular é resultante de 
diferentes mecanismos bioquímicos 
que agem em vários componentes 
celulares essenciais. 
Os componentes celulares que mais 
frequentemente são lesados por 
estímulos nocivos incluem as 
mitocôndrias, as membranas celulares, 
a maquinaria de síntese e 
empacotamento de proteínas e o DNA. 
Qualquer estímulo agressivo pode, 
simultaneamente, acionar múltiplos mecanismos interconectados que lesam as células. Essa é uma razão pela qual é 
difícil relacionar a lesão celular em uma situação específica a uma única ou ainda principal alteração bioquímica. 
 
Depleção de ATP 
A redução dos níveis de ATP é a causa fundamental da morte celular por necrose. A depleção de ATP e a 
redução de síntese de ATP são frequentemente associadas à lesão isquêmica e química (tóxica). 
O ATP é produzido de duas maneiras. A principal via nas células dos mamíferos é a fosforilação oxidativa do difosfato 
de adenosina, em uma reação que resulta na redução do oxigênio pelo sistema de transferência de elétrons das 
mitocôndrias. A segunda é a via glicolítica, que pode gerar ATP na ausência do oxigênio usando glicose derivada dos 
líquidos corporais ou da hidrólise do glicogênio. As principais causas de depleção de ATP são a redução do 
fornecimento de oxigênio e nutrientes, danos mitocondriais e a ação de algumas substâncias tóxicas (p. ex., cianeto). 
 
Fosfato de alta energia na forma de ATP é requerido 
virtualmente para todos os processos sintéticos e degradativos 
dentro da célula. Estes incluem o transporte na membrana, 
síntese de proteína, lipogênese e reações de desacilação-
reacilação necessárias à modificação de fosfolipídios. 
A depleção de 5% a 10% dos níveis normais de ATP produz 
extensos efeitos em muitos sistemas celulares críticos: 
 
• A atividade da bomba de sódio dependente de energia da 
membrana plasmática (Na+, K+-ATPase ou abaínasensível) é 
reduzida. A falha desse sistema de transporte leva à entrada de 
sódio e sua acumulação dentro das células e difusão do potássio 
para fora. O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho 
isosmótico de água, causando tumefação celular e dilatação do 
RE. 
 
• O metabolismo energético celular é alterado. Quando o 
fornecimento de oxigênio para as células é reduzido, como na 
isquemia, a fosforilação oxidativa cessa, resultando em 
decréscimo do ATP celular e aumento associado de monofosfato 
de adenosina. 
Essas alterações estimulam as atividades da fosfofrutocinase e da fosforilase, levando a uma taxa aumentada de 
glicólise anaeróbica, com o propósito de manter as fontes de energia da célula gerando ATP através do metabolismo 
da glicose derivada do glicogênio. 
Em consequência, as reservas de glicogênio são rapidamente exauridas. A glicólise anaeróbica resulta em acúmulo de 
ácido lático e fosfatos inorgânicos da hidrólise de ésteres de fosfato. Isso diminui o pH intracelular,resultando na 
diminuição da atividade de muitas enzimas celulares. 
• A falência da bomba de Ca2+ leva ao influxo de Ca2+, com efeitos danosos em vários componentes celulares. 
• A depleção prolongada ou crescente de ATP causa o rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, 
manifestado como desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático rugoso e dissociação dos polissomos, 
com a consequente redução da síntese proteica. 
• Nas células privadas de oxigênio ou glicose, as proteínas se tornam anormalmente dobradas e o acúmulo de 
proteínas mal dobradas no retículo endoplasmático (RE) desencadeia uma reação chamada de resposta de proteína 
não dobrada que pode culminar em lesão e morte celular. 
• Finalmente, há dano irreversível às mitocôndrias e às membranas lisossômicas, e a célula sofre necrose. 
 
Danos Mitocondriais 
As mitocôndrias são elementos críticos na lesão e na morte celular em todas as suas formas. 
Isto deve ser esperado porque elas fornecem a energia que sustenta a vida através da produção de ATP. A 
mitocôndria pode ser danificada por aumentos de Ca2+ citosólico, espécies reativas de oxigênio (ver adiante), privação 
de oxigênio, e assim elas são sensíveis a praticamente todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo hipoxia e tóxicos. 
Além disso, mutações de genes mitocondriais são a causa de algumas doenças hereditárias. 
Há três principais consequências dos danos mitocondriais: 
 
• O dano mitocondrial frequentemente resulta 
na formação de um canal de alta condutância 
na membrana mitocondrial, chamado de poro 
de transição de permeabilidade mitocondrial. 
 
A abertura desse canal de condutância leva à 
perda do potencial de membrana mitocondrial, 
resultando em falha na fosforilação oxidativa e 
na depleção progressiva do ATP, culminando 
na necrose da célula. 
 
Um dos componentes estruturais do poro de 
transição de permeabilidade mitocondrial é a 
proteína ciclofilina D, que é uma das várias 
ciclofilinas que funcionam como um alvo do 
fármaco imunossupressor ciclosporina (usado 
para impedir rejeição do enxerto). 
 
Em alguns modelos experimentais de isquemia, 
a ciclosporina reduz a lesão impedindo a 
abertura do poro de transição de 
permeabilidade mitocondrial — um modelo 
interessante de terapia alvo molecular para 
lesão celular. O papel da ciclosporina na 
redução da lesão miocárdica isquêmica em 
seres humanos está em investigação. 
• A fosforilação oxidativa anormal também conduz à formação de espécies reativas de oxigênio, as quais têm muitos 
efeitos deletérios, descritos mais adiante. 
• As mitocôndrias abrigam entre suas membranas interna e externa várias proteínas capazes de ativar as vias 
apoptóticas, incluindo o citocromo c e proteínas que ativam indiretamente enzimas indutoras da apoptose, chamadas 
caspases. O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa pode resultar na liberação dessas 
proteínas para o citosol e em morte por apoptose. 
 
Influxo de Cálcio e Perda da Homeostase do Cálcio 
 
Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular. De acordo com isto, a 
diminuição do cálcio protege as células de lesões induzidas por uma variedade de 
estímulos nocivos. O cálcio livre no citosol é normalmente mantido em 
concentrações muito baixas (≈ 0,1 μmol) em comparação com os níveis 
extracelulares de 1,3 mmol, e a maior parte do cálcio intracelular fica sequestrada na 
mitocôndria e no RE. A isquemia e certas substâncias tóxicas causam um aumento 
da concentração do cálcio citosólico, inicialmente pela liberação do Ca2+ dos 
estoques intracelulares e, posteriormente, pelo aumento do influxo através da 
membrana plasmática. 
O aumento do Ca2+ intracelular causa lesão celular por vários mecanismos. 
. 
• O acúmulo de Ca2+ nas mitocôndrias leva à abertura dos poros de transição de 
permeabilidade mitocondrial e, como descrito, à falência na geração de ATP. 
• O aumento do cálcio citosólico ativa diversas enzimas, com efeitos potencialmente deletérios sobre a célula. 
Essas enzimas incluem as fosfolipases (que causam dano às membranas), proteases (que clivam as proteínas de 
membrana e do citoesqueleto), endonucleases (que são responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA) e as 
ATPases (acelerando, assim, o esgotamento de ATP). 
• O aumento dos níveis de Ca2+ intracelular resultam, também, na indução da apoptose, pela ativação direta das 
caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial. 
 
Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio (Estresse Oxidativo) 
A lesão celular induzida por radicais livres, particularmente as espécies reativas de oxigênio, é um importante 
mecanismo de dano celular em muitas condições patológicas, como a lesão química e por radiação, lesão de 
isquemia-reperfusão (produzida pela restauração do fluxo sanguíneo em um tecido isquêmico), envelhecimento celular 
e morte de micorganismos pelos fagócitos. Os radicais livres são espécies químicas que têm um único elétron não 
emparelhado em um orbital externo. 
Os elétrons não emparelhados são altamente reativos e “atacam” e modificam moléculas adjacentes, tanto substâncias 
inorgânicas quanto orgânicas — proteínas, lipídios, carboidratos, ácidos nucleicos —, muitas delas componentes 
essenciais do núcleo e das membranas celulares. Algumas dessas reações são autocatalíticas, isto é, as moléculas 
que reagem com os radicais livres são convertidas em radicais livres, gerando, assim, uma propagação de danos em 
cadeia. 
 
As espécies reativas de oxigênio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do oxigênio, cujo papel na lesão celular 
está bem estabelecido. Normalmente, ERO são produzidas nas células durante a respiração mitocondrial e geração de 
energia, mas são degradadas e removidas pelos sistemas de defesa celulares. Portanto, as células são capazes de 
manter um estado estável no qual os radicais livres estão presentes transitoriamente, em baixas concentrações, mas 
sem causar danos. O aumento da produção ou a diminuição da eliminação das ERO provoca um excesso desses 
radicais livres, uma condição chamada de estresse oxidativo. 
 
O estresse oxidativo tem sido 
implicado em uma grande 
variedade de processos 
patológicos, incluindo lesão 
celular, câncer, envelhecimento e 
algumas doenças degenerativas 
como doença de Alzheimer. 
As ERO são produzidas também 
em grandes quantidades por 
leucócitos ativados, 
particularmente neutrófilos e 
macrófagos, durante a reação 
inflamatória, auxiliando na 
destruição de micróbios, 
remoção de células mortas e 
outras substâncias indesejáveis. 
 
 
Geração de Radicais Livres 
Os radicais livres podem ser gerados 
dentro das células de vários modos: 
 
• As reações de redução-oxidação que 
ocorrem durante processos 
metabólicos normais. Durante a 
respiração normal, o oxigênio molecular é 
reduzido pela transferência de quatro 
elétrons para o H2, gerando duas 
moléculas de água. Essa conversão é 
catalisada por enzimas oxidativas no 
retículo endoplasmático, citosol, 
mitocôndrias, peroxissomos e lisossomos. 
 
Durante esse processo, são geradas pequenas quantidades de espécies intermediárias parcialmente reduzidas nas 
quais diferentes números de elétrons foram transferidos do O2, que incluem o ânion superóxido (O², um elétron), o 
peróxido de hidrogênio (H2O2, dois elétrons) e íons hidroxila (OH, três elétrons). 
 
• Absorção de energia radiante (p. ex., luz ultravioleta, raios X). A radiação ionizante, por exemplo, pode hidrolisar a 
água em radicais livres hidroxila (OH) e hidrogênio (H). 
• Surtos rápidos de ERO são produzidos em leucócitos ativados durante a inflamação. Isso ocorre por uma reação 
precisamente controlada em um complexo de múltiplas proteínas de membrana plasmática que usam a NADPH 
oxidase para a reação redox. Além disso, algumas oxidases intracelulares (p. ex., xantina oxidase) geram ânion 
superóxido. 
• O metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou fármacos pode gerar radicais livres que não 
são ERO,mas produzem efeitos semelhantes (p. ex., o CCl4 pode gerar). 
• Os metais de transição como o ferro e o cobre doam ou aceitam elétrons livres durante reações intracelulares e 
catalisam a formação de radicais livres como na reação de Fenton (H2O2 + Fe²+ > Fe³ + OH + OH-). 
Como a maior parte do ferro livre intracelular está no estado férrico (Fe3+), ele deve primeiramente ser reduzido ao 
estado ferroso (Fe2+) para participar da reação de Fenton. Essa redução pode ser incrementada pelo O² e, assim, 
fontes de ferro e ânion superóxido cooperam no dano celular oxidativo. 
• O óxido nítrico (NO), um mediador químico importante gerado por células endoteliais, macrófagos, neurônios e 
outros tipos celulares, pode atuar como radical livre e também pode ser convertido no altamente reativo ânion 
peroxinitrito (ONOO−), bem como em NO2 e NO3. 
 
Remoção dos Radicais Livres 
Os radicais livres são naturalmente instáveis e, em geral, decompõem-se espontaneamente. O ânion superóxido, por 
exemplo, é instável e decompõe-se (sofre dismutação) espontaneamente em O2 e H2O2 na presença de água. Além 
disso, as células desenvolveram múltiplos mecanismos enzimáticos e não enzimáticos para remover radicais livres e, 
assim, minimizar a agressão. Estes incluem os seguintes: 
• Antioxidantes que ou bloqueiam a formação de radicais livres, ou os inativam (p. ex., remoção). São exemplos as 
vitaminas lipossolúveis E e A, bem como o ácido ascórbico e a glutationa no citosol, o ferro e o cobre podem catalisar a 
formação de ERO. Sob circunstâncias normais, a reatividade desses metais é minimizada pela sua ligação a proteínas 
de armazenamento e de transporte (p. ex., transferrina, ferritina, lactoferrina e ceruloplasmina), evitando que esses 
metais participem em reações que gerem ERO. 
• Diversas enzimas atuam como sistemas de remoção radicais livres e quebram o H2O2 e o . Essas enzimas estão 
localizadas perto dos locais de geração dos oxidantes e incluem as seguintes: 
 
1. Catalase, presente nos peroxissomos, que decompõe o H2O2 (2H2O2 → O2+ 2H2O). 
2. Superóxido dismutases (SODs) são encontradas em muitos tipos celulares e convertem o em H2O2 (O² + 2H > 
H²O² + O²). Esse grupo inclui a manganês-superóxido dismutase, que se localiza nas mitocôndrias e a cobre-zinco-
superóxido dismutase, que é encontrada no citosol. 
3. A glutationa peroxidase também protege contra lesão catalisando a degradação de radicais livres (H2O2 + 2GSH 
→ GSSG [homodímero de glutationa] + 2H2O, ou 2OH + 2GSH → GSSG + 2H2O). A proporção intracelular de 
glutationa oxidada (GSSG) para glutationa reduzida (GSH) reflete o estado oxidativo da célula e é um indicador 
importante da habilidade celular em destoxificar ERO. 
 
Efeitos Patológicos dos Radicais Livres 
Os efeitos das ERO e de outros radicais livres são bastante amplos, porém três reações são particularmente relevantes 
na lesão celular: 
• Peroxidação lipídica nas membranas. Na presença de O2, os radicais livres causam peroxidação dos lipídios 
dentro das membranas plasmáticas e das organelas. O dano oxidativo é iniciado quando as ligações duplas em ácidos 
graxos insaturados dos lipídios das membranas são atacadas por radicais livres derivados do O2, particularmente por. 
As interações lipídio-radical livre geram peróxidos, que são instáveis e reativos, e sobrevém uma reação em cadeia 
autocatalítica (chamada propagação), que pode resultar em lesão extensa das membranas. 
• Modificação oxidativa de proteínas. Os radicais livres promovem a oxidação das cadeias laterais de aminoácidos, 
formação de ligações covalentes proteína-proteína cruzadas (p. ex., pontes dissulfeto) e oxidação da estrutura da 
proteína. A modificação oxidativa de proteínas pode danificar os sítios ativos das enzimas, romper a conformação de 
proteínas estruturais e intensificar a degradação, pelos proteossomas, de proteínas não dobradas ou mal dobradas, 
provocando uma devastação por toda a célula. 
• Lesões no DNA. Os radicais livres são capazes de causar quebra das cadeias simples e duplas do DNA, ligações 
cruzadas das cadeias do DNA e a formação de complexos de adição. O dano oxidativo do DNA tem sido relacionado 
ao envelhecimento celular e à transformação neoplásica das células. 
 
O conceito tradicional sobre radicais livres era de que eles causam lesão e morte celular por necrose e, de fato, a 
produção de ERO é um frequente prelúdio à necrose. No entanto, está claro hoje que os radicais livres também podem 
desencadear a apoptose. Estudos recentes revelaram também um papel das ERO na sinalização através de uma 
variedade de receptores celulares e intermediários bioquímicos. Na verdade, de acordo com uma hipótese, as 
principais ações do derivam mais da sua capacidade de estimular a produção de enzimas de degradação do que de 
causar dano direto às macromoléculas. Também é possível que essas moléculas potencialmente mortais, quando 
produzidas sob condições fisiológicas na “dose correta“, desempenhem importantes funções fisiológicas. 
 
Defeitos na Permeabilidade da Membrana 
A perda precoce da permeabilidade seletiva da membrana, evoluindo no final para um dano evidente da 
membrana, é uma característica constante na maioria das formas de lesão celular (exceto na apoptose). 
O dano na membrana pode afetar as funções e a integridade de todas as membranas celulares. 
 
Mecanismos da Lesão da Membrana 
Nas células isquêmicas, os defeitos de membrana são o resultado da depleção de ATP e da ativação cálcio mediada 
de fosfolipases. A membrana plasmática pode também ser danificada diretamente por várias toxinas microbianas, 
proteínas virais, componentes líticos do complemento e numerosos agentes químicos e físicos. Vários mecanismos 
bioquímicos contribuem para os danos à membrana. 
 
• Espécies reativas de oxigênio. Os radicais livres do 
oxigênio causam lesão às membranas celulares através 
da peroxidação lipídica, discutida anteriormente. 
 
• Diminuição da síntese de fosfolipídios. Nas células, a 
produção de fosfolipídios está reduzida em consequência 
de uma função mitocondrial defeituosa ou pela hipoxia, 
ambas diminuindo a produção de ATP e afetando as vias 
biossintéticas dependentes de energia. A redução de 
síntese de fosfolipídios afeta todas as membranas 
celulares, incluindo as próprias membranas mitocondriais. 
 
• Aumento na quebra dos fosfolipídios. Lesões 
celulares graves estão associadas ao aumento da 
degradação de fosfolipídios da membrana, provavelmente 
devido à ativação de fosfolipases cálcio-dependentes 
pelos níveis elevados de Ca2+ citosólico e mitocondrial. 
A quebra dos fosfolípidos leva ao acúmulo de produtos de degradação dos lipídios, que incluem ácidos graxos livres 
não esterificados, acilcarnitina, e lisofosfolipídios, que têm um efeito detergente sobre as membranas. Eles também se 
inserem na bicamada lipídica da membrana ou substituem os fosfolipídios da membrana, potencialmente causando 
modificações na permeabilidade e alterações eletrofisiológicas. 
 
• Anormalidades citoesqueléticas. Os filamentos do citoesqueleto funcionam como âncoras que conectam a 
membrana plasmática ao interior da célula. A ativação de proteases pelo aumento do cálcio citosólico causa dano aos 
elementos do citoesqueleto. Na presença de tumefação celular, essa lesão gera, particularmente nas células 
miocárdicas, o desprendimento da membrana celular do citoesqueleto, tornando-a suscetível ao estiramento e ruptura. 
 
Consequências do Dano à Membrana 
Os locais mais importantes de danos à membrana durante a lesão celular são as membranas mitocondriais, a 
membrana plasmática e as membranas dos lisossomos. 
• Dano à membrana mitocondrial, o dano às membranas mitocondriais resultam na abertura dos poros de transição 
de permeabilidade mitocondrial, levando à diminuição de ATP e liberação de proteínas que disparam a morte por 
apoptose. 
• Dano à membrana plasmática. O dano à membrana plasmática leva à perda do equilíbrio osmótico e influxo de 
líquidos e íons, bem como àperda do conteúdo celular. As células podem, também, perder metabólitos que são vitais 
para a reconstituição do ATP, com subsequente esgotamento dos estoques de energia. 
• Lesão às membranas dos lisossomos resulta em liberação de suas enzimas para o citoplasma e ativação das 
hidrolases ácidas no pH ácido do interior da célula lesionada. Os lisossomos contêm RNases, DNases, proteases, 
fosfatases e glicosidases. A ativação dessas enzimas promove a digestão enzimática das proteínas, RNA, DNA e 
glicogênio, e a célula morre por necrose. 
Danos ao DNA e às Proteínas 
As células possuem mecanismos que reparam danos ao DNA, porém se o dano é muito grave para ser 
corrigido (p. ex., após exposição do DNA a fármacos nocivos, radiação ou estresse oxidativo), a célula inicia 
um programa de suicídio que resulta em morte por apoptose. 
Uma reação semelhante é iniciada por proteínas incorretamente dobradas, as quais podem ser resultantes de 
mutações hereditárias ou por causas adquiridas, como os radicais livres. 
 
Lesão Reversível vs. Irreversível. 
A relevância clínica dessa questão é óbvia — se pudermos respondê-la, seremos capazes de traçar estratégias para 
prevenir que a lesão celular tenha consequências deletérias permanentes. No entanto, os mecanismos moleculares 
relacionados à maioria das formas de lesão celular que culminam na morte celular se mostraram difíceis de encontrar, 
por várias razões. O “ponto de não retorno” no qual a lesão se torna irreversível é ainda completamente indefinido, e 
não há correlação bioquímica ou morfológica indiscutível de irreversibilidade. 
Dois fenômenos caracterizam consistentemente a irreversibilidade — a incapacidade de reverter a disfunção 
mitocondrial (perda de fosforilação oxidativa e de geração de ATP), mesmo após o término da agressão original, e 
alterações profundas na função da membrana. 
A lesão das membranas lisossômicas resulta na dissolução enzimática da célula lesada, que é característica da 
necrose. 
A perda de proteínas intracelulares através da membrana da célula lesada e, subsequentemente, para a 
circulação sanguínea, fornece um meio de detecção de lesão celular tecido-específica e necrose usando 
amostras de soro sanguíneo. Por exemplo, o músculo cardíaco contém uma isoforma específica da creatina-cinase e 
da proteína contrátil troponina; o fígado (especificamente o epitélio dos ductos biliares) contém uma isoforma da 
enzima fosfatase alcalina, e os hepatócitos contêm transaminases. Nesses tecidos, a lesão irreversível e a morte 
celular se refletem por níveis elevados dessas proteínas no sangue, e a mensuração desses biomarcadores é usada 
para avaliar os danos a esses tecidos. 
 
Correlações Clinicopatológicas: Exemplos Selecionados de Lesão e Necrose Celulares 
Lesão Isquêmica e Hipóxica 
A isquemia é o tipo mais comum de agressão celular em medicina clínica e que resulta da hipoxia provocada 
pela redução do fluxo sanguíneo, geralmente devido a uma obstrução mecânica arterial. 
Ela também pode ser causada por redução da drenagem venosa. Ao contrário da hipoxia, durante a qual a produção 
de energia através da glicólise anaeróbica continua a isquemia também compromete o fornecimento de substratos para 
a glicólise. Assim, nos tecidos isquêmicos, não apenas o metabolismo aeróbico é comprometido, mas a geração de 
energia anaeróbica também cessa depois que os substratos glicolíticos são exauridos ou quando a glicólise é inibida 
pelo acúmulo de metabólitos que normalmente seriam removidos pelo fluxo sanguíneo. Por essa razão, a isquemia 
tende a causar lesão celular e tecidual mais rápida e intensa que a hipoxia na ausência de isquemia. 
 
Mecanismos da Lesão Celular Isquêmica 
Quando a pressão de oxigênio dentro da célula diminui, ocorre perda da fosforilação oxidativa e diminuição da geração 
de ATP. A depleção de ATP resulta em falha da bomba de sódio, com perda de potássio, influxo de sódio e água e 
tumefação celular. Ocorre também influxo de cálcio, com seus muitos efeitos deletérios. 
Há uma perda progressiva de glicogênio e redução da síntese de proteínas. Nesse estágio, as consequências 
funcionais se tornam graves. Por exemplo, o músculo cardíaco cessa sua contratilidade dentro de 60 segundos após a 
oclusão da artéria coronária. Observe, entretanto, que a perda de contratilidade não significa morte celular. Se a 
hipoxia continua, a depleção ainda maior de ATP causará deteriorações adicionais. 
O citoesqueleto se dispersa, levando à perda de características ultraestruturais como as microvilosidades e formação 
de “bolhas” na superfície celular. “Figuras de mielina”, derivadas das membranas celulares em degeneração, são vistas 
dentro do citoplasma (em vacúolos autofágicos) ou no meio extracelular. 
 
Acredita-se que elas sejam o resultado da exposição de grupos fosfatídicos que promovem a captação e a inserção de 
água entre pilhas lamelares de membranas. Nesse momento, as mitocôndrias estão geralmente tumefeitas, como 
consequência da perda do controle do volume nessas organelas; o retículo endoplasmático permanece dilatado e a 
célula inteira está intensamente tumefeita, com altas concentrações de água, sódio e cloreto e uma concentração 
reduzida de potássio. Se o oxigênio for restaurado, todas essas alterações são reversíveis. 
 
Se a isquemia persiste, sobrevêm lesão irreversível e necrose. A lesão irreversível está associado 
morfologicamente com a intensa tumefação das mitocôndrias, extenso dano da membrana plasmática (originando as 
figuras de mielina) e tumefação dos lisossomos. 
Grandes densidades amorfas e floculentas crescem na matriz mitocondrial. No miocárdio, elas são indicação de lesão 
irreversível e podem já ser observadas após 30 a 40 minutos de isquemia. Ocorre então influxo maciço de cálcio para 
dentro da célula, particularmente se a zona isquêmica é reperfundida. A morte é principalmente por necrose, mas a 
apoptose também ocorre; a via apoptótica provavelmente é ativada pela liberação de moléculas pró-apoptóticas das 
mitocôndrias muito permeáveis. 
 
Os componentes celulares são progressivamente degradados e há uma ampla perda das enzimas celulares para o 
espaço extracelular e, inversamente, entrada de macromoléculas extracelulares do espaço intersticial para dentro das 
células que estão morrendo. Finalmente, as células mortas são substituídas por grandes massas compostas de 
fosfolipídios na forma de figuras de mielina. Estas são fagocitadas por leucócitos ou degradadas posteriormente a 
ácidos graxos. A calcificação desses ácidos graxos residuais pode ocorrer, com formação de sabões de cálcio. 
 
A saída de enzimas intracelulares e outras proteínas, através da membrana plasmática anormalmente permeável, para 
a corrente sanguínea, proporciona um importante indicador clínico de morte celular. Por exemplo, níveis séricos 
elevados da creatina-cinase MB e troponina do músculo cardíaco são sinais precoces de infarto do miocárdio, podendo 
ser detectados antes que o infarto seja morfologicamente detectável. 
 
As células dos mamíferos desenvolveram respostas protetoras para lidar com o estresse hipóxico. A mais bem definida 
dessas respostas é a indução de um fator de transcrição denominado fator-1 induzido por hipoxia, que promove a 
formação de novos vasos sanguíneos, estimula vias de sobrevivência celular e incrementa a glicólise anaeróbica. 
Ainda resta saber se o entendimento de tais mecanismos de detecção de oxigênio irá fornecer novas estratégias para 
a prevenção e tratamento da lesão celular isquêmica e hipóxica. 
 
Apesar das muitas investigações em modelos experimentais, não há ainda abordagens terapêuticas confiáveis para a 
redução das consequências lesivas da isquemia em situações clínicas. A estratégia que é, talvez, a mais útil nas 
lesões isquêmicas (e traumáticas) cerebrais e medulares é a indução transitória de hipotermia (reduzindo-se a 
temperatura corporal interna a 33,3°C). Esse tratamento reduz a demanda metabólica das células agredidas, diminui atumefação celular, suprime a formação de radicais livres e inibe a resposta inflamatória do hospedeiro. Tudo isto 
contribui para a redução da lesão celular e tecidual. 
 
Lesão de Isquemia-Reperfusão 
A restauração do fluxo sanguíneo para os tecidos isquêmicos pode promover a recuperação de células, se 
elas foram reversivelmente lesadas, mas também pode, paradoxalmente, exacerbar a lesão e causar morte 
celular. 
Consequentemente, os tecidos reperfundidos continuam perdendo células além daquelas já irreversivelmente lesadas 
no final da isquemia. Esse processo, denominado lesão de isquemia-reperfusão, é clinicamente importante porque 
contribui para o dano tecidual nos infartos do miocárdio e cerebral em seguida a terapias para restaurar o fluxo 
sanguíneo. 
Como ocorre a lesão de reperfusão? A resposta provável é que novos processos lesivos são desencadeados durante a 
reperfusão, causando a morte de células que, de outro modo, poderiam ter se recuperado. Vários mecanismos foram 
propostos: 
 
• Estresse oxidativo. Novo dano pode ser iniciado durante a reoxigenação por aumento da geração de espécies 
reativas de oxigênio e de nitrogênio. Esses radicais livres são produzidos no tecido reperfundido como resultado da 
redução incompleta do oxigênio pelas mitocôndrias danificadas, ou pela ação de oxidases de leucócitos, células 
endoteliais ou células do parênquima. Os mecanismos de defesa antioxidante celulares são comprometidos pela 
isquemia, favorecendo o acúmulo de radicais livres. 
 
• Sobrecarga de cálcio intracelular. A sobrecarga de cálcio intracelular e mitocondrial começa durante a isquemia 
aguda; ela é exacerbada durante a reperfusão devido ao influxo de cálcio resultante dos danos à membrana plasmática 
e da lesão mediada por ERO ao retículo sarcoplasmático. A sobrecarga de cálcio favorece a abertura do poro de 
transição de permeabilidade mitocondrial com consequente depleção de ATP. Isto, por sua vez, provoca mais lesão 
celular. 
• Inflamação. A lesão isquêmica está associada com a inflamação através da liberação de “sinais de alerta” 
provenientes de células mortas, citocinas secretadas pelas células imunes locais, tais como os macrófagos residentes, 
e expressão aumentada de moléculas de adesão por células endoteliais e parenquimatosas hipóxicas, tudo isso 
atuando para recrutar neutrófilos circulantes para o tecido reperfundido. A inflamação provoca lesão tecidual adicional. 
A importância da chegada dos neutrófilos na lesão de reperfusão foi demonstrada experimentalmente pela observação 
de efeitos benéficos do tratamento com anticorpos que bloqueiam citocinas e moléculas de adesão, com consequente 
redução da saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos. 
• A ativação do sistema complemento contribui para a lesão de isquemia-reperfusão. Por razões desconhecidas, 
alguns anticorpos IgM possuem uma tendência a se depositarem em tecidos isquêmicos, e, quando o fluxo sanguíneo 
é restaurado, as proteínas do complemento ligam-se aos anticorpos depositados e são ativadas, provocando mais 
lesão celular e inflamação. 
Lesão Química (Tóxica) 
A lesão química permanece como um problema frequente na medicina clínica, e é a principal limitação à 
terapia com fármacos. Como muitos fármacos são metabolizados no fígado, este órgão é alvo frequente da 
toxicidade dos medicamentos. De fato, a lesão hepática tóxica é talvez a razão mais frequente para a interrupção do 
uso terapêutico ou do desenvolvimento de um fármaco. Os mecanismos pelos quais os produtos químicos, certos 
medicamentos e as toxinas provocam lesão, As substâncias químicas induzem lesão celular por um dos dois seguintes 
mecanismos gerais: 
• Toxicidade direta. Algumas substâncias químicas lesam células diretamente pela sua combinação com 
componentes moleculares críticos. Por exemplo, no envenenamento por cloreto de mercúrio, o mercúrio se liga aos 
grupamentos sulfidrila das proteínas da membrana celular, causando aumento da permeabilidade da membrana e 
inibição do transporte de íons. Nesses casos, a maior lesão ocorre nas células que usam, absorvem, excretam ou 
concentram as substancias químicas — no caso do cloreto mercúrico, as células do trato gastrointestinal e do rim. 
O cianeto envenena a citocromo-oxidase mitocondrial, inibindo, assim, a fosforilação oxidativa. Muitos agentes 
quimioterápicos antineoplásicos e antibióticos também provocam lesão celular por efeitos citotóxicos diretos. 
 
• Conversão em metabólitos tóxicos. A maioria das substâncias químicas não é biologicamente ativa na sua forma 
nativa, mas precisa ser convertida em metabólitos tóxicos reativos, que então agem sobre as moléculas-alvo. 
Essa modificação é normalmente realizada pelas oxidases de função mista do citocromo P-450, no retículo 
endoplasmático liso, no fígado e em outros órgãos. Os metabólitos tóxicos causam lesão da membrana e lesão celular 
principalmente pela formação de radicais livres e subsequente peroxidação lipídica; a ligação covalente direta a 
proteínas e lipídios da membrana também pode contribuir. Por exemplo, o tetracloreto de carbono (CCl4), que é 
amplamente utilizado na indústria de limpeza a seco, é convertido pelo citocromo P-450 no radical livre altamente 
reativo , que causa peroxidação lipídica e danos a muitas estruturas celulares. O acetoaminofeno, um medicamento 
analgésico, é também convertido a produto tóxico durante a detoxificação pelo fígado, produzindo lesão celular. 
Acúmulos Intracelulares 
 
Uma das manifestações dos transtornos metabólicos nas células é o 
acúmulo intracelular de quantidades anormais de várias substâncias. 
As substancias armazenadas enquadram-se em duas categorias: 
(1) um constituinte celular normal, como água, lipídios, proteínas e 
carboidratos, que se acumula em excesso; 
(2) uma substância anormal, seja exógena, como um mineral ou 
produtos de agentes infecciosos, ou endógena, como um produto da 
síntese ou metabolismo anormal. 
 
Essas substâncias podem se acumular de modo transitório ou 
permanente e podem ser inofensivas para as células, mas, às vezes, 
são intensamente tóxicas. A substância pode localizar-se no 
citoplasma (frequentemente dentro dos fagolisossomas) ou no núcleo. 
 
Em alguns casos, a célula produz a substância anormal, e, em outros, 
pode estar apenas armazenando produtos de processos patológicos 
que ocorrem em outra parte do corpo. Muitos processos resultam de 
acúmulos intracelulares anormais, mas a maioria dos acúmulos é 
atribuída a quatro tipos de anormalidades. 
 
8°Edição: 
1. Uma substância endógena normal é produzida a uma taxa 
normal ou aumentada, mas a taxa de metabolismo é inadequada para 
removê-la. Exemplos desse tipo de processo são a degeneração 
gordurosa do fígado e a reabsorção de gotículas de proteína nos 
túbulos renais. 
 
2. Uma substância endógena anormal, tipicamente o produto de um gene mutado, se acumula devido a defeitos no 
dobramento e transporte da proteína e uma inabilidade de degradar eficientemente a proteína anormal. Os exemplos 
incluem o acúmulo de α-1- antitripsina nos hepatócitos e de várias proteínas mutadas em distúrbios degenerativos do 
sistema nervoso central. 
 
3. Uma substância endógena normal acumula-se devido a defeitos, geralmente herdados, em enzimas que são 
necessárias para o metabolismo da substância. Os exemplos incluem as doenças causadas por defeitos genéticos de 
enzimas envolvidas no metabolismo dos lipídios e carboidratos, resultando no depósito intracelular dessas substâncias, 
principalmente nos lisossomas. 
 
4. Uma substância exógena anormal é depositada e se acumula porque a célula não possui maquinaria, enzimática 
para degradar a substância e nem a habilidade de transportá-la para outros locais. Os acúmulos de partículas de 
carbono e substâncias químicas não metabolizáveis, como a sílica, são exemplos deste tipo de alteração. 
 
10°Edição 
 
• Remoção inadequada de uma substância normal secundária a defeitos nos mecanismos de acondicionamento e 
transporte, como nadegeneração gordurosa (esteatose) no fígado. 
 
• Acúmulo de uma substância endógena anormal como resultado de defeitos genéticos ou adquiridos em seu 
dobramento, acondicionamento, transporte, ou secreção, como acontece com certas formas mutantes de α1- 
antitripsina. 
 
• Falha em degradar um metabólito devido a deficiências enzimáticas hereditárias. Os distúrbios resultantes são 
chamados de doenças de depósito (também chamadas de doenças de armazenamento). 
 
• Depósito ou acúmulo de uma substância exógena anormal quando a célula não possui maquinaria enzimática 
para degradar a substância ou não tem capacidade de transportá-la para outros locais. O acúmulo de partículas de 
carbono ou sílica é um exemplo desse tipo de alteração. 
 
Em muitos casos, se a sobrecarga for controlada ou interrompida, o acúmulo é reversível. Nas doenças de depósito 
genéticas, o acúmulo é progressivo e a sobrecarga causa lesão celular, levando, em alguns casos, à morte do tecido e 
do paciente. 
 
 
 
LIPÍDIOS 
Todas as classes principais de lipídios podem se acumular nas células; triglicerídeos, colesterol/ésteres de colesterol e 
fosfolipídios. Os fosfolipídios são componentes das figuras de mielina encontradas nas células necróticas. Além disso, 
complexos anormais de lipídios e carboidratos se acumulam nas doenças de depósito lisossômico. 
 
Esteatose (Degeneração Gordurosa) 
Os termos esteatose e degeneração gordurosa descrevem acúmulos anormais de triglicerídeos dentro das células 
parenquimatosas. Com frequência a degeneração gordurosa é vista no fígado porque este é o principal órgão 
envolvido no metabolismo lipídico, mas também ocorre no coração, músculo e rins. 
As causas de esteatose incluem toxinas, desnutrição proteica, diabetes melito, obesidade e anoxia. Nas nações 
desenvolvidas, as causas mais comuns de degeneração gordurosa hepática significativa (fígado gorduroso) são o 
abuso do álcool e doença hepática gordurosa não alcoólica, que frequentemente está associada com diabetes e 
obesidade. 
Mecanismos diferentes respondem pelo acúmulo de triglicerídeos no fígado. Os ácidos graxos livres do tecido adiposo 
ou do alimento ingerido são normalmente transportados para os hepatócitos, onde são estereficados a triglicerídeos, 
convertidos em colesterol ou fosfolipídios ou oxidados a corpos cetônicos. Alguns ácidos graxos são também 
sintetizados a partir do acetato. A liberação de triglicerídeos dos hepatócitos requer associação com apoproteínas para 
formar lipoproteínas, as quais podem, então, ser transportadas do sangue para os tecidos. 
 
O acúmulo excessivo de triglicerídeos dentro do fígado pode resultar de entrada excessiva ou de defeitos de 
metabolismo e exportação dos lipídios. Uma série de defeitos desse tipo é induzida pelo álcool, uma hepatotoxina que 
altera as funções mitocondriais e microssômicas, levando ao aumento de síntese e redução da degradação dos 
lipídios. 
O CCl4 e a desnutrição proteica causam degeneração gordurosa por reduzirem a síntese de apoproteínas, a hipoxia 
inibe a oxidação dos ácidos graxos e a 
inanição aumenta a mobilização dos ácidos 
graxos das reservas periféricas. 
 
O significado da degeneração gordurosa 
depende da causa e da gravidade do 
acúmulo. Quando leve, pode não ter efeito 
sobre a função celular. 
A alteração gordurosa mais acentuada pode 
comprometer a função celular e prenunciar a 
morte celular. 
 
Morfologia. A esteatose é observada com 
maior frequência no fígado e no coração. Em 
todos os órgãos, aparece como vacúolos 
claros dentro das células parenquimatosas. 
Acúmulos intracelulares de água ou 
polissacarídeos (p. ex., glicogênio), também 
podem produzir vacúolos claros. 
A identificação de lipídios requer a exclusão 
de solventes de gordura usados na inclusão 
em parafina para as colorações de hematoxilina e eosina rotineiras. 
Para identificar a gordura, é necessário preparar secções de tecidos 
frescos e congelados ou fixados em formol aquoso. As secções são 
então coradas com Sudan IV ou Oil 
Re -O, ambos os quais conferem uma cor vermelho-alaranjada aos 
lipídios presentes. A reação do ácido periódico de Schiff (PAS), 
conjugada com digestão pela enzima diastase, é usada para identificar 
glicogênio, embora não seja específica. Quando não se demonstra 
gordura nem polissacarídeo dentro de um vacúolo claro, presume-se 
que ele contenha água ou líquido com baixo teor de proteína. 
 
Diagrama esquemático dos possíveis mecanismos que levam ao acúmulo de 
triglicerídeos no fígado gorduroso. Defeitos em qualquer uma das etapas de 
captação, catabolismo ou secreção podem levar ao acúmulo de lipídio. 
 
Coração. O lipídio é encontrado no músculo cardíaco na forma de 
pequenas gotículas, que ocorrem em dois padrões. 
Em um, a hipoxia moderada e prolongada, como aquela produzida na anemia profunda, causa depósitos intracelulares 
de gordura, criando faixas grosseiramente visíveis de miocárdio amarelado que se alternam com faixas mais escuras, 
castanho-avermelhadas, de miocárdio não afetado (aspecto tigroide). O outro padrão de degeneração gordurosa é 
produzido por hipoxia mais profunda ou por algumas formas de miocardite (p. ex., infecção por difteria) e exibe miócitos 
afetados de maneira mais uniforme. 
Fígado. No fígado, uma esteatose leve pode não afetar a aparência macroscópica. Com o acúmulo progressivo, o 
órgão aumenta e torna-se progressivamente amarelo, até que, em casos extremos, chega a pesar de duas a quatro 
vezes mais que o peso normal, com aparência amarela brilhante, macia e untuosa. 
 
A degeneração gordurosa começa com o desenvolvimento de diminutas inclusões revestidas por membranas 
(lipossomas) intimamente aplicadas ao retículo endoplasmático. O acúmulo de gordura é visto primeiro à microscopia 
óptica como pequenos vacúolos no citoplasma ao redor do núcleo. À medida que o processo avança os vacúolos 
coalescem, criando espaços claros que deslocam o núcleo para a periferia da célula. Ocasionalmente, células 
contíguas se rompem e os glóbulos de gordura coalescem, formando os tão conhecidos cistos gordurosos. 
 
Colesterol e Ésteres de Colesterol 
O metabolismo celular do colesterol é estreitamente regulado de modo que a maioria das células usa o colesterol para 
a síntese das membranas celulares sem acúmulo intracelular de colesterol ou ésteres de colesterol. 
Os acúmulos manifestados histologicamente por vacúolos intracelulares são observados em diversos processos 
patológicos. 
 
Aterosclerose. Nas placas ateroscleróticas, as células musculares lisas e os macrófagos dentro da túnica íntima da 
aorta e das grandes artérias estão repletos de vacúolos lipídicos, a maioria dos quais compostos de colesterol e 
ésteres de colesterol. Tais células exibem uma aparência espumosa (células espumosas), e agregados dessas células 
na íntima produzem os ateromas amarelos carregados de colesterol, característicos desse distúrbio grave. Algumas 
dessas células cheias de gordura se rompem, liberando lipídios no espaço extracelular. Os ésteres de colesterol 
extracelulares podem cristalizar-se na forma de agulhas longas, produzindo 
fendas bastante distintas em secções teciduais. 
 
Xantomas. O acúmulo intracelular de colesterol dentro dos macrófagos 
também é característico dos estados hiperlipidêmicos hereditários e adquiridos. 
Aglomerados de células espumosas são encontrados no tecido conjuntivo 
subepitelial da pele e tendões, produzindo massas tumorais conhecidas como 
xantomas. 
 
Colesterolose. Este termo refere-se aos acúmulos focais de macrófagos 
cheios de colesterol na lâmina própria da vesícula biliar. O mecanismo de 
acúmulo é ignorado. 
 
Doença de Niemann-Pick tipo C. Esta doença de depósito lisossômico é causada por mutações que afetam uma 
enzima envolvida no transporte do colesterol, resultando em acúmulo de colesterol em múltiplos órgãos. 
 
PROTEÍNAS 
Os acúmulos intracelulares de proteína geralmente aparecem como gotículas eosinofílicas arredondadas, 
vacúolos, ou agregados no citoplasma.À microscopia eletrônica, podem ter aparência amorfa, fibrilar ou cristalina. 
Em alguns distúrbios, como em certas formas de amiloidose, proteínas anormais se depositam principalmente nos 
espaços extracelulares. Os excessos de proteína dentro 
das células, o suficiente para causar acúmulo 
morfologicamente visível, têm diversas causas. 
 
Gotículas de reabsorção nos túbulos renais proximais 
são observadas em doenças renais associadas à perda de 
proteína na urina (proteinúria). No rim, quantidades 
mínimas filtradas pelo glomérulo são normalmente 
reabsorvidas por pinocitose no túbulo proximal. 
 
Em distúrbios com extravasamento maciço de proteína 
através do filtro glomerular há um aumento da reabsorção 
de proteína em vesículas, e a proteína aparece como 
gotículas hialinas róseas dentro do citoplasma da célula 
tubular. O processo é reversível; se a proteinúria diminuir, 
as gotículas de proteína são metabolizadas e 
desaparecem. 
 
 
 
Agregação de proteínas anormais. As proteínas anormais ou anormalmente dobradas podem se depositar nos 
tecidos e interferir com as funções normais. 
Os depósitos podem ser intra ou extracelulares, ou ambos, e os agregados podem causar direta ou indiretamente, as 
alterações patológicas. Certas formas de amiloidose se enquadram nessa categoria de doenças. Esses distúrbios são 
algumas vezes chamados de proteinopatias ou doenças de agregação de proteína 
As proteínas que se acumulam podem ser proteínas normais secretadas que são produzidas em quantidade excessiva, 
como ocorre em certos plasmócitos envolvidos na síntese ativa de imunoglobulinas. O RE torna-se imensamente 
distendido, produzindo grandes inclusões eosinofílicas homogêneas chamadas de corpúsculos de Russell. 
 
Transporte intracelular e secreção defeituosos de proteínas fundamentais. Na deficiência de α-1-antitripsina, 
mutações da proteína tornam o dobramento significativamente lento, levando ao acúmulo de intermediários 
parcialmente dobrados, que se agregam no RE do fígado e não são secretados. 
A resultante deficiência da enzima circulante causa enfisema. Em muitas dessas doenças, a patologia resulta não 
apenas da perda da função da proteína, mas também do estresse do RE causado por proteínas anormalmente 
dobradas, culminando em morte apoptótica das células (discutida anteriormente). 
 
Acúmulo de proteínas do citoesqueleto. Existem vários tipos de proteínas do citoesqueleto, incluindo os 
microtúbulos (20 a 25 nm de diâmetro), filamentos finos de actina (6 a 8 nm), filamentos grossos de miosina (15 nm) e 
filamentos intermediários (10 nm). Os filamentos intermediários fornecem um suporte intracelular flexível que organiza 
o citoplasma e resiste a forças aplicadas à célula, e estão divididos em cinco classes – filamentos de queratina 
(característicos das células epiteliais), neurofilamentos (neurônios), filamentos de desmina (células musculares), 
filamentos de vimentina (células do tecido conjuntivo) e filamentos gliais (astrócitos). 
 
Os acúmulos de filamentos de queratina e neurofilamentos estão associados com certos tipos de lesão celular. Nas 
células hepáticas, o hialino alcoólico é uma inclusão citoplasmática eosinofílica, característica de doença hepática 
alcoólica e é composto, predominantemente, de filamentos intermediários de queratina. Os emaranhados 
neurofibrilares encontrados no cérebro na doença de Alzheimer contêm neurofilamentos e outras proteínas. 
 
As proteínas que se acumulam podem ser proteínas normais secretadas que são produzidas em quantidade 
excessiva, como ocorre em certos plasmócitos envolvidos na síntese ativa de imunoglobulinas. O RE torna-se 
imensamente distendido, produzindo grandes inclusões eosinófilas homogêneas chamadas de corpúsculos de Russell. 
 
Defeito intracelular no transporte e secreção de proteínas fundamentais. Na deficiência de α1-antitripsina, 
mutações em que há dobramento significativamente lento de proteínas resultam no acúmulo de intermediários 
parcialmente dobrados, que se agregam no RE do fígado e não são secretados. 
A deficiência dessa enzima na circulação causa enfisema. Em muitas dessas doenças, a alteração patológica resulta 
não apenas da perda da função da proteína, mas também do estresse do RE causado por proteínas mal dobradas, 
culminando em morte das células por apoptose. 
 
DEGENERAÇÃO HIALINA 
O termo hialino geralmente refere-se a uma alteração dentro das células ou no espaço extracelular que confere 
uma aparência rósea, vítrea e homogênea, em secções histológicas rotineiras coradas com hematoxilina e 
eosina. O termo é amplamente usado como um termo histológico descritivo, em vez de um marcador específico de 
lesão celular. Essa alteração morfológica é produzida por uma variedade de alterações e não representa um padrão 
específico de acúmulo. Os acúmulos intracelulares de proteína, descritos anteriormente (gotículas de reabsorção, 
corpúsculos de Russell, hialino alcoólico), são exemplos de depósitos hialinos intracelulares. 
 
O hialino extracelular tem sido mais difícil de analisar. O tecido fibroso colágeno em cicatrizes antigas pode aparecer 
hialinizado, mas a base bioquímica dessa alteração é obscura. Na hipertensão de longo tempo e no diabetes melito, as 
paredes das arteríolas, especialmente no rim, tornam-se hialinizadas devido à proteína plasmática extravasada e ao 
depósito de material da membrana basal. 
 
GLICOGÊNIO 
O glicogênio é uma reserva de energia prontamente disponível armazenada no citoplasma de células 
saudáveis. Depósitos intracelulares excessivos de glicogênio são encontrados em pacientes com uma 
anormalidade no metabolismo da glicose ou glicogênio. Seja qual for o contexto clínico, as massas de glicogênio 
aparecem como vacúolos claros dentro do citoplasma. 
 
O glicogênio se dissolve em fixadores aquosos; para a sua localização, os tecidos devem ser fixados em álcool 
absoluto. A coloração com carmim de Best ou a reação do PAS conferem ao glicogênio uma cor rósea a violeta, e a 
digestão com diastase de uma secção paralela antes da coloração serve como controle adicional pela hidrólise do 
glicogênio. 
 
O diabetes melito é o principal exemplo de um distúrbio do metabolismo da glicose. Nessa doença, o glicogênio é 
encontrado nas células epiteliais dos túbulos renais, bem como dentro das células hepáticas, células β das ilhotas de 
Langerhans e células miocárdicas. 
 
O glicogênio se acumula dentro de células em um grupo de distúrbios genéticos relacionados, coletivamente 
conhecidos como doenças de depósito de glicogênio ou glicogenoses (Cap. 5). Nessas doenças, defeitos enzimáticos 
na síntese ou degradação do glicogênio resultam em acúmulo maciço, causando lesão e morte celular. 
PIGMENTOS 
Pigmentos são substâncias coloridas, algumas das quais são constituintes normais das células (p. ex., melanina), 
enquanto outros são anormais e acumulam-se nas células somente sob circunstâncias especiais. Podem ser 
exógenos, provenientes de fora do corpo, ou endógenos, sintetizados dentro do próprio corpo. 
 
Pigmentos Exógenos 
O pigmento exógeno mais comum é o carbono (poeira de carvão), um poluente do ar ubíquo da vida urbana. 
Quando inalado, é assimilado pelos macrófagos dentro dos alvéolos e, então, transportado através dos canais 
linfáticos para linfonodos regionais na região traqueobrônquica. O acúmulo desse pigmento escurece os tecidos dos 
pulmões (antracose) e os linfonodos envolvidos. Nos mineiros de carvão, os agregados de poeira de carvão podem 
induzir uma reação fibroblástica, ou até mesmo enfisema, e, assim, causar uma doença pulmonar grave conhecida 
com o pneumoconiose do trabalhador de carvão. A tatuagem é uma forma de pigmentação exógena localizada da pele. 
Os pigmentos inoculados são fagocitados pelos macrófagos da derme, nos quais residem pelo resto da vida das 
pessoas adornadas (algumas vezes com consequências embaraçadoras para o portador da tatuagem!). Os pigmentos 
geralmente não suscitam nenhuma 
resposta inflamatória. 
 
PigmentosEndógenos 
A lipofuscina é um pigmento insolúvel, 
também conhecido como lipocromo ou 
pigmento do desgaste. A lipofuscina é 
composta de polímeros de lipídios e 
fosfolipídios formando complexos com 
proteínas, sugerindo que é derivada da 
peroxidação de lipídios poli-insaturados de 
membranas subcelulares. A lipofuscina 
não é nociva à célula ou às suas funções. 
 
Sua importância reside no fato de ser o sinal de alarme de lesão por radicais livres e peroxidação lipídica. 
 
O termo é derivado do latim (fuscus, castanho), significando lipídio castanho. Em secções teciduais, aparece como um 
pigmento citoplasmático, frequentemente perinuclear, finamente granular e castanho-amarelado. 
É observada em células sofrendo alterações regressivas lentas e é particularmente proeminente no fígado e coração 
de pacientes que estão envelhecendo ou naqueles com desnutrição grave e caquexia do câncer. 
 
A melanina, termo derivado do grego (melas, preto), é um pigmento endógeno pretoacastanhado, não derivado de 
hemoglobina, formado quando a enzima tirosinase catalisa a oxidação da tirosina em diidroxifenilalanina nos 
melanócitos. Para as finalidades práticas, a melanina é o único pigmento preto-acastanhado endógeno. 
 
O único outro que poderia ser considerado nessa categoria é o ácido homogentísico, um pigmento negro que ocorre 
em pacientes com alcaptonúria, uma doença metabólica rara. Aqui, o pigmento é depositado na pele, tecido conjuntivo 
e cartilagem e a pigmentação é conhecida 
como ocronose. 
 
A hemossiderina é um pigmento granular ou 
cristalino, amarelo a castanho-dourado, 
derivado da hemoglobina, sendo a principal 
forma de armazenamento do ferro. 
 
O ferro normalmente é transportado por 
proteínas transportadoras específicas, as 
transferrinas. Nas células, é armazenado em 
associação com uma proteína, a apoferritina, 
para formar micelas de ferritina. 
 
A ferritina é um componente da maioria dos 
tipos celulares. Quando há um excesso local 
ou sistêmico de ferro, a ferritina forma grânulos de hemossiderina, que são facilmente vistos à microscopia óptica. 
O pigmento hemossiderina representa agregados de micelas de ferritina. 
 
Sob condições normais, pequenas quantidades de hemossiderina podem ser observadas em fagócitos mononucleares 
da medula óssea, baço e fígado, que são ativamente dedicados à degradação dos eritrócitos. 
 
Os excessos de ferro, locais ou sistêmicos, causam acúmulo de hemossiderina dentro das células. 
 
Os excessos locais resultam de hemorragias nos tecidos. O melhor exemplo de hemossiderose localizada é a 
equimose comum. No local da lesão, os eritrócitos extravasados são fagocitados durante vários dias pelos macrófagos, 
que degradam a hemoglobina e recuperam o ferro. Após a remoção do ferro, a fração heme é convertida primeiro à 
biliverdina (“bile verde”) e, então, à bilirrubina (“bile vermelha”). Em paralelo, o ferro liberado da heme é incorporado na 
ferritina e, finalmente, na hemossiderina. Essas conversões respondem pelo jogo dramático de cores visto em uma 
equimose em recuperação, que tipicamente muda de azul-avermelhada para azulesverdeada e para amarelo-dourada, 
antes de resolver. 
 
Quando há sobrecarga sistêmica de ferro, a hemossiderina pode ser depositada em muitos órgãos e tecidos, uma 
condição denominada hemossiderose. As principais causas de hemossiderose são: 
(1) absorção aumentada de ferro alimentar; 
(2) anemias hemolíticas, nas quais quantidades anormais de ferro são liberadas dos eritrócitos; 
(3) transfusões repetidas porque os eritrócitos transfundidos constituem uma carga exógena de ferro. 
 
Morfologia. O pigmento aparece como uma substância granular, dourada e grosseira, que reside no citoplasma da 
célula. Pode ser visualizado nos tecidos através da reação histoquímica pelo azul da Prússia, na qual ferrocianeto de 
potássio incolor é convertido pelo ferro em ferrocianeto férrico preto-azulado. 
Quando a causa básica é a degradação localizada das hemácias, a hemossiderina é encontrada inicialmente nos 
fagócitos na área. Na hemossiderose sistêmica, é encontrado primeiro nos fagócitos mononucleares do fígado, medula 
óssea, baço e linfonodos e em macrófagos dispersos em outros órgãos, como a pele, pâncreas e rins. Com o acúmulo 
progressivo, as células parenquimatosas de todo o corpo (principalmente no fígado, pâncreas, coração e órgãos 
endócrinos) tornam-se pigmentadas. 
 
Na maioria dos casos de hemossiderose sistêmica, o pigmento não lesa as células parenquimatosas nem compromete 
a função do órgão. Contudo, o acúmulo mais extremo de ferro, em uma doença herdada chamada hemocromatose, 
está associado à lesões no fígado, coração e pâncreas, resultando em fibrose hepática, insuficiência cardíaca e 
diabetes melito. 
A bilirrubina é um pigmento normal importante encontrado na bile. É derivada da hemoglobina, mas não contém ferro. 
Suas formação e excreção normais são vitais para a saúde, e a icterícia é um distúrbio clínico comum causado por 
excessos desse pigmento dentro das células e tecidos.

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