SP2 Genética DOENÇAS DOMINANTES E RECESSIVAS

Prévia do material em texto

PERGUNTAS: AOOOOOOOOOOOO CAMPO MOURÃO
1. Conceitue alelo 
a. delta-f508
1. Descreva o que são doenças dominantes, recessivas e outras
1. Mutação 
c. o que é 
c. tipos
c. consequências
c. causas
1. Fibrose cística
d. o que é 
d. relação com a genética (hereditariedade) 
d. teste genético
iii. sequenciamento genético 
i.  Como funciona a expressão gênica
i. Ética na engenharia genética 
protocolo  
CABIDE: TIPOS DE REPARO DO DNA (LUZ…EXCISÃO)
COMO FUNCIONA A PCR-EXAMES
ALELO
· São representados por letras (A,a) 
· Ocupam o mesmo locus em um cromossomo homólogo 
· São responsáveis por expressar uma característica 
· Um alelo vem da mãe e outro do pai 
· Podem ser HOMOZIGOTO (AA, aa) ou HETEROZIGOTO (Aa) 
· Genes Alelos Dominantes: A presença de um único alelo dominante é suficiente para a manifestação de determinada característica, que pode ocorrer em homozigotos ou heterozigotos. Os alelos dominantes são representados por letras maiúsculas. Exemplo: AA ou Aa.
· Genes Alelos Recessivos: A manifestação de uma determinada característica só ocorre em homozigotos. Os alelos recessivos são representados por letras minúsculas. Exemplo: aa.
· DELTA-F508: A mutação ∆F508 ocorre devido à deleção de três bases no éxon 10, resultando na perda do aminoácido fenilalanina na posição 508, acarretando deficiência no dobramento da CFTR e, posteriormente, degradação no retículo endoplasmático rugoso. 
· Mutações no gene cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), localizado na região 7q31, acarretam a perda da função da proteína CFTR, que em condições normais atua como canal de cloro, ocasionando a Fibrose Cística.
 DOENÇAS DOMINANTES E RECESSIVAS 
s
·  Gene Dominante: é aquele que se manifesta mesmo na presença de apenas um dos alelos; (AA ou Aa)  	
· Características dominantes: nariz aquilino, lobo da orelha deslocado, queixo com covinha e prógnato, lábios grossos, cabelo escuro, calvíce, olhos escuros…
· Doenças do gene dominante: Polidactilia, doença de Huntington, Doença de von Hippel. 	 	
· Gene Recessivo: é aquele que só se manifesta na presença dos dois alelos; (aa)
· Características recessivas: nariz reto, logo da orelha colado, queixo sem covinha e reto, lábios finos, cabelo ruivo e loiro, olhos azuis, canhoto, tipo sanguíneo negativo.
· Doenças recessivas: Daltonismo, Albinismo, Miopia.
RESUMO: no caso discutido o pai (Aa) e mãe (AA), porém a mãe possuía genes regulatórios - que apareceu no teste genético citado no caso -, assim, podem ter um filho com fibrose, caso receba (a) do pai, sendo portador da fibrose cística, e o (A) de sua mãe, entretanto, apesar de ser uma doença aparentemente recessiva, ela pode se expressar devido os genes regulatórios possivelmente herdados da mãe 
  MUTAÇÃO 
· São mudanças no material genético, o que constitui a principal fonte de variação genética existente. Por garantir variabilidade genética, ou seja, garantir que indivíduos apresentem DNA diferentes, as mutações são consideradas um ponto importante para o processo de evolução dos seres vivos.
· As mutações podem ser benéficas, neutras ou prejudiciais e, portanto, não são direcionadas, ocorrendo de forma aleatória. 
CLASSIFICAÇÃO 
· MUTAÇÕES GÊNICAS: alterações nos genes devido à mudança a FREQUÊNCIA das bases nitrogenadas 
· Classificação:Em células somática e germinativa (células sexuais)
· espontânea:mecanismos desconhecidos 
· induzida: radiações gama, uv, raios cósmicos/
·  direta: mutação do gene selvagem produz fenótipo mutante
·  reversa:mutação restaura fenótipo normal; 2 tipos: retromutação: restaura o nucleotídeo do tipo selvagem e mutação supressora: segunda mutação anula o efeito das primeiras 
MUTAÇÕES DE NATUREZA MOLECULAR:
-substituição de base: altera um único nucleotídeo; 2 tipos: transição=purina substituída por outra purina e pirimidina subst. por outra pirimidina; transversão=purina subst. pirimidina 
-Inserções e deleções [Indels]: adição ou remoção de um ou mais par de nucleotídeos e levam a mutação do quadro de leitura
-Repetições expandidas de nucleotídeos:aumenta número de cópias de um determinado nucleotídeo [gera mais de 30 tipos de doenças]·      
-   Silenciosas: são aquelas em que uma base é alterada, mas não afetam o aminoácido a ser produzido, ou seja, o código sofre alteração, porém, a proteína codificada é a mesma. 
- Missense: o aminoácido da proteína é alterado, sendo produzido um diferente. 
- Nonsense: é aquela em que é produzido um códon de terminação, impedindo que a proteína seja produzida integralmente.
-Mutação neutra: é minissense; altera a sequência de aminoácidos 
-Mutações de perda de função: perda completa ou parcial da função da proteína. Ex: Fibrose Cística
-Mutação de ganho de função: produz proteína ou função que não existe normalmente 
-Mutações condicionais: expressas em algumas circunstâncias Ex:temperatura alta 
-Mutações letais: provocam mutações letais 
· ORIGEM DAS MUTAÇÕES: 
· Espontâneas (erros metabólicos durante a duplicação do DNA ou na divisão celular).
· Induzidas (provocadas por substâncias químicas ou por radiação) 
· CONSEQUÊNCIAS DAS MUTAÇÕES: em células somáticas não é transmitido aos descendentes por processo sexuado, podendo levar a formação de câncer. E em células terminativas leva a formação de gametas alterados e existe a possibilidade de descendentes com a mutação.
	 	 	 	
Tipos de mutações gênicas por:
· Substituição: ocorre a troca de um ou mais pares de bases;
 	
· Inserção: quando uma ou mais bases são adicionadas ao DNA, modificando a ordem de leitura da molécula durante a replicação ou a transcrição.
 
· Deleção: ocorre quando uma ou mais bases são retiradas do DNA, modificando a ordem da leitura, durante a replicação ou a transcrição.
A mutação gênica pode, ainda, ser do tipo silenciosa. Essa mutação ocorre quando a substituição de um determinado nucleotídeo do DNA não provoca alterações nos aminoácidos sintetizados.
· MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS : alterações no NÚMERO e na ESTRUTURA dos cromossomos 
A mutação cromossômica pode ser de dois tipos:
Mutações numéricas: podem ser classificadas em aneuploidias e euploidias. Também chamadas de aberrações numéricas.
· Aneuploidia ocorre quando há perda ou acréscimo de um ou mais cromossomos, devido a erros na distribuição dos cromossomos durante a mitose ou meiose. Este tipo de mutação é responsável por causar distúrbios e doenças em humanos,como a Síndrome de Down, Síndrome de Turner e Síndrome de Klinefelter.
· Euploidia ocorre quando há perda ou acréscimo de genomas completos. Surge quando os cromossomos se duplicam e a célula não se divide. Neste tipo de mutação podem ser formados indivíduos triplóides (3n), tetraplóides (4n), entre outros casos de poliploidia.
Mutações estruturais: São alterações que afetam a estrutura dos cromossomos, ou seja, o número ou o arranjo dos genes nos cromossomos.
Podem ser classificadas em alguns tipos:
-Deficiência ou deleção: quando falta um pedaço ao cromossomo; 
-Duplicação: quando o cromossomo tem um pedaço repetido;
 -Inversão: quando o cromossomo tem um pedaço invertido;
-Translocação: quando um cromossomo tem um pedaço proveniente de um outro cromossomo.
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788527731010/cfi/6/48!/4/28@0:0 -CAPITULO 13 E 14
FIBROSE CÍSTICA 
· A Fibrose Cística (FC) é uma doença genética ligada a mutações no gene CFTR e apresenta herança recessiva. O gene CFTR está ligado a formação de canais iônicos celulares, levando os pacientes com FC a ter diversas secreções corporais mais espessas e consequentemente o quadro clínico, que é caracterizado principalmente por pneumonia de repetições e alterações gastrointestinais importantes.
· Até o momento já foram descritas mais de 1500 mutações no gene CFTR. A mutação ∆F508 é a mais frequente em diversas populações, inclusive na brasileira, porém enquanto em algumas populações a proporção de pacientes com ∆F508 chega a mais de 90%, no Brasil cerca de 20 a 30% dos pacientes apresentam esta mutação em pelo menos 1 dos alelos.
· A proteína CFTR promovea reabsorção do cloro nas glândulas sudoríparas, porém na FC a proteína CFTR está ausente no epitélio ou apresenta alterações qualitativas e quantitativas em seu nível de expressão; assim, não ocorre a reabsorção de cloro, provocando altas concentrações de íons no suor.  	 	 	
· A doença tipicamente tem característica autossômica recessiva, necessitando que os alelos mutantes paternos e maternos estejam presentes no filho, para que hajam manifestações clínicas devido à disfunção crônica pulmonar e gastrointestinal.
· O gene controla a produção de uma proteína que regula a transferência de cloreto de sódio através das membranas celulares. Quando ambos os genes são anormais, a transferência de sódio e cloreto é defeituosa, este fato leva a sérios problemas de desidratação e também um aumento de viscosidade das secreções. A deleção F508del é a mutação mais frequente, responsável por 70% dos casos e está associada a apresentação clínica mais grave.
· O maior fator de morbidade e mortalidade na FC é o acúmulo de secreção que ocorre nos pulmões, acarretando a obstrução do mesmo. A apresentação clínica, a gravidade da doença e a velocidade de progressão da FC variam consideravelmente, e algumas variações podem ocorrer devido à presença de diferentes combinações de mutações no gene CFTR. Entre pacientes homozigotos para a mutação ∆F508, a gravidade da doença pulmonar é variável, e os motivos da baixa correlação pulmonar genótipo-fenótipo não estão claros; no entanto, essa mutação em homozigose, ou juntamente com outra mutação grave, leva ao quadro clássico da FC. 
	Pâncreas
	Ocorre a diminuição da secreção de HCO3- e da hidratação, produzindo secreções espessas que bloqueiam os canais pancreáticos e destroem o órgão.
	Pulmões
	Diminuição da absorção de íons Cl- aumenta a absorção de líquido na superfície das vias aéreas, aumentando a viscosidade do muco, diminuindo o clearance mucociliar e aumentando a incidência de infecções das vias aéreas.
	Glândulas sudoríparas
	Defeitos no CFTR evitam a reabsorção de Cl- no ducto da glândula sudorípara, que eleva a concentração de NaCl no suor.
 
SEQUENCIAMENTO GENÉTICO 
https://www.youtube.com/watch?v=Uma54mKcR40
O sequenciamento de DNA, também conhecido como sequenciamento genético, é uma técnica que permite determinar a ordem de bases nitrogenadas que compõem a molécula de DNA.
Todas as células do nosso corpo contêm moléculas de DNA formadas por sequências de quatro moléculas, as famosas bases nitrogenadas:
A - Adenina;
T - Timina;
C - Citosina;
G - Guanina.
 
Tais bases ficam organizadas em sequências de DNA, em duas grandes fitas que se entrelaçam: uma cujo material genético herdamos do pai e outra da mãe. Tais sequências permitem aos cientistas determinar as informações genéticas que carregamos, como nossas características físicas, assim como alterações que podem causar doenças.
Em casos específicos, o sequenciamento de DNA é muito útil. Em pacientes com câncer, por exemplo, ele pode ser feito para ajudar o médico a encontrar o tratamento mais eficaz para aquele tipo de tumor.
O sequenciamento genético pode, também, ser uma ferramenta da medicina preventiva, como no caso que citamos da atriz Angelina Jolie. Porém, ainda não há um consenso definitivo entre a comunidade científica internacional sobre o tema. Isso porque a técnica gera resultados complexos e milhões de variantes. Assim, é importante que sejam interpretados junto de outras informações, como status de doenças já existentes e fatores como dieta e uso de medicamentos.
Tais sequências permitem aos cientistas determinar as informações genéticas que carregamos, como nossas características físicas, assim como alterações que podem causar doenças.
EXPRESSÃO GÊNICA 
Expressão Gênica: É a tradução das informações que estão codificadas no gene em um produto funcional, como proteínas. A expressão gênica pode ser influenciada por fatores ambientais, gerando o fenótipo do organismo.
 
A expressão gênica pode ser regulada por meio de várias etapas, sendo elas:
1.       Alteração da estrutura gênica;
2.       Etapa transcricional;
3.       Etapa de processamento do RNA mensageiro;
4.       Etapa relacionada a regulação da estabilidade do RNA mensageiro;
5.       Etapa relacionada ao nível traducional;
6.       Etapa de modificação pós-tradicional;
 
O que é a expressão genica? Nada mais é que um gene expressar sua informação para a produção de proteínas ou de tipos de RNA.
Gene é uma porção do Dna, ou seja, existe o DNA que fica la no núcleo e esse DNA é constituído de porções menores chamadas de Genes.
O gene é constituído de uma área chamada PROMOTOR de REGIÃO CODIFICANTE e de uma região chamada de TERMINADOR.
PROMOTOR: É uma região onde necessita ser reconhecida para que ocorra a transcrição.
Quem são os envolvidos no processo da expressão genica? Gene, RNAm RNAt RNAr, aminoácidos, enzimas, fatores proteicos (transcrição).
Tipos de RNAs.
Rna mensageiro: É o rna que leva a mensagem tem a função de levar a mensagem, e sua forma estrutural é unifilamentar.
Rna Transportador: E Rna que transporta o aminoácido, sua forma estrutural de folha de trevo.
Rna ribossômico: É o rna constituído por duas subunidades maior e menor, sua função é direcionar os aminoácidos que são trazidos pelo transportador para formar a proteína.
Expressão gênica – Transcrição
Transcrição: Nada mais é do que um processo que o RNAm vai transcrever a informação do DNA, ele vai copiar na íntegra a informação do DNA que é, o que a informação que aquele gene está expressando.
Bases DNA: Adenina Timina , Guanina Citosina.
Bases Rna: Adenina Uracila, Guanina Citosina.
O que acontece dentro do Gene no processo macroscópico na transcrição?
- Dentro do Gene existe aquelas 3 regiões, Promotora, Região codificante, Terminador.
*Promotor= Tem uma sequência que é chamada de TATA-BOX, que nada mais é que uma sequência rica em Timina e Adenina. O promotor ele vai ser reconhecido por fatores proteicos ou fatores transcricionais que vai reconhecer a sequência TATA-BOX que está inserida no promotor, após o reconhecimento vai chegar uma enzima  chamada de RNA polimerase, a mesma vai fazer a transcrição da REGIÃO CODIFICANTE, uma característica muito importante é que na região promotora ela não é transcrita ela é apenas reconhecida, ja a REGIÃO CODIFICANTE é transcrita e a região TERMINADOR também é transcrito, o mesmo é transcrito, porém, não é traduzido, então o local a porção em que contém a informação é a região codificante é onde vai ser transcrito e traduzido para a produção de proteínas desses genes específicos, então os fatores proteicos e a RNA-polimerase fazem esses processos de transcrição.
- A transcrição ocorre no Núcleo.
- Outra característica importante é que a transcrição quanto a tradução tem 3 etapas, inicio, alongamento, término.
Expressão Gênica – Processamento do RNA mensageiro ou processo pós transcricional.
Processamento= Nada mais é do que a retirada dos INTRONS e a junção dos ÉXONS para assim o RNA estar pronto para tradução, sendo um rna maduro.
- Aquele RNAm que foi produzido lá no núcleo ele é imaturo, ele é imaturo porque ele constitui de algumas regiões que não necessariamente vão ser traduzidas, então essas regiões precisam ser retiradas para que aquele RNAm fique maduro.
- Naquele RNA produzido contém EXONS que são regiões que vão ser traduzidas e ITRONS que são regiões que não vão ser traduzidas, por causa da presença desses INTRONS é necessário que os mesmos sejam retirados e assim os EXONS se juntem para que aquele RNAm seja traduzido, e para fazer este processamento é necessário Enzimas+proteínas, a junção das duas vai formar SPLICIOSSOMO que é o processo de retirada dos INTRONS.
- O spliciossomo vai fazer um laço chamado de SPLICING, o mesmo que vai de fato retirar os INTRONS.
 
Expressão Gênica – Tradução.
Tradução: Nada mais é do que o processo em que vai pegar aquele RNAm que sofreu transcrição o processamento e ficou maduro, vai então encaixar ele no RNAr para começar a fazer a leitura, para assim, começar a fazera tradução para a produção da proteína.
- No início da tradução existe uma sequência início que normalmente é AUG e existe uma sequência término chamada de UAA, UGA, UAG, no Rna existe então sequências, e o RNAr vai organizar essa sequência em trincas, ou seja, onde tem 3 sequências é chamado de trinca a mesma é chamada de códon, o códon vai se ligar perfeitamente ao anticódon o mesmo é trazido também pelo RNAt, então o RNAt vai trazer o complemento do códon e vai se ligar no ribossomo na sua subunidade maior e por dentro do subunidade maior o anticódon vai se encaixar no códon do RNAr e nisso o RNAt vai deixar o aminoácido e vai sair do ribossomo da sua subunidade maior e então outro RNAt vai chegar e fazer o mesmo processo encaixando em outra trinca o seu anticódon e deixando outro aminoácido, assim, em sequência os aminoácidos vão juntando para formar a proteína, até que então o RNAr encontra uma sequência TÉRMINO por exemplo UAA, onde essa tradução para, assim, a proteína se solta e vai exercer a sua função.
ÉTICA NA ENGENHARIA GENÉTICA 
LEI 8974, DE 05 DE JANEIRO DE 1995
Artigo 13 - Constituem crime:
I. a manipulação genética de células germinais humanas;
II. a intervenção em material genético humano in vivo, exceto para o tratamento de defeitos genéticos, respeitando-se princípios éticos tais como o princípio de autonomia e o princípio de beneficência, e com a aprovação prévia da CTNBio; Pena - detenção de três meses a um ano.
No Brasil, a reprodução assistida é regida pela Resolução n° 2.013/13, do Conselho Federal de Medicina, pelo Código de Ética Médica, promulgado pelo mesmo Conselho, e pela Lei n° 11.105/05, conhecida como Lei de Biossegurança.
Todos eles falam sobre os direitos e deveres de médicos e pacientes, além de fornecerem orientações específicas sobre os tratamentos. Também abordam situações específicas, como número de embriões transferidos a cada tentativa, doações de óvulos e espermatozoides, barriga solidária (conhecida como “barriga de aluguel”), pesquisas envolvendo material genético, congelamento de gametas, entre outros.
A lei estende a todo cidadão brasileiro o direito de usar as técnicas de reprodução assistida para ter um filho e obriga os médicos a informar, de forma clara e objetiva, as reais chances de ela acontecer com esses métodos. Isso vale, até mesmo, para casais homoafetivos. A única ressalva  impeditiva é para mulheres com mais de 50 anos, que não podem recorrer às técnicas de reprodução assistida.
→ Ainda não se sabe muito, e tem o problema de passar para as próximas gerações
→ Não se sabe se editar o gene desejado, pode alterar outro indesejável e pode ter consequências.
→ Não se sabe ainda as consequências do uso a longo prazo.